DE2658942A1

DE2658942A1 - Diastereomeric 4,4-di:substd.-2-imidazolin-5-one derivs. - prepd. by asymmetric induction, intermediates for optically pure aminoacid(s) such as methyl-DOPA

Info

Publication number: DE2658942A1
Application number: DE19762658942
Authority: DE
Inventors: Hans-Heinrich Dipl Ch Hausberg; Horst Dipl Chem Dr Koenig; Hans-Joachim Dipl Chem Dr May; Ulrich Schoellkopf
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1976-12-24
Publication date: 1978-07-06
Also published as: BE862194A

Abstract

Imidazoline-5-one derivs. of formula (I) are new: R1 is the optical active residue of a primary amine or aminoacid. R2 is H, 1-4C alkyl, benzyl or phenyl. R3 is 1-4C alkyl (opt. substd. by alkoxy, alkylthio or dialkyamino (all 1-4C alkyl), benzyloxy, benzylthio, 1-4C acyloxy, CN, 2-5C carbalkoxy, benzoyl or phenyl (the rings opt. substd. by 103 halo, NO2, 1-4C alkyl, alkoxy, or alkylthio, benzyloxy, 1-4C acyloxy or acylamino, or by one phenoxy (itself opt. substd by 1-4C alkoxy or acyloxy), CF3 or methylenedioxy), or R3 is allyl or phenyl. R4 is 1-6C alkyl opt. substd. by alkoxy, alkylthio or dialkylamino (all 1-4C alkyl), piperidino, pyrrolidino, benzyloxy, benzylthio, CN, 2-5C carbalkoxy, benzoyl or phenyl (both opt. substd. as for corresp. gps. R3), or R4 is ClCH2 or allyl. Q is pyridyl, furyl, thienyl, naphthyl, benzothienyl or bromobenzofuran. Where R3 and R4 are different, (I) are intermediates (by conventional hydrolysis) for optically active alpha-e ethyl-arylalanines, e.g. alpha-methyl-dopa (an antihypertensive) and alpha-methyltyrosine (a tranquilliser). (I) are prepd. by alkylation of corresp. cpds. (I) where R4 is H alkylation at the 4-posn. proceeds with nearly 100% asymmetric induction (the nature of R1 determines the configuration at this position) and practically no O-alkylation occurs. In an example, 1-L-alpha-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazoline-5-one was prepd. from the L-alpha-phenylethylamide of alpha-isocyanopropionic acid/n-BuLi and benzyl bromide.

Description

Chiral substituierte 2-Imidazolin-5-one Chirally substituted 2-imidazolin-5-ones

Die Erfindung betrifft chiral substituierte 2-Imidazolin-5-one, die als Zwischenprodukte für die Herstellung optisch aktiver Verbindungen, insbesondere von optisch aktiven *-substituierten Aminosäuren, verwendet werden können, Für die Herstellung eines optisch aktiven Stoffes geht man in der Regel von der racemischen Verbindung aus, die man erhält, wenn das asymmetrische Molekül aus symmetrischen Bausteinen synthetisiert wird. Die Trennung eines Racemats in die optisch aktiven Komponenten wird im allgemeinen auf zwei Wegen erreicht: durch spontane Spaltung Kristallisation oder durch Benutzung eines optisch aktiven Hilfsstoffes0 Beispielsweise im Falle der Synthese von optisch aktiven Aminosäuren, wie von -Methyl-DOPA, werden beide Methoden beschrieben.The invention relates to chirally substituted 2-imidazolin-5-ones, the as intermediates for the preparation of optically active compounds, in particular of optically active * -substituted amino acids, can be used for the Production of an optically active substance is usually based on the racemic one Compound that is obtained when the asymmetric molecule is made of symmetric Building blocks is synthesized. The separation of a racemate into the optically active Components is generally reached in two ways: by spontaneous cleavage Crystallization or through the use of an optically active auxiliary substance0 For example in the case of the synthesis of optically active amino acids such as -Methyl-DOPA both methods described.

Dabei kann die Trennung durch Kristallisation auf der Stufe der Aminosäure oder einer Vorstufe erfolgen; auch die Trennung mittels eines Hilfsstoffes, wie einem optisch aktiven Amin oder einer Säure, wird normalerweise auf der Stufe eines Vorproduktes durchgeführt (DT-AS 15 93 989).The separation can be done by crystallization at the amino acid level or a preliminary stage; also the separation by means of an auxiliary such as an optically active amine or an acid, is usually at the level of a Preliminary product (DT-AS 15 93 989).

Der eindeutige Nachteil dieser Verfahren liegt darin, daß maximal die Hälfte des eingesetzten Racemats in der Form des gewünschten Enantiomeren erhalten werden kann, während die zweite Hälfte, die das unerwünschte Enantiomere ausmacht, entweder verlorengeht oder erst auf umständliche Weise racemisiert werden muß, um wieder in den Trennungsgang eingesetzt werden zu können. Das gilt auch für biochemische Methoden zur Racematspaltung, bei welcher in vielen Fällen ein Enantiomeres, nämlich das nicht gewünschte1 durch Abbau zerstört wird0 Optisch aktive Stoffe lassen sich auch dadurch herestellen, daß man die Synthese aus einer symmetrischen Verbindung in Gegenwart eines optisch aktiven Hilfsstoffes ausführte Bei dieser sogenannten asymmetrischen Synthese muß der optisch aktive Hilfsstoff mit der symmetrisch gebauten Verbindung eine Bindung eingehen, die sowohl kovalent als auch von komplexer Art sein kann.The clear disadvantage of this method is that maximum half of the racemate used was obtained in the form of the desired enantiomer while the second half, which makes up the undesired enantiomer, either is lost or has to be racemized in a cumbersome way in order to to be used again in the separation passage. This also applies to biochemicals Methods for resolution, in which in many cases one enantiomer, namely the unwanted1 is destroyed by degradation0 Optically active Substances can also be produced by synthesizing them from a symmetrical one Compound carried out in the presence of an optically active auxiliary in this so-called asymmetric synthesis must be the optically active auxiliary with the symmetric established connection form a bond that is both covalent and complex Kind of can be.

Dadurch wird bei der Synthese die Bildung von zwei Diastereomeren bedingt, die wegen ihres verschiedenen Energieinhalts in ungleichen Mengen entstehen können0 Ein Maß für den Erfolg der asymmetrischen Synthese ist die asymmetrische Induktion, welche den prozentualen Überschuß des bevorzugt gebildeten Diastereomeren A gegenüber dem Diastereomeren B angibt, X $ 100 (%).This leads to the formation of two diastereomers during the synthesis which arise in unequal amounts due to their different energy content can0 A measure of the success of asymmetric synthesis is asymmetric Induction, which is the percentage excess of the preferred diastereomer A versus the diastereomer B indicates X $ 100 (%).

Nach Abtrennung des optisch aktiven Hilfsstoffes erhält man das Gemisch der beiden Enantiomeren, in dem nun ein Enantiomeres überwiegt und bei günstigen Verhältnissen sogar nahezu ausschließlich vorliegt, Der bei der Racemattrennung als Nachteil auftretende Verlust des nicht gewünschten Enantiomeren wird auf diese Weise verringert oder sogar vermieden.The mixture is obtained after the optically active auxiliary has been separated off of the two enantiomers, in which one enantiomer now predominates and with favorable Ratios are almost exclusively present in the resolution of the racemate as a disadvantage occurring loss of the undesired enantiomer is due to this Way reduced or even avoided.

Ein Beispiel hierfür ist die Synthese optisch aktiver Aminosäuren, die in «-Position noch ein Wasserstoff tragen, durch Hydrierung von *-Amidoacrylsäure-derivaten in Gegenwart optisch aktiver Katalysatoren, welche mit hoher asymmetrischer Induktion erfolgt. (J. D. Morrisen et al., Asymmetric Organic Reactions, New Jersey, 1971.) Diese Methode versagt jedoch bei in *-Stellung voll substituierten Aminosäuren, wie den pharmakologisch wichtigen i-Methyl-DOPA und *-Methyl-Tyrosin. Der Versuch, Verbindungen dieser Art durch asymmetrische Alkylierung von i-Isocyancarbonsäure-menthylestern zu erhalten, liefert nach anschließender Verseifung die Aminosäure mit einer unbefriedigenden asymmetrischen Induktion von maximal 15 %0 (M. Susuki et al., Chem.An example of this is the synthesis of optically active amino acids, which still carry a hydrogen in the «position, by hydrogenation of * -amidoacrylic acid derivatives in the presence of optically active catalysts, which have high asymmetric induction he follows. (J. D. Morrisen et al., Asymmetric Organic Reactions, New Jersey, 1971.) However, this method fails with fully substituted amino acids in the * position, like the pharmacologically important i-methyl-DOPA and * -methyl-tyrosine. The attempt, Compounds of this kind by asymmetric alkylation of i-isocyanocarboxylic acid menthyl esters to obtain, provides the amino acid with an unsatisfactory one after subsequent saponification asymmetric induction of a maximum of 15% 0 (M. Susuki et al., Chem.

and Ind., 1972, 687.) Es wurde nun gefunden, daß 2-Imidazolin-5-one der Formel I in der R1 einen optisch aktiven Rest, der sich von einem primären optisch aktiven Amin oder einer optisch aktiven Aminosäure ableitet, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl, R3 und R4 jeweils verschieden sind und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxyrest, einen Benzylthiorest, einen Acyloxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei im Benzoyl-oder Phenylrest der Phenylring ein- bis dreifach durch ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxy, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Allylrest oder einen Phenylring und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen einen durch einen Alkoxy-, einen Alkylthio- oder einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Piperidino- oder Pyrrolidinorest, einen Benzyloxyrest, einen Benzylthiorest, einen Cyanrest, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzoyl- oder Phenylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei im Benzoyl- oder Phenylrest der Phenylring ein bis dreifach durch ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom, Jods eine Nitrogruppe, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, einen Benzyloxy, einen Acyloxy- oder einen Acylaminorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Acyl, oder einfach durch einen gegebenenfalls durch Alkoxy oder Acyloxy, mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenoxyrest oder einen Trifluormethyl- oder einen Methylendioxyrest substituiert sein kann, einen Pyridylmethyl, Furylmethyl, Thionylmethyl oder einen Allylrest bedeuten, als Zwischenprodukte für die Synthese asymmetrischer Verbindungen hervorragend geeignet sind0 Bei dem Rest R1 handelt es sich um einen optisch aktiven Rest, dem ein optisch aktives primäres Amin oder das Derivat einer optisch aktiven w-Aminosäure, zweckmäßigerweise ein Ester mit 1 bis 4 C-Atomen in dem den Ester zugrundeliegenden Alkohol oder ein am Amidstickstoff unsubstituiertes oder mono- oder dialkyliertes Amid mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl zugrundeliegt.and Ind., 1972, 687.) It has now been found that 2-imidazolin-5-ones of the formula I in which R1 is an optically active radical derived from a primary optically active amine or an optically active amino acid, R2 is hydrogen, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, R3 and R4 are each different and R3 is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, one by an alkoxy, an alkylthio or a dialkylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzyloxy radical, a benzylthio radical, an acyloxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the acyl, a Cyano radical, a carbalkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzoyl or phenyl radical substituted alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, where in the benzoyl or phenyl radical the phenyl ring is substituted one to three times by a halogen atom, such as fluorine, chlorine, Bromine, iodine, a nitro group, an alkyl, alkoxy or alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzyloxy, an acyloxy or an acylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in the acyl, or simply by one if necessary Alkoxy or acyloxy mi t 1 to 4 carbon atoms substituted phenoxy radical or a trifluoromethyl or a methylenedioxy radical, an allyl radical or a phenyl ring and R4 an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms by an alkoxy, an alkylthio or a dialkylamino radical, each with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a piperidino or pyrrolidino group, a benzyloxy group, a benzylthio group, a cyano group, a carbalkoxy group with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, a benzoyl or phenyl group substituted alkyl group with 1 to 6 carbon atoms , where in the benzoyl or phenyl radical the phenyl ring is substituted one to three times by a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, a nitro group, an alkyl, alkoxy or alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzyloxy, an acyloxy - Or an acylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in the acyl, or simply by a phenoxy radical optionally substituted by alkoxy or acyloxy, with 1 to 4 carbon atoms, or a trifluoromethyl or a meth ylenedioxy radical can be substituted, a pyridylmethyl, furylmethyl, thionylmethyl or an allyl radical, are ideally suited as intermediates for the synthesis of asymmetric compounds0 The radical R1 is an optically active radical to which an optically active primary amine or the derivative of an optically active w-amino acid, expediently an ester with 1 to 4 carbon atoms in the alcohol on which the ester is based or an amide with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl which is unsubstituted or mono- or dialkylated on the amide nitrogen.

Als primäre optische Amine seien beispielsweise L- und D-α-Phenyläthylamin, L-α-Phenyl-propylamin, (-)-Nopinylamin, (+ )- und (- )-Aminomethylpinan, S-Bornylamin, L(+)-threo-2-Amino-l-phenyl-1,3-propandiol, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-l-Naphthyl--l-äthylamin, *-Norbornyläthylamin, Menthylamin, Norephedrin, ß-Methoxy-α-phenyläthylamin, α-Methoxy-ß-phenyläthylamin, (+)-und (-)-l-Aminoindan, (+)- und (-)-Amphetamin, (+)- und (-)-2-Amino-l-butanOl und als optisch aktive Aminosäurederivate beispielsweise L- und D-Alaninester, wie L-Alanin-tert-butylester, L- und D-Valinester, wie L-Valinisopropylester, L- und D-Leucines-ter, L-Phenylalaninester, wie L-Phenylalaninäthylester, L-und D-w-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alaninäthylester, L- und D-Serinester, L- und D-Cysteinester, L- und D-Glutaminsäure-diester, L-Glutamifl-ester, L- und D-Asparaginsäure-diester und L-Asparaginester genannt.The primary optical amines are, for example, L- and D-α-phenylethylamine, L-α-phenyl-propylamine, (-) - nopinylamine, (+) - and (-) -aminomethylpinane, S-bornylamine, L (+) - threo-2-amino-l-phenyl-1,3-propanediol, (+) - dehydroabietylamine, (+) - and (-) - l-naphthyl - l-ethylamine, * -Norbornylethylamine, Menthylamine, Norephedrine, ß-Methoxy-α-phenylethylamine, α-methoxy-ß-phenylethylamine, (+) - and (-) - l-aminoindane, (+) - and (-) - amphetamine, (+) - and (-) - 2-Amino-1-butanOl and as optically active amino acid derivatives, for example L- and D-alanine esters, such as L-alanine tert-butyl ester, L- and D-valine esters, such as L-valine isopropyl ester, L- and D-leucine esters, L-phenylalanine esters, such as L-phenylalanine ethyl ester, L-and D-w-methyl-ß- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine ethyl ester, L- and D-serine ester, L- and D-cysteine ester, L- and D-glutamic acid diester, L-glutamic acid ester, L- and D-aspartic acid diester and called L-asparagine esters.

Für R² seien als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl genannt.Examples of alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms for R² are methyl, Called ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl.

Für R3 seien beispielsweise genannt: als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl; als substituierte Alkylreste Methoxymethyl, -Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, n-Butoxymethyl, Methylthiomethyl, R-Methylthioäthyl, Äthylthiomethyl, #-Dimethylaminobutyl, Benzyloxymethyl, w-Benzyloxyäthyl, Benzylthiomethyl, ß-Benzylthioäthyl, Acetoxymethyl, α-Acetoxyäthyl, Butyroxymethyl, Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl, Carbo-tert-butoxymethyl, Benzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, ß-Phenyläthyl, α-Phenyläthyl; als Reste mit substituiertem Phenyl, wobei es sich insbesondere um Benzylreste handelt, seien genannt 2-, 3-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-tert-Butyl-, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-, 4-Acetoxy-, 4-Butyroxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Diacetoxy-, 3-Methoxy-4-acetoxy-, 3,4-Dibenzyloxy, 3,4-Methylendioxy-, 3,5-DiJod-4-acetoxy-, 3,5-DiJod-4-(p-methoxyphenoxy)-, 3,5-Dijod-4-(p-acetoxyphenoxy)-, 3-Methoxy-, 4-Nitro-, 4-Acetamino-, 4-Methylmercapto-, 3-Chlor-4-methoxy-, 2-Fluor-, 4-Fluor-, 4-Brom-, 2-Chlor-, 3-Ohlor-, 4-Chlor-, 3-Acetoxy-, 3-Methoxy-4-chlor-, 2,4-Dimethoxy-, 2,4-Diacetoxy-, 2-Methyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 4-Trifluormethyl-, 3-Methoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methoxy-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, p-Brombenzoylmethyl-.Examples for R3 are: as alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl; as substituted Alkyl radicals methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methylthiomethyl, R-methylthioethyl, ethylthiomethyl, # -dimethylaminobutyl, benzyloxymethyl, w-benzyloxyethyl, Benzylthiomethyl, ß-benzylthioethyl, acetoxymethyl, α-acetoxyethyl, butyroxymethyl, Cyanomethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl, Carbo-tert-butoxymethyl, Benzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl, benzyl, ß-phenylethyl, α-phenylethyl; as radicals with substituted phenyl, which are in particular benzyl radicals, 2-, 3-, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-tert-butyl-, 4-methoxy-, 4-ethoxy-, 4-acetoxy-, 4-butyroxy-, 3,4-dimethoxy-, 3,4-diacetoxy-, 3-methoxy-4-acetoxy-, 3,4-dibenzyloxy, 3,4-methylenedioxy, 3,5-diiodo-4-acetoxy-, 3,5-diiodo-4- (p-methoxyphenoxy) -, 3,5-diiodo-4- (p-acetoxyphenoxy) -, 3-methoxy, 4-nitro, 4-acetamino, 4-methylmercapto-, 3-chloro-4-methoxy, 2-fluoro, 4-fluoro, 4-bromine, 2-chloro, 3-chloro, 4-chloro, 3-acetoxy, 3-methoxy-4-chloro, 2,4-dimethoxy, 2,4-diacetoxy, 2-methyl-4-methoxy, 3-methyl-4-methoxy, 4-trifluoromethyl, 3-methoxy-4-methyl-, 3-acetoxy-4-methyl-, 3-acetoxy-4-methoxy-, 3,4,5-trimethoxyphenyl-, p-bromobenzoylmethyl-.

Für R4 seien beispielsweise genannt: als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl; als substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen Methoxymethyl, Äthoxymethyl, ß-Methoxyäthyl, #-Methoxybutyl, ß-MethylthioSthyl, ß-DimethylaminoSthyl, ß-Dipropylaminoäthyl, 7u-Diäthylaminopropyl, p-Piperidinoäthyl, #-Pyrrolidinoproypl, Benzyloxymethyl, ß-Benzylthioäthyl, Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl, Benzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, ß-Phenyläthyl und Benzyl; als Reste mit substituiertem Phenyl, wobei es sich insbesondere um Benzylreste handelt, seien genannt 2-, 3-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-tert-Butyl, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-, 4-Ac etoxy-, 4-Butyroxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Diacetoxy-, 3-Methoxy-4-acetoxy-, 3,4-Dibenzyloxy, 3,4-Methylendioxy-, 3,5-DiJod-4-acetoxy-, 3,5-Diåod-4-(p-methoxyphenoxy)-, 3,5-Dijod-4-(p-acetoxyphenoxy)-, 3-Methoxy-, 4-Nitro-, 4-Acetamino-, 4-Methylmercapto-, 3-Chlor-4-methoxy-, 2-Fluor-, 4-Fluor-, 4-Brom-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Ohlor-, 3-Acetoxy-, 3-Methoxy-4-chlor-, 2,4-Dimethoxy-, 2,4-Diacetoxy-, 2-Methyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 4-Trifluormethyl-, 3-Methoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methyl-, 3-Acetoxy-4-methoxy-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl.Examples of R4 are: as alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl; as substituted alkyl radicals with 1 up to 6 carbon atoms methoxymethyl, ethoxymethyl, ß-methoxyethyl, # -methoxybutyl, ß-methylthioSthyl, ß-DimethylaminoSthyl, ß-Dipropylaminoäthyl, 7u-Diethylaminopropyl, p-Piperidinoäthyl, # -Pyrrolidinoproypl, benzyloxymethyl, ß-benzylthioethyl, cyanomethyl, carbomethoxymethyl, Carbethoxymethyl, Benzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl, benzyl, ß-phenylethyl and benzyl; as radicals with substituted phenyl, in particular benzyl radicals acts, may be mentioned 2-, 3-, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-tert-butyl, 4-methoxy, 4-ethoxy, 4-Acetoxy-, 4-butyroxy-, 3,4-dimethoxy-, 3,4-diacetoxy-, 3-methoxy-4-acetoxy-, 3,4-dibenzyloxy, 3,4-methylenedioxy-, 3,5-diiodo-4-acetoxy-, 3,5-diodo-4- (p-methoxyphenoxy) -, 3,5-diiodo-4- (p-acetoxyphenoxy) -, 3-methoxy-, 4-nitro-, 4-acetamino-, 4-methylmercapto-, 3-chloro-4-methoxy, 2-fluoro, 4-fluoro, 4-bromo, 2-chloro, 3-chloro, 4-chloro, 3-acetoxy, 3-methoxy-4-chloro, 2,4-dimethoxy, 2,4-diacetoxy, 2-methyl-4-methoxy, 3-methyl-4-methoxy, 4-trifluoromethyl, 3-methoxy-4-methyl-, 3-acetoxy-4-methyl-, 3-acetoxy-4-methoxy, 3,4,5-trimethoxyphenyl.

Von den für R1 bis R4 genannten Bedeutungen sind die folgenden hervorzuheben: Für R1 L-«-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-methyl, (-)-Nopinyl, L-*-Carbo-tert-butoxyäthyl D Für R² Wasserstoff und Methyl.Of the meanings given for R1 to R4, the following should be emphasized: For R1 L - «- phenylethyl, (+) - 3-pynylmethyl, (-) - nopinyl, L - * - carbo-tert-butoxyethyl D For R² hydrogen and methyl.

Für R³ Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, und als substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen Methoxymethyl, ß-Methylthioäthyl, Benzyloxymethyl, Carbäthoxymethyl, Caräthoxyäthyl, Benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Phenyl.For R³ alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, especially methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and as substituted alkyl with 1 to 4 carbon atoms Methoxymethyl, ß-methylthioethyl, benzyloxymethyl, carbethoxymethyl, carethoxyethyl, Benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, phenyl.

Für R4 Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, inbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, und als substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen Methoxymethyl, ß-Methylthioäthyl, Benzyloxymethyl, Cyanmethyl, Carbomethoxymethyl, Carbäthoxymethyl, p-Brombenzoylmethyl, Benzyl, und substituiertes Benzyl, wie für R3 angegeben, insbesondere 3,4-Dimethoxybenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, o- und p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, p-Brombenzoylmethyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Allyl, 3, 4-Dibenzyloxybenzyl.For R4 alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, Propyl, butyl and, as substituted alkyl with 1 to 4 carbon atoms, methoxymethyl, ß-methylthioethyl, benzyloxymethyl, cyanomethyl, carbomethoxymethyl, carbethoxymethyl, p-bromobenzoylmethyl, benzyl, and substituted benzyl as indicated for R3, in particular 3,4-dimethoxybenzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, o- and p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, p-bromobenzoylmethyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, allyl, 3, 4-dibenzyloxybenzyl.

Davon sind besonders bevorzugt für R1 L-ffi-Phenyläthyl, für R2 Wasserstoff, für R3 Methyl, Benzyl, ggf. ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, wie 4-Methoxy, 3,4-Dimethoxy, 3,4-Methylendioxy, für R4 Methyl, Benzyl, ggfO ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, wie 4-Methoxy, 3,4-Dimethoxy, 3,4-Methylendioxy.Of these, L-ffi-phenylethyl is particularly preferred for R1, hydrogen for R2, for R3 methyl, benzyl, optionally once or twice by alkoxy or acyloxy with 1 to 4 carbon atoms or benzyloxy or simply substituted by methylenedioxy, such as 4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4-methylenedioxy, for R4 methyl, benzyl, possibly one or two times by alkoxy or acyloxy with 1 to 4 carbon atoms or benzyloxy or simply by Methylenedioxy substituted, such as 4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4-methylenedioxy.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein 2-Imidazolin-5-on der Formel II in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben» in einem Lösungsmittel oder einem~Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base, die eine Verbindung der Formel II in ihr Anion überführt, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R4-X, in dem R4 die oben genannten Bedeutungen hat und für X ein bei Alkylierungen leicht abspaltbarer Rest steht, umsetzt.The compounds of the formula I according to the invention can be prepared by adding a 2-imidazolin-5-one of the formula II in which R1 to R3 have the abovementioned meanings »in a solvent or a solvent mixture in the presence of a base which converts a compound of the formula II into its anion, with an alkylating agent of the formula R4-X in which R4 has the abovementioned meanings and X represents a radical which can easily be split off in the case of alkylations.

Die Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden. The implementation can be illustrated by the following equation.

Welches der beiden Diastereomeren» IA oder IB, durch die asymmetrische Induktion dabei bevorzugt gebildet wird» hängt von dem Rest R1 ab. Das erfindungsgen'äße Verfahren schafft die Möglichkeit, ausgehend von einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II mit einem Rest R R1, der die S- oder R-Konfiguration aufweist, das gewünschte Diastereomere IA oder IB zu erhalten, d.h. die sterische Stellung des einzuführenden Restes R4 zu bestimmen.Which of the two diastereomers »IA or IB, through the asymmetric Induction is thereby preferably formed »depends on the residue R1. That according to the invention Procedure creates the possibility starting from a 2-imidazolin-5-one of the formula II with a radical R R1 which has the S or R configuration, the desired To obtain diastereomers IA or IB, i.e. the steric position of the Determine remainder R4.

Als Lösungsmittel für die Herstellung des Anions der Verbindung-der Formel II und für die anschließende Alkylierung kommen solche in Betracht, die gegenüber der verwendeten Base und dem verwendeten Alkylierungsmittel inert sind. Zweckmäßige Lösungsmittel sind cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dialkyläther, wie Diäthyläther, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Oarbonsäureester, wie Essigsäureäthylester, Benzol sowie Alkyl-und Halogenbenzole, wie Toluol» Xylol, Chlorbenzol, sowie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylpho sphorsäuretriamid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.As a solvent for the preparation of the anion of the compound-the Formula II and those for the subsequent alkylation come into consideration, the opposite the base used and the alkylating agent used are inert. Appropriate Solvents are cyclic ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran, dialkyl ethers, such as Diethyl ether, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, Carbon tetrachloride, carboxylic acid esters such as ethyl acetate, benzene and Alkyl and halobenzenes, such as toluene, xylene, chlorobenzene and dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric acid triamide or mixtures of the above Solvent.

Davon sind als besonderes bevorzugt hervorzuheben cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, und Ghlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.Of these, cyclic ethers are particularly preferred, such as tetrahydrofuran, and chlorohydrocarbons such as dichloromethane.

Als Basen, durch die eine Ausgangsverbindung der Formel II in das Anion übergeführt wird, verwendet man zweckmäßigerweise Alkali- oder Erdalkali-Verbindungen, insbesondere des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums und Calciums, in denen das Metall gebunden ist an einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder an ein Acetylid, an das N-Atom eines primären oder sekundären Amins oder des Ammoniaks, oder in denen das Metall als Hydrid, Alkoholat oder Hydroxid vorliegt. Geeignete Basen sind auch Grignard-Verbindungen und quartäre Ammoniumhydroxyde.As bases through which a starting compound of the formula II is converted into the Anion is converted, it is expedient to use alkali or alkaline earth compounds, especially of lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium in which the metal is bonded to an aliphatic or aromatic hydrocarbon radical or to an acetylide, to the N atom of a primary or secondary amine or des Ammonia, or in which the metal is present as hydride, alcoholate or hydroxide. Suitable bases are also Grignard compounds and quaternary ammonium hydroxides.

Im einzelnen seien beispielsweise genannt Butyllithium, Phenyllithium, Phenylnatrium, Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tert-butanolat, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumacetylid, Phenylmagnesiumbromid, Methylmagnesiunchlorids Natriumhydrid, Calciumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Triäthylbenzyl-ammoniumhydroxyd, Tetrabutylammoniumhydroxyd, Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhydroxid.Examples include butyllithium, phenyllithium, Phenyl sodium, sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium tert-butoxide, potassium amide, Lithium diisopropylamide, sodium acetylide, phenyl magnesium bromide, methyl magnesium chloride Sodium hydride, calcium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, Triethylbenzylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, dimethyldibenzylammonium hydroxide.

Davon sind als bevorzugt zu verwendende Basen Alkaliverbindungen des Lithiums, Natriums und Kaliums zu nennen, beispielsweise Metallalkyle, wie Butyllithium, Alkoholate, wie Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tertO-butanolat, Metallamide, wie Lithiumdiisopropylamid» Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und quartäre Ammoniumverbindungen, wie Triäthylbenzylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid oder Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhydroxid.Of these, the preferred bases to be used are alkali metal compounds To name lithium, sodium and potassium, for example metal alkyls such as butyllithium, Alcoholates, such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium tert-butoxide, metal amides, such as lithium diisopropylamide »alkali hydroxides, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and quaternary ammonium compounds such as triethylbenzylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide or dimethyl dibenzyl ammonium hydroxide.

Unter Alkylierungsmitteln sind Verbindungen zu verstehen, mit denen man den Rest R4in metallierte oder anionisierte Verbindungen der Formel II einführen kann. In den Alkylierungsmitteln 4 R4-X, in denen R4 die obengenannten Bedeutungen hat, ist der Rest X in der Regel ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder der Rest eines entsprechenden organischen Schwefelsäurederivates, insbesondere eines Tosylates, Benzolsulfates oder Methansulfonates.Alkylating agents are to be understood as meaning compounds with which the radical R4 is introduced into metalized or anionized compounds of the formula II can. In the alkylating agents 4 R4-X, in which R4 has the abovementioned meanings has, the radical X is usually a halogen atom, in particular chlorine, bromine or Iodine, or the remainder of a corresponding organic sulfuric acid derivative, in particular a tosylate, benzene sulfate or methanesulfonate.

Beispiele für zweckmäßige und besonders bevorzugte Alkylierungsmittel sind Methylchlorid, -bromid, -jodid, -tosylat, Benzylchlorid, -bromid, -tosylat, 4-Methoxybenzyl-chlorid, -bromid, 3,4-Dimethoxybenzyl-chlorid, -bromid, -tosylat, 3,4-Methylendioxybenzylchlorid, -bromid, -tosylat» Allylchlorid, -bromid, -jodid, -tosylat, Chlor-, Bromacetonitril, Chlor-, Bromessigsäuremethyl, -äthylesterO In der Regel wird die Alkylierung so durchgeführt, daß man in dem verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch die Base und das Alkylierungsmittel zweckmäßigerweise in stöchiometrischer oder überschüssiger Menge verwendet0 Man kann zunächst das Anion erzeugen und dann das Alkylierungsmittel zugeben. Es kann aber auch vorteilhaft sein, das Gemisch aus der Ausgangsverbindung und dem Alkylierungsmittel zur Base zu geben oder die Base dem vorgelegten Gemisch aus Ausgangsverbindung und Alkylierungsmittel zuzusetzen0 Die Temperaturen für die Metallierungs- und Alkylierungsreaktionen liegen zweckmäßigerweise bei -80 bis +800C, bevorzugt bei -40 bis +500C, Gegebenenfalls ist es vorteilhaft, unter Ausschluß des Sauerstoffs der Luft» beispielsweise unter Stickstoff, zu arbeiten.Examples of suitable and particularly preferred alkylating agents are methyl chloride, bromide, iodide, tosylate, benzyl chloride, bromide, tosylate, 4-methoxybenzyl chloride, bromide, 3,4-dimethoxybenzyl chloride, bromide, tosylate, 3,4-methylenedioxybenzyl chloride, bromide, tosylate »allyl chloride, bromide, iodide, tosylate, chlorine, bromoacetonitrile, chlorine, methyl bromoacetate, ethyl esterO In As a rule, the alkylation is carried out in such a way that one in the solvent used or solvent mixture, the base and the alkylating agent, expediently used in stoichiometric or excess amount0 You can start with the Generate anion and then add the alkylating agent. But it can also be beneficial be, the mixture of the starting compound and the alkylating agent to the base to give or the base to the mixture of starting compound and alkylating agent add 0 The temperatures for the metalation and alkylation reactions are expediently at -80 to + 800C, preferably at -40 to + 500C, if appropriate it is advantageous, in the absence of oxygen in the air, for example under Nitrogen to work.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Alkylierung werden zweiphasige Lösungsmittelgemische, insbesondere Mischungen von Wasser mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, oder Essigester verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasentransfer-Katalyse, wie beispielsweise von M. Makosza in Pure Applied Chemistry, 1975, Nr. 43, S. 439 beschrieben angewandt. Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und einer quartären Ammoniumbase oder einer Phosphoniumbase, die in katalytischer Menge in Form ihres Halogenids verwendet wird, beispielsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Dimethyl-dib enzylammoniumchlorid, Tributyl-hexadecylphosphoniumbromidO überraschenderweise führt die Alkylierung eines Anions eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel II, das in 1-Stellung einen optisch aktiven Rest trägt, mit hoher und in manchen Fällen mit nahezu 100 %-iger asymmetrischer Induktion zu den in 4-Stellung disubstituierten 2-Imidazolin-5-onen der Formel Io Zudem war es nicht vorhersehbar, daß die Alkylierung praktisch vollständig am C-Atom 4 erfolgt und keine Alkylierung am Sauerstoffatom zu beobachten ist, wie es erwartet werden könnte; zumal die 2-Imidazolin-5-one der Formel II je nach Art der Substituenten ganz oder teilweise in der Enolform vorliegen können0 Die besondere Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß durch Hydrolyse Aminosäuren erhalten werden können. In an advantageous embodiment of the alkylation, two-phase solvent mixtures, in particular mixtures of water with a chlorinated hydrocarbon, such as dichloromethane, or a benzene hydrocarbon, such as benzene, toluene, or ethyl acetate, are used and the phase transfer catalysis method known per se, such as, for example, by M Makosza in Pure Applied Chemistry, 1975, No. 43, p. 439. The preferred bases are base mixtures of an alkali hydroxide, in particular sodium hydroxide, and a quaternary ammonium base or a phosphonium base, which is used in catalytic amounts in the form of its halide, for example triethylbenzylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, dimethyldibenzylphonium chloride, surprisingly, the tribyl-alkylammonium chloride bromido-phosphonium chloride leads to the tribyl-butyl-hexhosphonium chloride Anion of a 2-imidazolin-5-one of the formula II, which has an optically active radical in the 1-position, with high and in some cases with almost 100% asymmetric induction to the 2-imidazolin-5 disubstituted in the 4-position -ones of the formula Io In addition, it was not foreseeable that the alkylation would take place almost completely at C atom 4 and that no alkylation would be observed at the oxygen atom, as could be expected; especially since the 2-imidazolin-5-ones of the formula II can, depending on the nature of the substituents, be wholly or partly in the enol form. The particular importance of the compounds according to the invention is that amino acids can be obtained by hydrolysis.

Damit wird ein neuer vorteilhafter und wirtschaftlicher Weg aufgezeigt, durch asymmetrische Synthese eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel I und dessen anschließende Hydrolyse optisch aktive &-substituierte Aminosäuren herzustellen, insbesondere wenn bei der Herstellung eine asymmetrische Induktion von wenigstens 20 % stattgefunden hat0 Neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen Verbindungen seien beispielsweise als erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I genannt: 1-L-*Phenylpropyl-2-isobutyl-4-äthyl- (m-methoxybenzyl )-2- imidazolin- 5-on 1--Norbornyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on 1-(L-α-Phenyl-α-hydroxy-isopropyl)-4-methyl-4-(3',4',dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on 1-(α-Phenyl-ß-methoxyäthyl)-2,4-dibenzyl-4-isopropyl-2-imidazolin-5-on 1-(α-Hydroxy-sek.- butyl)-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on 1-(L-α-Carbo-tert.-butoxy-ß-phenyläthyl)-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on 1-(L-α-3',4'-dimethoxybenzyl-ß-carbäthoxyiusopropyl)-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on l-(L-aL-Phenyläthyl)-4-benzyl-4-methoxym 1-(L-α-Phenyläthyl)-4-benzyl-4-ß-methylthioäthyl-2-imiazolin-5-on 1-(L-α-Phenyläthyl)-4-methyl-4-(3',4'-diacetoxybenzyl)-2-imiazolin-5-on 1-(L-α-Phenylpropyl)-4-methyl-4-p-acetoxybenzyl-2-imiazolin-5-on 1-(α-Phenyl-ß-methoxyäthyl)-4-benzyl-4-ß-dimethylaminoäthyl-2-imidazolin-5-on 1-(L--Phenylpropyl)-4-methyl-4-(31-methoxy-4 1-acetoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on Die 2-Imidazolin-5-one der Formel II mit einem optisch aktiven Substituenten am Stickstoffatom 1 sind an sich nicht beschrieben.This shows a new, advantageous and economical way to by asymmetric synthesis of a 2-imidazolin-5-one of the formula I and its subsequent Hydrolysis to produce optically active & substituted amino acids, in particular if an asymmetric induction of at least 20% has taken place during manufacture hat0 In addition to the connections specified in the exemplary embodiments, the following are examples named as compounds of the formula I according to the invention: 1-L- * phenylpropyl-2-isobutyl-4-ethyl- (m-methoxybenzyl) -2- imidazolin-5-one 1 - norbornylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one 1- (L-α-phenyl-α-hydroxy-isopropyl) -4-methyl-4- (3 ', 4', dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one 1- (α-phenyl-ß-methoxyethyl) -2,4-dibenzyl-4-isopropyl-2-imidazolin-5-one 1- (α-hydroxy-sec.- butyl) -4-methyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one 1- (L-α-carbo-tert-butoxy-β-phenylethyl) -4-methyl-4 -benzyl-2-imidazolin-5-one 1- (L-α-3 ', 4'-dimethoxybenzyl-β-carbethoxyiusopropyl) -4-methyl-4- (3', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one 1- (L-aL-phenylethyl) -4-benzyl-4-methoxym 1- (L-α-phenylethyl) -4-benzyl-4-β-methylthioethyl-2-imiazolin-5-one 1- (L-α-phenylethyl) -4-methyl-4- (3 ', 4'-diacetoxybenzyl) -2-imiazolin-5-one 1- (L-α-phenylpropyl) -4-methyl-4-p -acetoxybenzyl-2-imiazolin-5-one 1- (α-Phenyl-β-methoxyethyl) -4-benzyl-4-β-dimethylaminoethyl-2-imidazolin-5-one 1- (L-phenylpropyl) -4-methyl-4- (31-methoxy-4 1-acetoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one The 2-imidazolin-5-ones of the formula II with an optically active substituent on Nitrogen atom 1 are not described per se.

Sie können Jedoch leicht nach in der Literatur beschriebenen üblichen Verfahren hergestellt werden» wie aus dem Folgenden hervorgeht: 1. Durch Oyclisierung eines DL-α-Aminosäureamids der Formel IV in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel R2C(OR")3, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R" für Methyl und Äthyl steht, bei 100 bis 13000 unter Alkoholabspaltung zu einem 2-Imidazolin-5-on der allgemeinen Formel II. Dieses Verfahren ist in der Literatur beispielsweise von J. Brunken und G. Bach, Chem.Ber., 89, 1363 ff (1956) oder von S. Ginsburg» J.org.Chem. 27, 4062 ff (1962) beschrieben.However, they can easily be prepared by the usual processes described in the literature, as can be seen from the following: 1. By cyclization of a DL-α-amino acid amide of the formula IV in which R1 and R3 have the meanings given above, with an orthocarboxylic acid ester of the general formula R2C (OR ") 3, in which R2 has the meanings given above and R" is methyl and ethyl, at 100 to 13,000 with elimination of alcohol to a 2- Imidazolin-5-one of the general formula II. This process is described in the literature, for example, by J. Brunken and G. Bach, Chem.Ber., 89, 1363 ff (1956) or by S. Ginsburg »J.org.Chem. 27, 4062 ff (1962).

Das verwendete DL-α-Aminosäureamid der Formel IV kann erhalten werden durch Umsetzung eines DL-α-Aminosäureesters der allgemeinen Formel V in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Methyl oder Äthyl steht» mit einem optisch aktiven Amin der Formel R1-NH2, in dem R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, nach einem herkömmlichen Verfahren, wie von J. Brunken und G. Bach in Chem.The DL-α-amino acid amide of the formula IV used can be obtained by reacting a DL-α-amino acid ester of the general formula V. in which R3 has the meaning given above and R 'stands for methyl or ethyl »with an optically active amine of the formula R1-NH2, in which R1 has the meanings given above, by a conventional method, as described by J. Brunken and G. Bach in Chem.

Ber. 89, 1363 ff, 1956, beschrieben wird.Ber. 89, 1363 ff, 1956.

2. Es ist bekannt, beispielsweise aus den Ber. dt. chem. Ges. 47, 2545 (1914), daß man Imidosäureester der allgemeinen Formel in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' für Methyl oder Äthyl steht, mit einem α-Aminosäureester zu einem Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel VI, in der R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und für R' Methyl oder Äthyl steht, umsetzen kann, das sich wiederum mit einem Amin der allgemeinen Formel R1-NH2 zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II cyclisieren läßt, wie es beispielsweise in J. chem. Soc., 1959, 1648 beschrieben wird.2. It is known, for example from the Ber. German chem. Ges. 47, 2545 (1914) that imido acid esters of the general formula in which R2 has the meanings given above and R 'stands for methyl or ethyl, with an α-amino acid ester to form a condensation product of the general formula VI, in which R2 and R3 have the meanings given above and R' stands for methyl or ethyl, can react, which in turn can be cyclized with an amine of the general formula R1-NH2 to form a 2-imidazolin-5-one of the formula II, as described, for example, in J. chem. Soc., 1959, 1648.

3. In 2-Stellung unsubstituierte 2-Imidazolin-5-one der Formel II, d.h. R2=H, können erhalten werden durch Umsetzung eines -substituierten Isocyanessigsäureesters der Formel VII, in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Methyl oder Äthyl steht, mit einem optisch aktiven Amin R¹-NH2, in dem R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Isocyansäueamid der allgemeinen Formel VIII in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das bei Überführung in das Anion durch Einwirkung einer Base zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II, in dem R2 Wasserstoff ist, spontan cyclisiert.3. In the 2-position unsubstituted 2-imidazolin-5-ones of the formula II, ie R2 = H, can be obtained by reacting a -substituted isocyanoacetic acid ester of the formula VII, in which R3 has the meaning given above and R 'is methyl or ethyl, with an optically active amine R¹-NH2, in which R¹ has the meaning given above, to form an isocyanic acid amide of the general formula VIII in which R1 and R3 have the meanings given above, which, when converted into the anion by the action of a base, cyclizes spontaneously to form a 2-imidazolin-5-one of the formula II, in which R2 is hydrogen.

Dazu setzt man eine Verbindung der Formel VIII unter den auf Seite 8 angegebenen Bedingungen zur Herstellung des Anions einer Verbindung der Formel II- mit einer Base um und gibt anschließend die äquimolekulare Menge einer Säure zu.To do this, a compound of the formula VIII is placed under the on page 8 specified conditions for the preparation of the anion of a compound of the formula II- with a base and then gives the equimolecular amount of an acid to.

Die Verbindungen der Formel VIII können auch erhalten werden durch Umsetzung einer N-Formylaminosäure mit einem optisch aktiven Amin der Formel R1-NH2, in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff.The compounds of formula VIII can also be obtained by Reaction of an N-formylamino acid with an optically active amine of the formula R1-NH2, in which R1 has the meanings given above, in the presence of triphenylphosphine and carbon tetrachloride.

4. 2-Imidazolin-5-one der Formel II, insbesondere solche mit R3 = Benzyl oder substituiertes Benzyl, und Phenyl- oder Benzylresten in 2-Stellung, lassen sich aus den entsprechenden Oxazolinonen der Formel IX, in der für R2 Phenyl oder Benzyl und für Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl steht» durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Amin R1-NH2, in dem R1 die oben angegebene Bedeutung hat, nach bekannten Verfahren herstellen.4. 2-imidazolin-5-ones of the formula II, in particular those with R3 = benzyl or substituted benzyl, and phenyl or benzyl radicals in the 2-position, can be obtained from the corresponding oxazolinones of the formula IX, in which R2 is phenyl or benzyl and Ar is phenyl or substituted phenyl » by reaction with an optically active amine R1-NH2, in which R1 has the meaning given above, prepared by known processes.

Diese Verfahrensweise kann beispielsweise den Literaturstellen Indian J. Chem. 9, 789 ff (1975) oder Aust. J. Chem. 26, 827 ff und 1701 ff (1973) entnommen werden. Nach der Hydrierung des Zwischenproduktes X nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Platin oder Palladium, wie beispielsweise in J. Org. Chem. 27, 4527 ff (1962) beschrieben wird, erhält man die entsprechenden 2-Imidazolin-5-one II.This procedure can be found, for example, in the Indian J. Chem. 9, 789 ff (1975) or Aust. J. Chem. 26, 827 ff and 1701 ff (1973) taken will. After the hydrogenation of the intermediate X by conventional methods, for example in the presence of catalytic amounts of platinum or palladium, such as for example in J. Org. Chem. 27, 4527 ff (1962) is obtained the corresponding 2-imidazolin-5-ones II.

Eine zweckmäßige Variante des Herstellungsverfahrens der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I liegt darin» daß man als Ausgangsverbindung unmittelbar ein oc-substituiertes Isocyanessigsäureamid der Formel VIII unter den auf Seite 8 beschriebenen Bedingungen zu dem Anion eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel II, in dem R2 Wasserstoff bedeutet, cyclisiert und das erhaltene Anion anschließend in der oben angegebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.An expedient variant of the manufacturing process of the invention Compounds of the formula I lie in the fact that the starting compound is directly an oc-substituted isocyanoacetamide of the formula VIII among those on page 8 conditions described for the anion of a 2-imidazolin-5-one of the formula II, in which R2 is hydrogen, cyclizes and that obtained anion then reacted in the manner indicated above with an alkylating agent.

Dabei zeigt sich, daß die gefundene asymmetrische Induktion unabhängig davon ist, ob man von einem vorher hergestellten und isolierten 2-Imidazolin-5-on der Formel II ausgeht oder von einem entsprechenden *-substituierterl Isocyanessigsäureamid der Formel VIII.It turns out that the asymmetric induction found is independent of which is whether one of a previously prepared and isolated 2-imidazolin-5-one of the formula II or from a corresponding * -substituierterl Isocyanessigsäureamid of formula VIII.

Man kann schließlich auch ein anionisiertes 2-Imidazolin-5-on der Formel II dadurch erhalten, daß man ein unsubstituiertes Isocyanessigsäureamid der Formel XI in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Base, insbesondere einer metallorganischen Verbindung oder eines Dialkylamids, in das Dianion überführt und das Dianion stufenweise mit einem Äquivalent Alkylierungsmittel der Formel-R3-X, wobei R3 und X die obengenannten Bedeutungen haben» monoalkylierts wobei unter spontaner Cyclisierung ein Anion der Formel II erhalten wird.Finally, an anionized 2-imidazolin-5-one of the formula II can also be obtained by using an unsubstituted isocyanoacetamide of the formula XI in which R1 has the meaning given above, converted into the dianion by reaction with 2 equivalents of base, in particular an organometallic compound or a dialkyl amide, and the dianion is gradually converted into the dianion with one equivalent of an alkylating agent of the formula -R3-X, where R3 and X have the abovementioned meanings have »monoalkylated, an anion of the formula II being obtained with spontaneous cyclization.

Anschließend wird in der oben angegebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel entsprechend der Formel R4-X alkyliert zu einer Verbindung- der Formel I.Then in the manner indicated above with an alkylating agent corresponding to the formula R4-X alkylated to give a compound of the formula I.

Der Vorteil dieser Verfahrensweise liegt darin, daß beide Substituenten R3 und R4 über eine leicht verlaufende Alkylierungsreaktion eingeführt werden, womit ein sehr variationsfähiges Verfahren geschaffen wird.The advantage of this procedure is that both substituents R3 and R4 are introduced via an easily proceeding alkylation reaction, with which a very versatile process is created.

Die besondere Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in ihrer Hydrolyse zu optisch aktiven Aminosäuren. Die Hydrolyse kann in an sich üblicher Weise durch Einwirkung von Säuren oder Basen nach aus der Literatur an sich bekannten Verfahren erfolgen.The particular importance of the compounds according to the invention lies in their hydrolysis to optically active amino acids. The hydrolysis can be more usual per se Way by the action of acids or bases according to known from the literature Procedure.

Als Lösungsmittel werden zweckmäßigerweise Wasser, niedere ein-oder zweiwertige Alkohole, wie Äthanol, Methanols n-Butanol, oder 2-Äthoxyäthanol, Äthylenglykol oder auch aprotische Lösungsmittel» wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder ihre Mischungen, insbesondere Wasser/Alkohol, verwendet0 Gegebenenfalls ist es von Vorteil, schärfere Hydrolysebedingungen zu wählen. Daher wird zweckmäßigerweise die Hydrolyse in einem siedenden Lösungsmittel oder durch Erhitzen im Autoklaven in einem Temperaturbereich von 50 bis 1500C durchgeführt.The solvent is expediently water, lower or lower dihydric alcohols such as ethanol, methanol, n-butanol, or 2-ethoxyethanol, ethylene glycol or also aprotic solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or their mixtures, in particular water / alcohol, is used if necessary it is advantageous to choose more severe hydrolysis conditions. Therefore it is expedient hydrolysis in a boiling solvent or by heating in an autoclave carried out in a temperature range of 50 to 1500C.

Für die Hydrolyse werden als bevorzugte Lösungsmittel Wasser, niedere Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ihre Mischungen bei Temperaturen von 50 bis 1000C und gegebenenfalls unter Druck verwendet.The preferred solvents for the hydrolysis are water, lower Alcohols, tetrahydrofuran, dioxane or their mixtures at temperatures from 50 to 1000C and possibly used under pressure.

In manchen Fällen kann es sich als zweckmäßig erweisen, durch Einwirkung einer wasserfreien Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder von Schwefelsäure in einem Alkohol primär den Aminosäureester herzustellen, der dann, falls erforderlich, in an sich bekannter Weise verseift werden kann. Gegebenenfalls kann bei der Hydrolyse das Aminosäureamid erhalten werden» das dann anschließend zur gewünschten Säure verseift wird0 Im übrigen läßt sich der Verlauf der Verseifung und das Ende der Hydrolyse ohne Schwierigkeiten dünnschichtchromatographisch verfolgen.In some cases it may prove useful by acting an anhydrous acid, for example a hydrohalic acid such as hydrogen chloride or hydrogen bromide, or from sulfuric acid in an alcohol primarily the amino acid ester produce, which then, if necessary, saponified in a known manner can be. If necessary, the amino acid amide can be obtained during the hydrolysis » which is then subsequently saponified to the desired acid the course of the saponification and the end of the hydrolysis without difficulty by thin-layer chromatography follow.

Bei der Hydrolyse wird das bei der Synthese verwendete optisch aktive Amin zurückgewonnen und kann damit wieder verwendet werden. Hierin liegt ein weiterer hervorzuhebender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens für asymmetrische Synthesen.During hydrolysis, that used in the synthesis becomes optically active Amine recovered and can therefore be used again. There is another here to be emphasized advantage of the method according to the invention for asymmetric syntheses.

Wenn die Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte unter quantitativer oder nahezu quantitativer asymmetrischer Induktion verläuft, erhält man eine Aminosäure, die nach der Hydrolyse praktisch optisch rein ist0 In anderen Fällen ist gegebenenfalls eine Reinigung erforderlich0 Diese Reinigung bzw. Trennung kann gegebenenfalls bereits bei dem Diastereomerengemisch der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel I erfolgen. Die Trennung gelingt im allgemeinen durch Umkristallisation, wobei Alkohol und Äther zweckmäßige Lösungsmittel sind, oder die Trennung erfolgt beim Enantiomerengemisch der durch Hydrolyse erhaltenen Aminosäuren in an sich bekannter Weise, z.B. durch selektive Kristallisation0 Beispiele für optisch aktive Aminosäuren, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, sind L-α-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, L-b6-Methyl-phenylalanin L-α-Methyl-ß-(p-hydroxyphenyl)-alanin.If the preparation of the intermediates according to the invention under quantitative or almost quantitative asymmetric induction runs, receives one amino acid that is practically optically pure after hydrolysis0 in others In some cases, cleaning may be necessary0 This cleaning or separation can optionally already in the case of the mixture of diastereomers according to the invention Intermediate products of the formula I take place. The separation generally succeeds Recrystallization, with alcohol and ether being suitable solvents, or the separation takes place in the enantiomer mixture of the amino acids obtained by hydrolysis in a manner known per se, e.g. by selective crystallization0 Examples of optically active amino acids obtained from the compounds according to the invention of the formula I can be prepared are L-α-methyl-ß- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine, L-b6-methyl-phenylalanine L-α-methyl-ß- (p-hydroxyphenyl) -alanine.

bs -Methyl-ß-( 3, Lt-dihydroxyphenyl ) alanin genannt α-Methyl-DOPA, hat sich beim Menschen als starkes antihypertensives Mittel erwiesen, α-Methyl-ß-p-hydroxyphenyl-alnin, genannt α-Methyltyrosin, ist ein vielversprechender TranquilizerO Die Aktivität dieser Verbindungen liegt, wie bei den meisten Aminosäuren, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, in der Form, Die D-Form ist als antihypertensives Mittel oder als Tranquilizer inaktiv, jedoch ebenso toxisch wie die Form, Beispiele In den Beispielen, in denen die asymmetrische Induktion angegeben wird, wird diese errechnet aus dem Verhältnis der Diastereomeren IA und IB, welches NMR-spektroskopisch leicht zu bestimmen ist, da die Diastereomeren als physikalisch differierende Spezies unterschiedliche chemische Verschiebungen für bestimmte Protonen aufweisen. Die Richtigkeit der Zuordnung läßt sich dadurch beweisen, daß man das Diastereomerengemisch des Imidazolinons I durch Hydrolyse in das Enantiomerengemisch der Aminosäure überführt, dessen optischen Drehwert bestimmt und ihn mit dem des reinen, bevorzugt gebildeten Enantiomeren vergleicht0 A. Herstellung von Ausgangsverbindungen 1. α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenylamid a) aus α-Isocyanpropionsäuremethylester: 11,3 g (0,1 Mol) α-Isocyanpropionsäuremethylester werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L<-Phenyläthylamin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Man erhitzt noch 30 Minuten auf 100°C und reinigt das erhaltene Amid durch Umkristallisation aus Methanol. Man erhält 16,4 g (81 %) oc-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid, Schmp. 89°C.bs -Methyl-ß- (3, Lt-dihydroxyphenyl) alanine called α-methyl-DOPA, has been shown to be a strong antihypertensive agent in humans, α-methyl-ß-p-hydroxyphenyl-alnine, called α-methyltyrosine, is a promising tranquilizerO The activity As with most amino acids, these compounds are asymmetric Own carbon atom, in the form, The D-form is used as an antihypertensive agent or inactive as a tranquilizer, but just as toxic as the form Examples In the examples in which the asymmetric induction is given, this is calculated from the ratio of the diastereomers IA and IB, which is by NMR spectroscopy is easy to determine, since the diastereomers are physically different species have different chemical shifts for certain protons. the The correctness of the assignment can be proven by the fact that the mixture of diastereomers of the imidazolinone I converted into the enantiomeric mixture of the amino acid by hydrolysis, whose optical rotation value is determined and it with that of the pure, preferably educated Enantiomers compares0 A. Preparation of starting compounds 1. α-Isocyanpropionic acid-L-α-phenylamide a) from methyl α-isocyanopropionate: 11.3 g (0.1 mol) methyl α-isocyanopropionate are with 12.1 g (0.1 mol) of L <-phenylethylamine and 0.1 g of p-toluenesulfonic acid Stirred for 12 hours at room temperature, heated for 30 minutes at 100 ° C and purifies the amide obtained by recrystallization from methanol. 16.4 is obtained g (81%) oc-isocyanopropionic acid-L-α-phenylethylamide, melting point 89.degree.

IR-Spektrum (KBr): 3 300 (N-H), 2140 (N=C), 1665 cm 1 (C=O) C12Hl4N20(202) Ber. C 71>3 H 7,0 Gef. C: 71,1 H 6,9 b) aus N-Formyl-o-alanin 1,17 g (10 mMol) N-Formyl-alpha;-alanin, 1,33 g (11 mMol) L-α-Phenyläthyölamin und 3,15 g (12 mMol) Triphenylphosphin werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man unter Rühren 2,0 g (20 mMol) Triäthylamin und 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, fügt die Lösung von 3,15 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 5 ml Acetonitril zu und tropft dazu eine Mischung aus 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und 1,0 g (10 nßlol) Triäthylamin. Nach 12 Stunden wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Äther). Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 1,2 g (60 %) α-Isocyanpropionsäure-α-phenyläthylamid, Schmp. 890C, 2. α-Alanin-L-α-phenyläthylamid Zu 108,0 g (0,9 Mol) L-α-Phenyläthylamin werden bei Raumtemperatur 42,0 g (0,3 Mol) DL-Alaninmethylesterhydrochlorid eingetragen und unter Rühren 3 Std. auf 95 bis 1000C erhitzt0 Nach dem Abkühlen werden 250 ml abs. Äthanol zugegeben, anschließend 27,0 g (0,33 Mol) Natriumacetat eingetragen und 45 Min, bei Raumtemperatur gerührt. IR spectrum (KBr): 3300 (N-H), 2140 (N = C), 1665 cm 1 (C = O) C12Hl4N20 (202) Ber. C 71> 3 H 7.0 found C: 71.1 H 6.9 b) from N-formyl-o-alanine 1.17 g (10 mmol) N-formyl-alpha; -alanine, 1.33 g (11 mmol) L-α-phenylethyolamine and 3.15 g (12 mmol) triphenylphosphine are dissolved in 20 ml acetonitrile. For this one gives under Stir 2.0 g (20 mmol) of triethylamine and 1.54 g (10 mmol) carbon tetrachloride. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature, the solution of 3.15 g (12 mmol) of triphenylphosphine is added in 5 ml of acetonitrile and a mixture of 1.54 g (10 mmol) of carbon tetrachloride is added dropwise and 1.0 g (10 nssol) triethylamine. After 12 hours the precipitated triethylamine hydrochloride is suctioned off and the solvent was distilled off. The residue is over silica gel Purified by column chromatography (ether). After recrystallization from methanol 1.2 g (60%) of α-isocyanopropionic acid-α-phenylethylamide are obtained, melting point. 890C, 2. α-Alanine-L-α-phenylethylamide To 108.0 g (0.9 mol) of L-α-phenylethylamine 42.0 g (0.3 mol) of DL-alanine methyl ester hydrochloride are added at room temperature and heated to 95 to 1000C for 3 hours while stirring. After cooling, 250 ml Section. Ethanol was added, then 27.0 g (0.33 mol) of sodium acetate were added and stirred for 45 min at room temperature.

Dann wird das Äthanol abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 13,2 g (0,33 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser alkaliefert, Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das überschüssige L-α-Phenäthylamin bei 15 Torr abdestilliert0 Die bei 78 bis 850c übergehende Fraktion (90,2 g) ist reines L-t-Phenyläthylamin, das für-weitere Umsetzungen wiederverwendet werden kann. Then the ethanol is drawn off, the residue in methylene chloride added and with a solution of 13.2 g (0.33 mol) of sodium hydroxide in 90 ml Alkaline water, after shaking out several times with methylene chloride, the combined organic phases dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent distilled off and the excess L-α-phenethylamine is distilled off at 15 Torr0 The fraction passing over at 78 to 850c (90.2 g) is pure L-t-phenylethylamine, that can be reused for further conversions.

Der halbkristalline Destillationsrückstand (28,2 g 49,0 % d. Th.) ist NMR-spektroskopisch rein. The semi-crystalline distillation residue (28.2 g 49.0% of theory) is pure by NMR spectroscopy.

1H-NMR (CDCl3): # = 2,33 (breit, CONH), 2,85 (Ph-H), (9, J = 7,0 Hz, CH), 6,62 (9, J = 7,0 Hz, CH), 8,37 (NH2), 8,56 (d, J = 7,0 Hz, CH3), 8,75 (d, J = 7,0 Hz, CH3). 1 H NMR (CDCl3): # = 2.33 (broad, CONH), 2.85 (Ph-H), (9, J = 7.0 Hz, CH), 6.62 (9, J = 7.0 Hz, CH), 8.37 (NH2), 8.56 (d, J = 7.0 Hz, CH3), 8.75 (d, J = 7.0 Hz, CH3).

3. o-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid Die Mischung von 5,7 g (50 mMol) oe-Isocyanpropionsäuremethylester und 8,3 g (50 mMol) (+)-3-Aminomethylpinan wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 800C bleiben 11,6 g kristallines α-Isopropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid, Schmp. 58 bis 59°C.3. o-Isocyanopropionic acid - (+) - 3-pynylmethylamide The mixture of 5.7 g (50 mmol) of methyl oe-isocyanopropionate and 8.3 g (50 mmol) of (+) - 3-aminomethylpinane is stirred, initially with slight cooling, for 15 hours at room temperature. After the methanol formed has been distilled off, remain at 80 ° C. in a high vacuum 11.6 g of crystalline α-isopropionic acid - (+) - 3-pynylmethylamide, melting point 58 bis 59 ° C.

IR-Spektrum (KBr): 3230 (N-H), 2130 (N=C), 1670 cm 1 (C=O). IR spectrum (KBr): 3230 (N-H), 2130 (N = C), 1670 cm -1 (C = O).

4. DL-Alanin-(+)-3-pinylmethylamid 1,40 g (0,1 Mol) S-Alaninmethylester-hydrochlorid werden in 50,2 g (0,3 Mol) (+)-3-Amlnomethyl-pinan eingetragen und 3 Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt.4. DL-alanine - (+) - 3-pynylmethylamide 1.40 g (0.1 mole) S-alanine methyl ester hydrochloride are introduced into 50.2 g (0.3 mol) (+) - 3-aminomethyl-pinane and for 3 hours heated to 95 to 1000C.

Nach dem Abkühlen werden 100 ml absoluter Äthanol zugegeben, 9,0 g (0,11 Mol) Natriumacetat eingetragen und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser alkalisch gestellt. Es wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, das Methylenchlorid über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das überschüssige (+)-3-Aminomethylpinan bei 15 Torr und 110°C abdestilliert. Man gewinnt 28,6 g zurück. Das zurückbleibende Rohprodukt, Ausbeute 70 %, kann ohne weitere Reinigung für die folgenden Ringschlußreaktionen eingesetzt werden. After cooling, 100 ml of absolute ethanol are added, 9.0 g (0.11 mol) of sodium acetate added and stirred for 45 minutes at room temperature. The ethanol is then distilled off and the residue is taken up in methylene chloride and alkaline with a solution of 4.4 g (0.11 mol) of sodium hydroxide in 30 ml of water posed. It is extracted several times with methylene chloride, the methylene chloride over dried anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. From the The excess (+) - 3-aminomethylpinane is distilled off at 15 torr and 110.degree. C. on the residue. 28.6 g are recovered. The remaining crude product, yield 70%, can without further purification can be used for the following ring closure reactions.

1HNMR (CDCl3) z= 2,41 (breit, CONH) 5. α-Isocyanpropionsäue-(-)-nopinylamid Die Mischung von 5,7 g (50 mMol) oL-Isocyanpropionsäure methylester'und 7,0 g (50 mMol) (-)-Nopinylamin wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen de-s gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 800C bleiben 9,8 g kristallines uL-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid. 1HNMR (CDCl3) z = 2.41 (broad, CONH) 5. α-Isocyanpropionic acid - (-) - nopinylamide The mixture of 5.7 g (50 mmol) of methyl isocyanopropionate and 7.0 g (50 mmol) (-) - Nopinylamine is, initially with slight cooling, 15 hours at room temperature touched. After removing the methanol formed in a high vacuum at 80 ° C., 9.8 remain g crystalline uL-isocyanopropionic acid - (-) - nopinylamide.

Schmp. 114 bis 1150C (aus Isopropanol). M.p. 114 to 1150 ° C. (from isopropanol).

IR-Spektrum (KBr): 3310 (N-H), 2130 (N-C), 1655 cm 1 (C=0) C13H20N20 (220) Ber. C 70,8 H 9,1 N 1297 Gef. 7098 9,2 12,7 6. α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäure-L-α-phenyläthylamid 18,9 g (0,1 Mol) α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäuremethylester werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L-α-Phenyläthylamin 12 Stunden auf 600C erhitzt. Nach dem Entfernen des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 60°C bleiben 26,5 g Amid. Schmp. 135 bis 1360C (nach Umkristallisation aus Isopropanol). IR spectrum (KBr): 3310 (N-H), 2130 (N-C), 1655 cm -1 (C = 0) C13H20N20 (220) Ber. C 70.8 H 9.1 N 1297 Found 7098 9.2 12.7 6. α-Isocyan-ß-phenyl-propionic acid-L-α-phenylethylamide 18.9 g (0.1 mol) of α-isocyan-ß-phenyl-propionic acid methyl ester with 12.1 g (0.1 mol) of L-α-phenylethylamine heated to 60 ° C. for 12 hours. After removing of the methanol formed in a high vacuum at 60 ° C., 26.5 g of amide remain. M.p. 135 up to 1360C (after recrystallization from isopropanol).

IR-Spektrum (KBr): 3290 (N-H), 2150 (C#N), 1665 cm (C=0) C18Hl8N20 (278) Ber. C 77,7 H 6,5 N 10,1 Gef. 77,5 6,6 10,3 7. Isocyanessigsäur-L-α-phenyläthylamid 9,9 g (0,1 Mol) Isocyanessigsäuremehylester werden bei +10°C langsam zu 12,1 g (0,1 Mol) L-α-Phenyläthylamin getropft. Nach dem Ende der schwach exothermen Reaktion wird noch 2 Stunden auf 30 bis 35°C erwärmt und anschließend das gebildete Methanol im Hochvakuum bei 60°C entfernt. Die Ukristallisation aus Essigester liefert 15,0 g Isocyanessigsäure-L-α-phenyläthylamid, Schmp. 122 bis 1230C. IR spectrum (KBr): 3290 (N-H), 2150 (C # N), 1665 cm (C = 0) C18H18N20 (278) Ber. C 77.7 H 6.5 N 10.1 Found 77.5 6.6 10.3 7. Isocyanoacetic acid L-α-phenylethylamide 9.9 g (0.1 mol) of methyl isocyanoacetate slowly become 12.1 g (0.1 Mol) L-α-phenylethylamine added dropwise. After the end of the slightly exothermic reaction is heated to 30 to 35 ° C for a further 2 hours and then the methanol formed removed in a high vacuum at 60 ° C. Ucrystallization from ethyl acetate gives 15.0 g isocyanoacetic acid L-α-phenylethylamide, melting point 122 to 1230C.

C11H12N20 (188) Ber. C 70,2 H 6,4 N 14,9 Gef. 70,0 6,2 15,2 8. N-(α-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert.-butylester 1,13 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäuremethylester werden mit 1,45 g (10 mMol) L-Alanin-tert-butylester und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure bei 50 0C über Nacht gerührt. Anschließend wird über 100 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Äther chromatographiert. Man erhält 1,4 g (60 %). C11H12N20 (188) Calc. C 70.2 H 6.4 N 14.9 Found 70.0 6.2 15.2 8th. N- (α-Isocyan-propionyl) -L-alanine-tert-butyl ester 1.13 g (10 mmol) of methyl α-isocyanopropionate are with 1.45 g (10 mmol) of L-alanine tert-butyl ester and a spatula tip of p-toluenesulfonic acid stirred at 50 ° C. overnight. Then over 100 g of aluminum oxide of the activity level II chromatographed with ether. 1.4 g (60%) are obtained.

1H-NMR (60 MHz, CDCl3): t = 8,5 (s, tert.-butyl), 5,53 (mc, beide CH), 2,7 (mc, NH)¢ IR (Film): y = 1 680 (Amid C=0), 1 735 (Ester-C=0), 2 140 (N=C), 3 305 cm (N-H). 1 H-NMR (60 MHz, CDCl3): t = 8.5 (s, tert-butyl), 5.53 (mc, both CH), 2.7 (mc, NH) ¢ IR (film): y = 1 680 (amide C = 0), 1 735 (ester-C = 0), 2 140 (N = C), 3 305 cm (N-H).

C1lHl8N203 (226,3) Ber. C 58,39 H 8,02 Gef. 58,5 8,0 B. Herstellung von Verbindungen der Formel II 1. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-2-imiazolin-5-on Die Lösung von 3,1 g (15 mMol) i-Isocyanpropionsäure-L- α-phenyläthyl-amid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -60°C tropfenweise mit 9,4 ml einer 1,6 normalen Lösung von n-Butyl-lithium (15 mMol) in Hexan versetzt. Man läßt auf -20°C erwärmen und neutralisiert bei dieser Temperatur durch Zugabe von 0,9 g (15 mMol) Eisessig in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird eingeengt. Nach der Destillation des Rückstandes erhält man 2,05 g (65 %) 1-L-s-Phenyl-äthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on, Sdp. 1050C/103 Torr. C1lHl8N203 (226.3) Calc. C 58.39 H 8.02 Found 58.5 8.0 B. Preparation of compounds of the formula II 1. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-2-imiazolin-5-one The solution of 3.1 g (15 mmol) of i-isocyanopropionic acid-L-α-phenylethyl-amide in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -60 ° C with 9.4 ml of a 1.6 normal Solution of n-butyl-lithium (15 mmol) in hexane are added. The mixture is allowed to warm to -20.degree and neutralized at this temperature by adding 0.9 g (15 mmol) of glacial acetic acid in 5 ml of tetrahydrofuran. The solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is narrowed. After distillation of the residue, 2.05 g (65%) of 1-L-s-phenyl-ethyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one are obtained, Bp 1050C / 103 torr.

IR-Spektrum (Film): 1610 (C=N), 1715 cm 1 (C=0) C12H14N20 (202) Ber. C 71,3 H 7,0 Gef. 71,1 6,9 2. 1-L-α-phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on 26,2 g (0,135 Mol) α-Alanin-L-α-Phenyläthylamid werden mit- 63,6 g (0,6 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester versetzt, und 2 Stundn lang auf 85°C und anschließend 1 Std. auf 120°C erhitzt und das dabei entstandene Methanol ab destilliert6 Das Reaktionsprodukt wird am Rotationsverdampfer von überschüssigem Orthoameisensäuretrimethylester befreit und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 10,5 g (38,5 % d. Th.) 1-L-alpha;-phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on vom Sdp. 0,1: 129 bis 133°C, Schmp. 43 bis 44°C. IR spectrum (film): 1610 (C = N), 1715 cm 1 (C = 0) C12H14N20 (202) calc. C 71.3 H 7.0 Found 71.1 6.9 2. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one 26.2 g (0.135 mol) of α-alanine-L-α-phenylethylamide are added with 63.6 g (0.6 Mol) trimethyl orthoformate added, and 2 hours at 85 ° C and then Heated to 120 ° C for 1 hour and the methanol formed is distilled off6 Das The reaction product is removed from excess trimethyl orthoformate on a rotary evaporator freed and the residue distilled in vacuo. 10.5 g (38.5% of theory) are obtained 1-L-alpha; -phenylethyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one, bp 0.1: 129 to 133 ° C, m.p. 43 to 44 ° C.

C12H14NO2 (202,3) Ber. N 13,85 Gef. 13,9 Die Verbindung ist nach IR und NMR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel Bo lo erhaltenen Produkt0 3. 2,4-Dimethyl-1-L-α-phenyläthyl-2-imiazzolin-5-on 56,4 g (0,293 Mol) α-Alanin-L-α-phenyläthylamid werdn mit 120 g (1 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester versetzt 4 Stdo auf 85°C und anschließend 1 Std. auf 120°C erhitzt und das abgespaltene Methanol abdestilliegt Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Orthoessigsäuretrimethylester am Rotationsverdampfer ab destilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 37,25 g, das sind 58,7 % d.Th., vom KP0,4: 139 bis 141°C. C12H14NO2 (202.3) calc. N 13.85 Found 13.9 The connection is after IR and NMR spectrum identical to the Produkt0 3 obtained according to Example Bo lo. 2,4-Dimethyl-1-L-α-phenylethyl-2-imiazzolin-5-one 56.4 g (0.293 mol) of α-alanine-L-α-phenylethylamide are mixed with 120 g (1 mol) of trimethyl orthoacetate for 4 hours to 85 ° C and then heated to 120 ° C. for 1 hour and the methanol which has been split off is distilled off After cooling, the excess trimethyl orthoacetate is removed on a rotary evaporator distilled off and the residue is distilled in vacuo. 37.25 g are obtained are 58.7% of theory, from KP0.4: 139 to 141 ° C.

IR (Film): 1720 cm-1 (c = 0), 1630 cm-1 (c =N) 1H-NMR (COCl3): # = 2,90 (Ph-H), 4,78 (q, J = z, 0 Hz, CH), 6,13 (q, J = 7,5 Hz, CH), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, CH3), 8,33 (d, J = 7,0 Hz, CH3), 8,67 (dd, J = 2,0 bzw. 7,5 Hz, CH3) 6 4. 2-Methyl-4-benzyl-1-Ls -phenylEthyl-2-imidazolin-5-on a) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid 64,7 g (0,3 Mol) DL-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid und 108,0 g (0,9 Mol) α-Phenyläthylamin werden, wie in Beispiel A. 2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 42,7 g (53,4 % d.Th.) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid, das direkt weiter umgesetzt wird, b) 2-Methyl-4-benzyl-1-L-Q-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on 21,3 g (80 mMol) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid und 30,0 g (0,25 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester werden wie in Beispiel B. 3. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 7,9 g (33,8 % d.Th.) des gewünschten Produktes vom Sdp.0,2: 160 bis 1700C. IR (film): 1720 cm-1 (c = 0), 1630 cm-1 (c = N) 1 H-NMR (COCl3): # = 2.90 (Ph-H), 4.78 (q, J = z, 0 Hz, CH), 6.13 (q, J = 7.5 Hz, CH), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, CH3), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, CH3), 8.67 (dd, J = 2.0 or 7.5 Hz, CH3) 6 4th 2-methyl-4-benzyl-1-Ls-phenylethyl-2-imidazolin-5-one a) DL-phenylalanine-L-α-phenylethylamide 64.7 g (0.3 mol) of DL-phenylalanine methyl ester hydrochloride and 108.0 g (0.9 mol) of α-phenylethylamine are, as described in Example A.2, implemented and worked up. You get 42.7 g (53.4% of theory) DL-phenylalanine-L-α-phenylethylamide, which continues directly is reacted, b) 2-methyl-4-benzyl-1-L-Q-phenylethyl-2-imidazolin-5-one 21.3 g (80 mmol) DL-phenylalanine-L-α-phenylethylamide and 30.0 g (0.25 mol) trimethyl orthoacetate are implemented and worked up as in Example B. 3. 7.9 g (33.8 % of theory) of the desired product from bp 0.2: 160 to 1700C.

IR (Film): 1725 cm 1 (C=O), 1635 cm 1 (C=N). IR (film): 1725 cm 1 (C = O), 1635 cm 1 (C = N).

1H-NMR: t = 2,63 und 2,70 (Ph-H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, CH), 5,62 (dt, J = 2,0 Hz und 5,0 Hz, CH), 6,70 (t, J = 5,0 Hz, CH2), 8,28 (dd, J = 5,0 und 2,0 Hz, CH3), 8,40 (d, I = 7,0 Hz, CH3). 1 H NMR: t = 2.63 & 2.70 (Ph-H), 4.72 (q, J = 7.0 Hz, CH), 5.62 (dt, J = 2.0 Hz and 5.0 Hz, CH), 6.70 (t, J = 5.0 Hz, CH2), 8.28 (dd, J = 5.0 and 2.0 Hz, CH3), 8.40 (d, I = 7.0 Hz, CH3).

5. 4-Methyl-1-[(+)-3'-pinylmethyl]-2-imidazolin-5-on 16,6 g (70 mMol) be-Alanin-(+)-3-pinylmethylamid und 21,2 g (0,2 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester werden, wie in Beispiel B. 2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Destillation im Vakuum erhält man 9,0 g (50,8 % d.Th.) des gewünschten Produktes, Sdp. 0,1: 144 bis 1480C.5. 4-Methyl-1 - [(+) - 3'-pynylmethyl] -2-imidazolin-5-one 16.6 g (70 mmol) be-alanine - (+) - 3-pynylmethylamide and 21.2 g (0.2 mol) trimethyl orthoformate are, as described in Example B. 2., implemented and worked up. After Distillation in vacuo gives 9.0 g (50.8% of theory) of the desired product, Bp 0.1: 144 to 1480C.

6. 1-L-α-Phenyläthyl-4-isobutyl-imidazolin-5-on 15,5 g (0,1 Mol) 2-Isocyan-4-methyl-valeriansäuremethylester (Sdp. 56 bis 580C/0,3 Torr) werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L-α-Phenyläthylamin innerhalb 1 Stunde auf 800C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach werden Methanol und nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen durch Erhitzen im Vakuum (0,1 Torr) auf 1000C abdestillierte Es bleiben 12,4 g 1-L-*-Phenyläthyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-on, nach NMR- und JR-Spektren als Keto-Enol-Gemisch C. Herstellung von Verbindungen der Formel I 1. 1-L-e-Phenyläthylo4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on Die Lösung von 20,2 g (0,1 Mol) i-Isocyanpropionsäure-L-*-phenyläthylamid in 125 ml Tetrahydrofuran wird bei -600C tropfenweise mit 62,5 ml einer 1,6 n Lösung von n-Butyllithium (0,1 Mol) in Hexan versetzt0 Zu der schwach gelb gefärbten Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur 17,1 g (0,1 Mol) Benzylbromid, in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 150 ml Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit je 100 ml Wasser0 Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 27,5 g kristallines 1-L-0-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on.6. 1-L-α-Phenylethyl-4-isobutyl-imidazolin-5-one 15.5 g (0.1 Mol) 2-isocyan-4-methyl-valeric acid methyl ester (boiling point 56-580 ° C./0.3 Torr) heated to 80 ° C. within 1 hour with 12.1 g (0.1 mol) of L-α-phenylethylamine and stirred for 5 hours at this temperature. After that become methanol and unreacted starting compounds by heating in vacuo (0.1 torr) 1000C distilled off there remain 12.4 g of 1-L - * - phenylethyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-one, according to NMR and JR spectra as a keto-enol mixture C. Preparation of compounds of formula I 1. 1-L-e-Phenyläthylo4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one The solution of 20.2 g (0.1 mol) of i-isocyanopropionic acid-L - * - phenylethylamide in 125 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -600C with 62.5 ml of a 1.6 N solution of n-butyllithium (0.1 Mol) in hexane is added dropwise to the pale yellow solution at the same temperature 17.1 g (0.1 mol) of benzyl bromide, dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and allowed to warm to room temperature with stirring. The solvent is distilled from, the residue is taken up in 150 ml of dichloromethane and washed twice with 100 each time ml of water. After the solvent has been distilled off, 27.5 g of crystalline remains 1-L-0-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one.

Die Analyse des NMR-Spektru-ms (220 MHz, CDCl3) zeigt, daß das Produkt zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist. Schmp. (nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Äther) 1100C. Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows that the product is at least 95% diastereomerically pure. M.p. (after recrystallization from dichloromethane ether) 1100C.

IR-Spektrum (KBr)o 1610 (C=N), 1715 cm 1 (C=0) C1gH20N20 (292) Ber. C 78,1 H 6,9 Gef. 78,1 6,9 2. 1-L-K-phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 1. analogen Versuch wird anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert-butanolat eingesetzt. Das erhaltene rohe 1-L-alpha;-Phenyl-äthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on besteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) aus einem Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis 95 : 5, was einer asymmetrischen Induktion von 90 S entspricht. IR spectrum (KBr) o 1610 (C = N), 1715 cm 1 (C = 0) C1gH20N20 (292) calc. C 78.1 H 6.9 Found 78.1 6.9 2. 1-L-K-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one In an experiment analogous to Example C. 1., potassium tert-butoxide is used instead of n-butyllithium used. The crude 1-L-alpha; -phenyl-ethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one obtained According to analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) consists of a mixture of the diastereomers in a ratio of 95: 5, which corresponds to an asymmetric induction of 90 S.

3. 1-L-O-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 1. analogen Versuch wird anstelle von Butyllithium Natriummethanolat eingesetzt.3. 1-L-O-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one in one to Example C. 1. An analogous experiment is used instead of butyllithium with sodium methoxide used.

Das Benzylbromid wird bei +500 C zugeropft. Das erhaltene rohe 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on besteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, GDCl3) aus einem Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis 76 : 24, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 52 %0 4. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-on Die Lösung von 2,05 g (10 mMol) 1-L- <-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on und 1,3 g (10 mMol) Benzylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird bei 10 bis 200 C innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten Mischung aus 20 g 50 %-iger Natronlauge und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator zugesetzt wird, getropft, Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, trennt die beiden Phasen, wäscht die Dichlormethanlösung mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat0 Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 2,8 g l-L-d-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-onO Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 84 : 16 (asymmetrische Induktion 68 X). The benzyl bromide is plugged in at +500 C. The crude 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one obtained According to the analysis of the NMR spectrum (220 MHz, GDCl3) consists of a mixture of the diastereomers in a ratio of 76:24, corresponding to an asymmetrical induction of 52% 0 4. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-one The solution of 2.05 g (10 mmol) 1-L- <-phenylethyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one and 1.3 g (10 mmol) benzyl chloride in 10 ml of dichloromethane is stirred vigorously at 10 to 200 C within 30 minutes Mixture of 20 g of 50% sodium hydroxide solution and 10 ml of dichloromethane, the 100 mg of triethylbenzylammonium chloride is added as a phase transfer catalyst, added dropwise, the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, separates the two phases, washes the dichloromethane solution with it Water and dry with sodium sulfate0 after distilling off the solvent 2.8 g of 1-L-d-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-oneO remain. The analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a ratio of the diastereomers of 84 : 16 (asymmetric induction 68X).

5. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on Die Lösung von 4,4 g (20 mMol) l-L-oC-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 30 ml Tetrahydrofuran wird analog Beispiel C. 1. mit Butyllithium metalliert und anschließend mit Benzylbromid umgesetzt Nach der analogen Aufarbeitung bleiben 5,9 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imiadzolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHza CDCl3) ergibt ein Verhältnis der Diastereomeren von 73 : 27 (asymmetrische Induktion 46 %).5. 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one The solution of 4.4 g (20 mmol) of l-L-oC-phenylethyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-one in 30 ml of tetrahydrofuran is metalated analogously to Example C. 1. with butyllithium and then reacted with benzyl bromide. After the analogous work-up, 5.9 remains g of crude 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imiadzolin-5-one. The analysis of the NMR spectrum (220 MHza CDCl3) gives a ratio of the diastereomers of 73: 27 (asymmetric induction 46%).

Durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan, Essigester) wird das im überschuß gebildete Diastereomere abgetrennt und aus Petroläther umkristallisiert, Schmp. 108 bis 109°C. By column chromatography (silica gel, dichloromethane, ethyl acetate) the diastereomer formed in excess is separated off and recrystallized from petroleum ether, M.p. 108-109 ° C.

IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=O)g 1635 cm 1 (C=N) -C20H22N20 (306) Ber. C 78,5, H 7,2 N 9,2 Gef. 78,5 7,2 9,4 6. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In zu Beispiel C. So analogen Versuchen werden anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert-butanolat oder Natriummethanolat eingesetzt0 Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten: Reaktions- Diastereomeren- AsymmetrO Base tempO verhältnis Induktion KOC4Hg -400C 70 : 30 40 % NaOCH3 -400C 65 : 35 30 % 7. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-on In die Lösung von 5,8 g (20 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-2-methyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei -300C 2,6 g (22 mMol) Kalium-tert-butanolat (95 %-ig) eingetragen0 Man rührt 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C ab und tropft die Lösung von 1,9 g (20 mMol) Methylbromid in 8 ml Tetrahydrofuran zu. Man arbeitet wie in Beispiel C. 1. beschrieben auf und erhält 5,4 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on. IR spectrum (KBr): 1710 (C = O) g 1635 cm 1 (C = N) -C20H22N20 (306) calc. C 78.5, H 7.2 N 9.2 Found 78.5 7.2 9.4 6. 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazoline-5- on In experiments analogous to Example C., potassium tert-butoxide is used instead of n-butyllithium or sodium methoxide is used0 The following results are obtained: Reaction Diastereomer AsymmetrO Base tempO ratio Induction KOC4Hg -400C 70:30 40% NaOCH3 -400C 65:35 30% 7. 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-one In the solution of 5.8 g (20 mmol) of 1-L-α-phenylethyl-2-methyl-4-benzyl-2-imiazolin-5-one in 40 ml of tetrahydrofuran, 2.6 g (22 mmol) of potassium tert-butoxide are obtained at -300C (95%) added0 The mixture is stirred for 10 minutes at OOC, cooled to -650C and added dropwise the solution of 1.9 g (20 mmol) of methyl bromide in 8 ml of tetrahydrofuran to. Man is working as described in Example C. 1. and receives 5.4 g of crude 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 42 : 58, wobei das hier bevorzugt gebildete Diastereomere dem in den Beispielen C. 5. und C. 6. im Unterschuß entstandenen Diastereomeren entspricht. Die Umkehr der Reaktionsfolge (in C. 5. und Co 6o war der 4-Methyl-Substituent vorgegeben und Benzyl wurde eingeführt, im vorliegenden Beispiel wird der 4-Benzyl-Substituent vorgegeben und Methyl wird eingeführt) hat auch eine Umkehr des Diastereomerenverhältnisses zur Folge. Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a relationship of the diastereomers of 42:58, the diastereomer preferably formed here the diastereomers formed in a deficit in Examples C. 5. and C. 6. is equivalent to. The reverse of the reaction sequence (in C. 5. and Co 6o was the 4-methyl substituent given and benzyl was introduced, in the present example the 4-benzyl substituent is used given and methyl is introduced) also has a reversal of the diastereomeric ratio result.

8. 1-(+ )-3 -Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 2,5 g (10 mMol) W-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -300C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat (95 %-ig) eingetragen0 Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -650C ab und tropft 1,75 g (10 mMol) Benzylbromid zu. Man arbeitet, wie in Beispiel C. 1. beschrieben, auf und erhält 3,3 g rohes 1-(+)-3'-Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on, Schmp. 96 bis 980C.8. 1 - (+) -3 -Pynylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one In the Solution of 2.5 g (10 mmol) of W-isocyanopropionic acid - (+) - 3-pynylmethylamide in 20 ml Tetrahydrofuran becomes 1.3 g (11 mmol) potassium tert-butoxide (95%) at -300C The mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C., cooled to -650 ° C. and 1.75 g is added dropwise (10 mmol) of benzyl bromide. One works as described in Example C. 1. on and receives 3.3 g of crude 1 - (+) - 3'-pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one, M.p. 96 to 980C.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 57 : 43. Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a relationship of the diastereomers of 57:43.

IR-Spektrum (KBr): 1710 (C:0), 1610 cm 1 (C=N) C22H30N20 (338) Ber. C 78,1 H 8,9 N 8,3 Gef. 78,1 8,9 8,5 9. 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 11,0 g (50 mMol) d-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei -30°C 6,5 g (55 mMol) Kalium-tert-butanolat (95 %-ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C ab und tropft 8,8 g (50 mMol) Benzylbromid zu. IR spectrum (KBr): 1710 (C: 0), 1610 cm 1 (C = N) C22H30N20 (338) calc. C 78.1 H 8.9 N 8.3 Found 78.1 8.9 8.5 9. 1 - (-) - Nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one In the solution of 11.0 g (50 mmol) d-isocyanopropionic acid - (-) - nopinylamide in 100 ml of tetrahydrofuran at -30 ° C 6.5 g (55 mmol) potassium tert-butoxide (95%) registered. The mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C., cooled to -65 ° C. and added dropwise 8.8 g (50 mmol) of benzyl bromide.

Man arbeitet wie in Beispiel C. lo beschrieben auf und erhält 15,5 g rohes kristallines 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-onO Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 75 : 25. It is worked up as described in Example C. lo and 15.5 is obtained g crude crystalline 1 - (-) - nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-oneO The analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a ratio of the diastereomers of 75 : 25.

Das im überschuß gebildete Diastereomere wird durch Umkristallisation aus Isopropanol abgetrennt, Schmp. The diastereomer formed in excess is obtained by recrystallization separated from isopropanol, m.p.

150°C. 150 ° C.

IR-Spektrum (KBr): 1705 (C=0), 1600 cm 1 (C=N) C20H26N20 (310) Ber. C 77,4 H 8,4 N 9,0 Gef0 77,1 8,2 8,9 10. 1-L->-Phenylåthyl-4-methyl 4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid in 2,0 ml Tetrahydrofuran werden bei -650C tropfenweise 6,2 ml (10 mMol) Butyllithiumlösung (1,64 n in Hexan) gegeben0 Man versetzt anschließend mit 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid und rührt 3 Stunden bei +40°C. IR spectrum (KBr): 1705 (C = 0), 1600 cm 1 (C = N) C20H26N20 (310) calc. C 77.4 H 8.4 N 9.0 Gef0 77.1 8.2 8.9 10. 1-L -> - Phenylethyl-4-methyl 4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazoline -5-on For the solution of 2.05 g (10 mmol) of α-isocyanopropionic acid-L-α-phenylethylamide 6.2 ml (10 mmol) of butyllithium solution are added dropwise to 2.0 ml of tetrahydrofuran at -650C (1.64N in hexane). 1.9 g (10 mmol) of 3,4-dimethoxybenzyl chloride are then added and stir for 3 hours at + 40 ° C.

Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser und dampft die Dichlormethanlösung zur Trockne ein. Es bleiben 3,6 g rohes, beim Anreiben kristallisierendes -L-w-Phenyläthyl-4-methyl-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on. The solvent is distilled off. The residue is distributed between dichloromethane and water and the dichloromethane solution evaporates to dryness a. There remain 3.6 g of crude -L-w-phenylethyl-4-methyl- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one which crystallizes on trituration.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 80 : 20, was einer asymmetrischen Induktion von 60 % entspricht, Durch Suspension in Äther wird das im Überschuß gebildete Diastereomere abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 99 bis 1000C. Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a relationship of the diastereomers of 80:20, which corresponds to an asymmetric induction of 60%, The diastereomer formed in excess is separated off by suspension in ether and recrystallized from isopropanol, m.p. 99 to 1000C.

IR-Spektrum: 1603 (C=N), 1705 cm 1 (c = 0) C21H24N203 (352) Ber. C 71,6 % K 6,8 Z N 8,0 % Gef0 71,5 6,8 8,0 11. 1-L-PPhenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 10. analogen Versuch wird anstelle von α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt. Das anfallende Diastereomerengemisch zeigt die gleiche Zusammensetzung (Verhältnis 80 o 20 = 60 % asymmetrische Induktion). IR spectrum: 1603 (C = N), 1705 cm 1 (c = 0) C21H24N203 (352) calc. C 71.6% K 6.8 ZN 8.0% Gef0 71.5 6.8 8.0 11. 1-L-PPhenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2- imidazolin-5-one In an experiment analogous to Example C. 10. L-α-phenylethylamide is used instead of α-isocyanopropionic acid 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one is used. The resulting mixture of diastereomers shows the same composition (ratio 80 o 20 = 60% asymmetric induction).

12. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 10. analogen Versuch wird statt 3,4-Dimethoxybenzylchlorid 3,4-Dimethoxybenzylbromid eingesetzt. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Diastereomerenverhältnis im erhaltenen Imidazolinon von 90 : 10 (asymmetrische Induktion 80 %).12. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one In an experiment analogous to Example C. 10. instead of 3,4-dimethoxybenzyl chloride 3,4-Dimethoxybenzyl bromide used. Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a diastereomeric ratio in the imidazolinone obtained of 90:10 (asymmetric Induction 80%).

13. 1-L-oe-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) °C-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -250C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat zugesetzt.13. 1-L-oe-phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one For the solution of 2.05 g (10 mmol) ° C-isocyanpropionic acid-L-α-phenylethylamide 1.3 g (11 mmol) of potassium tert-butoxide are added to 20 ml of tetrahydrofuran at -250C added.

Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, gibt 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zu und rührt noch eine Stunde bei 20°C. The mixture is stirred for 10 minutes at OOC, and 1.9 g are added (10 mmol) of 3,4-dimethoxybenzyl chloride and the mixture is stirred at 20 ° C. for a further hour.

Man arbeitet wie in Beispiel C. 10o beschrieben auf und erhält 3,6 g 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3#,4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolln-5-ono Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDC-13) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 78 o 22 (asymmetrische Induktion 56 %). It is worked up as described in Example C. 10o and 3.6 is obtained g of 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4- (3 #, 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolln-5-ono Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDC-13) shows a ratio of the diastereomers of 78 o 22 (asymmetric induction 56%).

14. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on Die Lösung von 2,05 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-Q-phenyläthylamid und 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird bei 250C innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten Mischung aus 20 g 50 %-iger Natronlauge und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg Triathylbenzylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator zugesetzt wurde, getropft, Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung noch 3 Stunden auf 400C erhitzt0 Die Phasen werden getrennt, Die Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 3,6 g 1-Lw Phenyläthyl 4-methyl-4-(32,4'-dimethoxybenzyl)" 2-imidazolin-5-on, aus dessen NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) sich-ein Verhältnis der Diasteremoneren von 83 : 17 ergibt (asymmetrische Induktion 66 %).14. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one The solution of 2.05 g (10 mmol) of α-isocyanopropionic acid-L-Q-phenylethylamide and 1.9 g (10 mmol) of 3,4-dimethoxybenzyl chloride in 10 ml of dichloromethane is at 250C within 30 minutes to the vigorously stirred mixture of 20 g of 50% sodium hydroxide solution and 10 ml dichloromethane, the 100 mg triethylbenzylammonium chloride as phase transfer catalyst was added, dropped, after the exothermic reaction has subsided, the mixture is heated to 40 ° C. for a further 3 hours. The phases are separated, the dichloromethane phase is washed with water, dried and evaporated to dryness. There remain 3.6 g 1-Lw phenylethyl 4-methyl-4- (32,4'-dimethoxybenzyl) "2-imidazolin-5-one, from its Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (220 MHz, CDCl3) - a ratio of the diasteremoners of 83:17 results (asymmetric induction 66%).

Analoge Ansätze mit nachstehenden Katalysatoren liefern die folgenden Ergebnisse: Tetrabutylammoniumbromid in Dichlormethan Diastereomeren-Verhältnis 80 : 20 Dimethyldibenzylammoniumchlorid in Dichlormethan Diastereomeren-Verhältnis 80 : 20 Triäthylbenzylammoniumchlorid in Toluol Diastereomeren-Verhältnis 70 : 30 15. 1-L-t-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 10. analogen Versuch wird anstelle von α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyl-äthylamid 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt. Das erhaltene Rohprodukt von 3,7 g 1-L-0-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastere-omeren im Verhältnis 71 : 29. Analogous approaches with the following catalysts give the following Results: Tetrabutylammonium bromide in dichloromethane diastereomeric ratio 80:20 dimethyldibenzylammonium chloride in dichloromethane diastereomeric ratio 80:20 triethylbenzylammonium chloride in toluene diastereomer ratio 70:30 15th 1-L-t-Phenylethyl-2,4-dimethyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one In one to Example C. 10. An analogous experiment is used instead of α-isocyanopropionic acid-L-α-phenyl-ethylamide 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-one is used. The received Crude product of 3.7 g of 1-L-0-phenylethyl-2,4-dimethyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one According to NMR analysis (220 MHz, CDCl3) contains the diastereomers in the ratio 71: 29

Nach einer Reinigung durch Filtration über Kieselgelsäule (Dichlormethan, Essigester) wird durch Suspension in Äther das im Unterschuß gebildete Diastereomere kristallin erhalten, Schmp. 123 bis 1240C. After purification by filtration through a silica gel column (dichloromethane, Ethyl acetate) becomes the diastereomer formed in deficit by suspension in ether Obtained in crystalline form, m.p. 123 to 1240C.

IR-Spektrum (KBr): 1720 (C=0), 1635 cm 1 (C=N) C22H26N203 (366) Ber. C 72,1 H 7,1 N 7,7 Gef. 71,9 7,2 7,8 16. 1-L--Phenyläthyl-2 4-dimethyl-4- (3' 4 -dimethoxybenzyl )-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) 1-L-t-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -250C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben0 Man rührt die Mischung 10 Minuten bei 0°C, gibt 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zu und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. IR spectrum (KBr): 1720 (C = 0), 1635 cm 1 (C = N) C22H26N203 (366) calc. C 72.1 H 7.1 N 7.7 Found 71.9 7.2 7.8 16. 1-L - phenylethyl-2 4-dimethyl-4- (3 '4 -dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one For the solution of 2.2 g (10 mmol) 1-L-t-phenylethyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-one 1.3 g (11 mmol) of potassium tert-butoxide are added to 20 ml of tetrahydrofuran at -250C The mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C., 1.9 g (10 mmol) of 3,4-dimethoxybenzyl chloride are added and stir for 12 hours at room temperature.

Man arbeitet wie in Beispiel C. 10. beschrieben auf und erhält 3,7 g 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on (C. 15.). Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 60 : 40 (asymmetrische Induktion 20 %). It is worked up as described in Example C. 10. and 3.7 is obtained g of 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one (C. 15.). Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a ratio of Diastereomers of 60:40 (asymmetric induction 20%).

17. 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-(3',4#-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 9. analogen Versuch werden anstelle von Benzylbromid 9,5 g (50 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid eingesetzt0 Das erhaltene ölige Produkt von 19,2 g 1-(-)-Nopinyl-4-mehyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 69 : 31 (asymmetrische Induktion 38 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan; Essigester).17. 1 - (-) - Nopinyl-4-methyl-4- (3 ', 4 # -dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one In an experiment analogous to Example C. 9, instead of benzyl bromide, 9.5 g (50 mmol) of 3,4-dimethoxybenzyl chloride are used. The oily product obtained from Contains 19.2 g of 1 - (-) - nopinyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-one according to NMR analysis (220 MHz, CDCl3) the diastereomers in a ratio of 69:31 (asymmetric Induction 38%). The purification is carried out by filtration through silica gel (dichloromethane; Ethyl acetate).

IR-Spektrum (Film): 1720 (C=O), 1600 cml (C=N) C22H30N203 (370) Ber. N 7,6 Gef. N 7,5 18. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxy-benzyl-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,0 g (10 mMol) Isocyanpropionsäure-L-phenyläthylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -250C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben. IR spectrum (film): 1720 (C = O), 1600 cml (C = N) C22H30N203 (370) calc. N 7.6 Found. N 7.5 18. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4-p-methoxy-benzyl-2-imidazolin-5-one To dissolve 2.0 g (10 mmol) of isocyanopropionic acid-L-phenylethylamide in 20 ml of tetrahydrofuran 1.3 g (11 mmol) of potassium tert-butoxide are added at -250C.

Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C und gibt bei dieser Temperatur 1,6 g (10 mMol) p-Methoxybenzylchlorid zu, Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird, wie in Beispiel C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Man isoliert 3,3 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxybenzyl-2-imiadzolin-5-on. Es enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 86 : 14 (asymmetrische Induktion 72 %). The mixture is stirred for 10 minutes at OOC, cooled to -650C and added at this temperature 1.6 g (10 mmol) of p-methoxybenzyl chloride are added, after warming up as described in Example C. 10. worked up to room temperature. Man isolated 3.3 g of crude 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4-p-methoxybenzyl-2-imiadzolin-5-one. According to NMR analysis (220 MHz, CDCl3) it contains the diastereomers in a ratio of 86 : 14 (asymmetric induction 72%).

Zur Abtrennung des im Überschuß gebildeten Diastereomeren wird das Rohprodukt mit Cyclohexan extrahiert und der Extrakt nach dem Ab destillieren des Lösungsmittels aus Äther umkristallisiert, Schmp. 72 bis 730C. To remove the diastereomer formed in excess, the The crude product is extracted with cyclohexane and the extract is distilled after the Recrystallized solvent from ether, m.p. 72 to 730C.

IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=0), 1610 cm 1 (C=N) C20H22N202 (322) Ber. N 8,7 Gef. 8,7 19. 1-L-W-Phenyläthyl-2j4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -250C 1,3 g (11 mfilol) Kalium-tert-butanolat gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C und gibt bei dieser Temperatur 1,6 g (10 mMol) p-Methoxybenzylchlorid zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird, wie in C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Man isoliert 3,3 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 64 : 36 (asymmetrische Induktion 28 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). IR spectrum (KBr): 1710 (C = 0), 1610 cm 1 (C = N) C20H22N202 (322) calc. N 8.7 Found 8.7 19. 1-L-W-phenylethyl-2j4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-one For the solution of 2.2 g (10 mmol) of 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-one 1.3 g (11 mfilol) of potassium tert-butoxide are added to 20 ml of tetrahydrofuran at -250C given. The mixture is stirred for 10 minutes at OOC, cooled to -650C and added 1.6 g (10 mmol) of p-methoxybenzyl chloride are added to this temperature. After warming up as described in C. 10. worked up to room temperature. Man isolated 3.3 g of crude 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-one. Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows a ratio of the diastereomers of 64:36 (asymmetric induction 28%). The cleaning is done by filtration over silica gel (dichloromethane, ethyl acetate).

IR-Spektrum (Film): 1725 (C=0), 1635 cm 1 (C=N) C21H24N2°2 (336) Ber. C 75,0 H 7,2 N 8,3 Gef. 74,5 7,2 8,2 20. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-nitobenzyl-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 18. analogen Versuch werden anstelle p-Methoxybenzylchlorid 1,7 g (10 mMol) p-Nitrobenzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,3 g kristallines 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 70 : 30 enthält (asymmetrische Induktion 40 %). Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Essigester, Schmp. 138 bis 13900. IR spectrum (film): 1725 (C = 0), 1635 cm 1 (C = N) C21H24N2 ° 2 (336) Ber. C 75.0 H 7.2 N 8.3 Found 74.5 7.2 8.2 20. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4-p-nitobenzyl-2-imidazolin-5-one In an experiment analogous to Example C. 18. instead of p-methoxybenzyl chloride 1.7 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl chloride were used. 3.3 g of crystalline material are isolated 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazolin-5-one, according to the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) contains the diastereomers in a ratio of 70:30 (asymmetric Induction 40%). The purification is carried out by recrystallization from ethyl acetate, mp. 138 to 13900.

IR-Spektrum (KBr) 1710 (C=O), 1600 cm 1 (C = N) C19H19N303 (337) BerO C 67,6 H 5,7 N 12,5 Gef. 67R5 5,6 12,4 21. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazolin-5-on In einem zu C. 19. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,7 g (10 mMol) p-Nitrobenzyln chlorid eingesetzt0 Man isoliert 3,3 g öliges 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDC13) die Diastereomeren im Verhältnis 62 : 38 enthält0 (Asymmetrische Induktion 24 %.) Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). IR spectrum (KBr) 1710 (C = O), 1600 cm 1 (C = N) C19H19N303 (337) BerO C 67.6 H 5.7 N 12.5 Gef. 67R5 5.6 12.4 21. 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-2-imidazoline-5- on In an experiment analogous to C. 19. instead of p-methoxybenzyl chloride 1.7 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl chloride are used. 3.3 g of oily 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-p-nitrobenzyl-imidazolin-5-one are isolated, according to the NMR spectrum (220 MHz, CDC13) the diastereomers in the ratio 62: 38 contains 0 (asymmetrical induction 24%.) The purification is carried out by filtration over silica gel (dichloromethane, ethyl acetate).

IR-Spektrum (Film: 1725 (C = 0), 1630 cm-1 (C = N) C20H21N303 (351) BerO C 68,3 H 6,0 N 11,9 Gef. 68,1 6,1 11,8 22. 1-L-α-Phenyl-äthyl-2,4-dimethyl-4-o-chlorbenzyl-imidazolinzolin-5-on In einem zu C. 19. analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,6 g (10 mMol) o-Chlorbenzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,5 g öliges 1-L-α-Phenyläther-2,4-dimethyl-4-o-chlorbenzyl-imidazolin-5-ont das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 70 : 30 enthält (asymmetrische Induktion 40 %). IR spectrum (film: 1725 (C = 0), 1630 cm-1 (C = N) C20H21N303 (351) BerO C 68.3 H 6.0 N 11.9 Gef. 68.1 6.1 11.8 22. 1-L-α-phenyl-ethyl-2,4-dimethyl-4-o-chlorobenzyl-imidazoline-in-line 5-on In an experiment analogous to C. 19. instead of p-methoxybenzyl chloride 1.6 g (10 mmol) of o-chlorobenzyl chloride used. 3.5 g of oily 1-L-α-phenyl ether-2,4-dimethyl-4-o-chlorobenzyl-imidazolin-5-ont are isolated according to the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) the diastereomers in a ratio of 70:30 contains (asymmetric induction 40%).

Die Diastereomeren werden säulenchromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester) getrennt. Das im Überschuß gebildete Diastereomere wird wie folgt charakterisiert: Schmp. 92 bis 930C (Petroläther) IR-Spektrum (Film): 1720 (C=0), 1630 cm 1 (C=N) C20H21C1N20 (340,5) Ber. C 70,4 H 6,2 N 8,2 Gef. 70,7 6,3 8,2 23. 1-L->-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-chlorbenzyl-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 19 analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 1,6 g (10 mMol) p-Chlorbenzylchlorid eingesetzt. Man isoliert 3,5 g öliges 1-L-e-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-chlorbenzyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 72 : 28 enthält (asymmetrische Induktion 44 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). The diastereomers are column chromatographed on silica gel (Dichloromethane, ethyl acetate) separately. The diastereomer formed in excess is characterized as follows: M.p. 92 to 930 ° C. (petroleum ether) IR spectrum (Film): 1720 (C = 0), 1630 cm 1 (C = N) C20H21C1N20 (340.5) calc. C 70.4 H 6.2 N 8.2 Found 70.7 6.3 8.2 23. 1-L -> - Phenylethyl-2,4-dimethyl-4-p-chlorobenzyl-2-imidazolin-5-one In an experiment analogous to Example C. 19, instead of p-methoxybenzyl chloride 1.6 g (10 mmol) of p-chlorobenzyl chloride were used. 3.5 g of oily 1-L-e-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-p-chlorobenzyl-2-imidazolin-5-one are isolated, according to the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) the diastereomers in a ratio of 72:28 contains (asymmetric induction 44%). The purification is done by filtration over Silica gel (dichloromethane, ethyl acetate).

IR-Spektrum (Film): 1725 (C=0), 1635 cmi (C=N) C20H21ClN20 (340,5) Ber. C 70,4 H 6,2 N 8,2 Gef. 70,2 6,4 8,1 24. 1-L-*-Phenyläthyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 18 analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 0,8 g (10 mMol) Chloracetonitril eingesetzt. Man isoliert 2,5 g öliges 1-L--Phenyläthyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 67 : 33 enthält (asymmetrische Induktion 34 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). IR spectrum (film): 1725 (C = 0), 1635 cmi (C = N) C20H21ClN20 (340.5) Ber. C 70.4 H 6.2 N 8.2 Found 70.2 6.4 8.1 24. 1-L - * - Phenylethyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-one In an experiment analogous to Example C. 18, instead of p-methoxybenzyl chloride 0.8 g (10 mmol) of chloroacetonitrile were used. 2.5 g of oily 1-L-phenylethyl-4-methyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-one are isolated, according to the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) the diastereomers in the ratio 67:33 contains (asymmetric induction 34%). The purification is done by filtration over Silica gel (dichloromethane, ethyl acetate).

IR-Spektrum (Film): 2250 (C=N), 1730 (C = 0), 1620 cm 1 (C=N) C14Hl5N30 (241) Ber. N 17,4 Gef. 17,3 25. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on In einem zu C. 19 analogen Versuch werden anstelle von p-Methoxybenzylchlorid 0,8 g (10 mMol) Chloracetonitril eingesetzt. Man isoliert 2,4 g öliges 1-L-Z-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 62 : 38 enthält (asymmetrische Induktion 24 %). IR spectrum (film): 2250 (C = N), 1730 (C = 0), 1620 cm 1 (C = N) C14Hl5N30 (241) Ber. N 17.4 Found 17.3 25. 1-L-α-Phenylethyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-one In an experiment analogous to C. 19, 0.8 g (10 mmol) of chloroacetonitrile used. 2.4 g of oily 1-L-Z-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-cyanomethyl-2-imidazolin-5-one are isolated, according to the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) the diastereomers in the ratio 62: 38 contains (asymmetric induction 24%).

Die Reinigung erfolgt durch Filtrat ion über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). The purification is carried out by filtration through silica gel (dichloromethane, Ethyl acetate).

IR-Spektrum (Film): 1730 (C=0), 1630 cml (C=N) C15H17N30 (255) Ber. C 70,5 H 6,7 N 16,5 Gef. 70,5 6,9 16,1 26. 1-L-k-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-on Die Lösung von 4,4 g (20 mMol) 1-L-ç-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei -60°C tropfenweise mit 12,5 ml einer 1,6 n Lösung von n-Butyllithium (20 mMol) in Hexan versetzt. Dann tropft man bei der gleichen Temperatur 2,4 g (20 mMol) Allylbromid zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird wie in Beispiel C. 10. beschrieben, aufgearbeitet. Nach der Destillation (Sdp. 135 bis 1400C bei 0,3 Torr) erhält man 4,2 g 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-on, das laut NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 78 : 22 enthält (asymmetrische Induktion 56 %). IR spectrum (film): 1730 (C = 0), 1630 cml (C = N) C15H17N30 (255) calc. C 70.5 H 6.7 N 16.5 Found 70.5 6.9 16.1 26. 1-L-k-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-one The solution of 4.4 g (20 mmol) of 1-L-ç-phenylethyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-one in 30 ml of tetrahydrofuran are added dropwise at -60 ° C. with 12.5 ml of a 1.6 N solution of n-butyllithium (20 mmol) in hexane. Then one drips at the same Temperature 2.4 g (20 mmol) of allyl bromide. After warming up to room temperature is as described in Example C. 10. worked up. After the distillation (bp. 135 to 1400C at 0.3 Torr) one receives 4.2 g of 1-L-α-phenylethyl-2,4-dimethyl-4-allyl-2-imidazolin-5-one, according to the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) the diastereomers in the ratio 78:22 contains (asymmetric induction 56%).

IR-Spektrum (Film): 1720 (C=0), 1630 cm 1 (C:N) C16H20N20 (256) Ber. C 75,0 H 7,8 N 10,9 Gef. 74,7 7,9 11,0 27. bis 40. IR spectrum (film): 1720 (C = 0), 1630 cm 1 (C: N) C16H20N20 (256) calc. C 75.0 H 7.8 N 10.9 found 74.7 7.9 11.0 27. to 40.

Alkylierung von α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäure-L-α-ph äthylamid Allgemeine Vorschrift: Zur Lösung von 2,8 g (10 mMol) Q-Is ocy an-ß-phenyl-propions äure -L- phenyläthylamid in 45 ml trockenem Lösungsmittel gibt man 10 mMol der angegebenen Base (Butyllthium bei -70°C; Kalum-tertnolat oder Natriumhydrid bei -25°C). Man rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf -70 0C ab und setzt das Alkylierungsmittel zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 45 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Das nach dem Einengen der Dichlormethanlösung verbleibende Rohprodukt wird durch Filtrat ion über Aluminiumoxid (Akt." Stufe II, Äther-Petroläther) gereinigt und durch IR-und NMR-Spektren und Elementaranalyse charakterisiert. Alkylation of α-isocyan-ß-phenyl-propionic acid-L-α-ph äthylamid General instructions: For the solution of 2.8 g (10 mmol) Q-Isocy an-ß-phenyl-propiones acid -L- phenylethylamide in 45 ml of dry solvent is added to 10 mmol of the specified Base (butyllthium at -70 ° C; potassium tert-nolate or sodium hydride at -25 ° C). Man stirs for 10 minutes at room temperature, cools down to -70 ° C. and sets the alkylating agent to. After warming to room temperature, the solvent is distilled off, the residue was taken up in 45 ml of dichloromethane and twice with 25 ml of water each time washed. The crude product remaining after the dichloromethane solution has been concentrated is purified by filtration over aluminum oxide (act. "Level II, ether-petroleum ether) and characterized by IR and NMR spectra and elemental analysis.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.The results are summarized in Table 1.

Tabelle 1 R1 = L-α-Phenyläthyl, R2 = H, R3 = Benzyl Alkylierungsmittel Base/Lösungsmittel Ausbeute Asymmetrische R4X % Induktion % 27 CH3 1 C4HgLi - THF 90 20 28 CH3I K0-t-C4Hg - THF 90 20 29 CH3 1 NaH - DMSO/Äther 90 11 30 C2H5I C4H9Li - THF 65 23 31 C 2H5 1 KO-t-C4H9 - THF 85 25 32 n-C4H9I C4H9Li - THF 72 55 33 n-c4H9I KO-t-C4H9- THF 70 50 34 i-C3H7Li K0-t-C4Hg - THF 62 65 35 CH2=CH-CH2I C4H9Li - THF 90 36 36 CH2=CH-CH2Br C4HgLi - THF 90 43 37 CH2=CH-CH2Cl C4H9Li-- THF 85 39 38 CH2=CH-CH2OTos C4H9Li - THF 90 23 39 p-Br-C6H4-CH2Br C4HgLi - THF 90 >,95 40 BrCH2CO2C2H5 C4H9Li - THF 75 31 41. bis 49.Table 1 R1 = L-α-phenylethyl, R2 = H, R3 = benzyl alkylating agent Base / solvent yield Asymmetric R4X% induction% 27 CH3 1 C4HgLi - THF 90 20 28 CH3I K0-t-C4Hg - THF 90 20 29 CH3 1 NaH - DMSO / ether 90 11 30 C2H5I C4H9Li - THF 65 23 31 C 2H5 1 KO-t-C4H9 - THF 85 25 32 n-C4H9I C4H9Li - THF 72 55 33 n-c4H9I KO-t-C4H9- THF 70 50 34 i-C3H7Li K0-t-C4Hg - THF 62 65 35 CH2 = CH-CH2I C4H9Li - THF 90 36 36 CH2 = CH-CH2Br C4HgLi - THF 90 43 37 CH2 = CH-CH2Cl C4H9Li-- THF 85 39 38 CH2 = CH-CH2OTos C4H9Li - THF 90 23 39 p-Br-C6H4-CH2Br C4HgLi - THF 90>, 95 40 BrCH2CO2C2H5 C4H9Li - THF 75 31 41st to 49th

Bisalkylierung von Isocyanessigsäure-L-α-phenyläthylamid Allgemeine Vorschrift: Zur Lösung von 1,9 g (10 mMol) Isocyanessigsäure-L-a-phenyl-äthylamid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei -700C 20 mMol n-Butyllithiumlosung (13 ml einer 1,55 n Lösung in Hexan). Bisalkylation of isocyanoacetic acid-L-α-phenylethylamide General Instructions: For the solution of 1.9 g (10 mmol) of isocyanoacetic acid-L-a-phenyl-ethylamide 20 mmol of n-butyllithium solution are added dropwise to 25 ml of dry tetrahydrofuran at -700C (13 ml of a 1.55N solution in hexane).

Nach 10 Minuten werden bei der gleichen Temperatur 10 mMol des ersten Alkylierungsmittels, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben. After 10 minutes, 10 mmol of the first at the same temperature Alkylating agent, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, was added.

Man läßt die Mischung aufwärmen und gibt bei +10°C das zweite Alkylierungsmittel, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu. Nach 2 Stunden Rühren wird, wie bei C. 27, angegeben, aufgearbeitet. Die erhaltenen Produkte werden durch IR- und NMR-Spektren und Elementaranalyse charakterisiert. The mixture is allowed to warm up and the second alkylating agent is added at + 10 ° C, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, too. After stirring for 2 hours, as in C. 27, specified, worked up. The products obtained are identified by IR and NMR spectra and elemental analysis.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.The results are shown in Table 2.

Tabelle 2 R¹ = L-α-Phenyläthyl, R² = H 1. Alkylierungs- 2. Alkylierungs- Ausbeute Asymmetrische mittel mittel Induktion R3X R4X 41 CH3I C6H5CH2Br 90 95 42 C6H5CH2Br CH3I 90 20 43 CH2=CH-CH2Br C6H5CH2Br 75 90 44 C6H5CH2Br CH2=CH-CH2Br 69 45 45 p-Br-C6H4-CIi2Br C6H5CH2Br 72 95 46 C2H5I C6H5 CH23r 85 95 47 n-C4H9I C6H5CH2Br 58 95 48 i-C3H7I C6H5CH2Br 78 95 49 3,4-(CH3O)2- CH3j 60 20 C6H3CH2C1 50. l-L-Z-carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-benzyl-4-mbthyl-2 imidazolin-5-on Gemäß Beispiel C. 1. werden 1,13 g N-(α-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert.-butylester und 0,85 g Benzylbromid umgesetzt. Man erhält 1,4 g (89 %) 1-L-i-Carbo-tert.-butoxy -äthyl-4-benzyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on, das durch Chromatographie (mit Äther über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II) gereinigt wird. Es bleiben 0,7 g (45 %) reine Verbindung vom Schmp. 970C (CH2C12, Äther, Petroläther 1:10:10). Das Diastereomerenverhältnis beträgt 6:1, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 72 %.Table 2 R¹ = L-α-phenylethyl, R² = H 1st alkylation 2nd alkylation Yield asymmetric medium medium induction R3X R4X 41 CH3I C6H5CH2Br 90 95 42 C6H5CH2Br CH3I 90 20 43 CH2 = CH-CH2Br C6H5CH2Br 75 90 44 C6H5CH2Br CH2 = CH-CH2Br 69 45 45 p-Br-C6H4-CIi2Br C6H5CH2Br 72 95 46 C2H5I C6H5 CH23r 85 95 47 n-C4H9I C6H5CH2Br 58 95 48 i-C3H7I C6H5CH2Br 78 95 49 3,4- (CH3O) 2- CH3j 60 20 C6H3CH2C1 50. l-L-Z-carbo-tert-butoxy-ethyl-4-benzyl-4-mbthyl-2 imidazolin-5-one According to example C. 1. 1.13 g of N- (α-isocyan-propionyl) -L-alanine-tert-butyl ester are obtained and 0.85 g of benzyl bromide reacted. 1.4 g (89%) of 1-L-i-carbo-tert-butoxy are obtained -ethyl-4-benzyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one, by chromatography (with ether over aluminum oxide of activity level II) is cleaned. There remain 0.7 g (45%) of pure compound with a melting point of 970C (CH2C12, Ether, petroleum ether 1:10:10). The diastereomer ratio is 6: 1, accordingly an asymmetric induction of 72%.

1H-NMR (100 Mhz, CSCl3): t = 9,12 (d, CH3, j = 8 Hz), 8,62 (s, tert-butyl), 8,56 (s, 4-CH3), 5,64 (q, C-H, J = 8 Hz), 2,86 (s, Phenyl), für das LL-Diastereomere: 6,96 (s, CH2), 2,42 (s, 2-CH), für das DL-Diastereomers: 6,99 (s, CH2), 2,38 (s, 2-CH). 1H-NMR (100 MHz, CSCl3): t = 9.12 (d, CH3, j = 8 Hz), 8.62 (s, tert-butyl), 8.56 (s, 4-CH3), 5.64 (q, C-H, J = 8 Hz), 2.86 (s, phenyl), for the LL diastereomer: 6.96 (s, CH2), 2.42 (s, 2-CH), for the DL diastereomer: 6.99 (s, CH2), 2.38 (s, 2-CH).

IR (KBr): s = 1 615 (N=C), 1 735 cm 1 (C=0). IR (KBr): s = 1,615 (N = C), 1,735 cm-1 (C = 0).

51. 1-L-α-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on Gemäß Beispiel 50. werden 1,13 g N-(i-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert-butylester und 0,6 g Allylbromid umgesetzt. Man erhält 1,1 g (85 %) 1-L-α-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on.51. 1-L-α-Carbo-tert-butoxy-ethyl-4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one According to Example 50, 1.13 g of N- (i-isocyan-propionyl) -L-alanine tert-butyl ester are obtained and 0.6 g of allyl bromide reacted. 1.1 g (85%) of 1-L-α-carbo-tert-butoxy-ethyl-4-allyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one are obtained.

Die Destillation ergibt 1,0 g (75 %) reine Verbindung mit dem Sdp. 95 bis 10000/0,01 Torr. Das Diastereomerenverhältnis beträgt 2 : 1, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 33 %. The distillation gives 1.0 g (75%) of pure compound with the bp. 95 to 10,000 / 0.01 torr. The diastereomer ratio is 2: 1, accordingly an asymmetric induction of 33%.

1H-NMR (100 MHz, CDCl3): t = 8,56 (s, tert-butyl), 7,53 (d, CH2, J = 7 Hz), 2,18 (s, 2-CH). 1 H-NMR (100 MHz, CDCl3): t = 8.56 (s, tert-butyl), 7.53 (d, CH2, J = 7 Hz), 2.18 (s, 2-CH).

IR (Film): # = 1 615 (N=C), 1 725 cm 1 (C=0). IR (film): # = 1,615 (N = C), 1,725 cm-1 (C = 0).

(Trennung durch Zugabe des paramagnetischen Reagenzes Eu(tfc)3.) 52. 1-L-<-Phenyläthyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 2,5 g (10 mMol) 1-L-<-Phenylathyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml THF werden bei -300C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert.-butanolat (95 %-ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -650C ab und tropft die Lösung von 1,75 g (10 mMol) Benzylbromid zu. Man arbeitet wie in B. 1. beschrieben auf und filtriert zur Reinigung über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester). Man erhält 1,1 g 1-L-Q-Phenyläthyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on, Schmp. 1160C. (Separation by adding the paramagnetic reagent Eu (tfc) 3.) 52. 1-L - <- Phenylethyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one In the solution of 2.5 g (10 mmol) of 1-L - <- phenylethyl-4-isobutyl-2-imidazolin-5-one in 20 ml of THF 1.3 g (11 mmol) of potassium tert-butoxide (95%) were added at -300C. One stirs 10 minutes at OOC, cools to -650C and drops the solution of 1.75 g (10 mmol) Benzyl bromide too. It is worked up as described in B. 1. and filtered for purification over silica gel (dichloromethane, ethyl acetate). 1.1 g of 1-L-Q-phenylethyl-4-isobutyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one are obtained, M.p. 1160C.

Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt, daß das Produkt zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist. Analysis of the NMR spectrum (220 MHz, CDCl3) shows that the product is at least 95% diastereomerically pure.

Schmp. (nach Umkristallisation aus Isopropanol) 1280C. Melting point (after recrystallization from isopropanol) 1280C.

IR-Spektrum (KBr): 1 700 (C=0), 1 600 cm 1 (C=N) C22H26N2O (334) Ber. C 79,0 H 7,8 N 8,4 Gef. 79,1 7,6 8,4 53. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on 4,05 g (20 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid, 3,4 g (20 mMol) 3,4-Methylendioxybenzylchlorid und 200 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zusatz von 3,2 ml Wasser wird die Mischung zum Sieden erhitzt. Man tropft unter kräftigem Rühren in 15 Minuten 3,2 g 50 %-ige Natronlauge (40 mMol) zu, rührt noch 30 Minuten, kühlt ab und trennt die Phasen. Die Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 3,8 g öliges 1-L-*-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on, aus dessen NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl) sich ein Verhältnis der Diastereomeren von 70 : 30 ergibt (asymmetrische Induktion 40 %)0 Das Produkt wird durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester) rein erhalten. IR spectrum (KBr): 1,700 (C = 0), 1,600 cm 1 (C = N) C22H26N2O (334) Ber. C 79.0 H 7.8 N 8.4 Found 79.1 7.6 8.4 53. 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-methylenedioxybenzyl) -2 -imidazolin-5-one 4.05 g (20 mmol) of α-isocyanopropionic acid-L-α-phenylethylamide, 3.4 g (20 mmol) of 3,4-methylenedioxybenzyl chloride and 200 mg of triethylbenzylammonium chloride dissolved in 40 ml of dichloromethane. After adding 3.2 ml of water, the mixture is to Boiling heated. 3.2 g of 50% sodium hydroxide solution are added dropwise with vigorous stirring over a period of 15 minutes (40 mmol), stir for another 30 minutes, cool and separate the phases. The dichloromethane phase is washed with water and evaporated to dryness. 3.8 g of oily 1-L - * - phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-methylenedioxybenzyl) -2-imidazolin-5-one remain, its NMR spectrum (220 MHz, CDCI) shows a ratio the Diastereomers of 70:30 gives (asymmetric induction 40%) 0 The product becomes Obtained pure by filtration through silica gel (dichloromethane, ethyl acetate).

IR-Spektrum (Film): 1 710 (C=O), 1 600 cm 1 (C=N) C20H20N203 (336) Ber. C 71,5 % H 5,9 % N 8,3 % Gef. 71,4 5,9 8,4 D. Hydrolyse zu optisch aktiven Aminosäuren 1. L-Methylphenylalanin Die Lösung von 4,2 g nach Beispiel C. 1. erhaltenen rohem 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Methanol und 5 ml Wasser wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt mit 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure auf und kocht weitere 24 Stunden unter Rückfluß. Anschließend läßt man erkalten, extrahiert zweimal mit je 20 ml Dichlormethan und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig absolutem Äthanol gelöst und mit Propylenoxid versetzt0 Dabei fallen 1,8 g L-α-Methylphenylalanin aus, die abgesaugt und getrocknet werden (67 %). IR spectrum (film): 1,710 (C = O), 1,600 cm 1 (C = N) C20H20N203 (336) Ber. C 71.5% H 5.9% N 8.3% Found 71.4 5.9 8.4 D. Hydrolysis to optically active Amino acids 1. L-methylphenylalanine The solution of 4.2 g according to Example C. 1. obtained crude 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-one in 20 ml of methanol and 5 ml of water is saturated with hydrogen chloride gas and refluxed for 24 hours cooked. The solvent is distilled off, and the mixture is taken up with 20 ml of half-concentrated Hydrochloric acid and reflux for a further 24 hours. Then one leaves cool, extract twice with 20 ml dichloromethane each time and concentrate to dryness. The residue is dissolved in a little absolute ethanol and propylene oxide is added 1.8 g of L-α-methylphenylalanine precipitate, which are filtered off with suction and dried become (67%).

Schmp. 2900C (Z.) (Lit. Schmp. 3160C) [α]D20 = 4,70 (C = 1,025 in 1 n HC1) Lit. [α]D20 = -4,5° ( C = 1 in 1 n HCl) Hydrochlorid: Schmp. 2490C (Z.) [α]D20 = -8,55° (C = 1,03 in H2O) Lit. [α]D20 = -8,6° (C = 1 in H2O) Der Vergleich der gemessenen Werte mit den Literaturangaben zeigt, daß das erhaltene w-Methylphenylalanin optisch rein anfällt und bestätigt damit auch das Ergebnis der NMR-Analyse, daß auf der Zwischenstufe das Imidazolinon zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist. M.p. 2900C (Z.) (lit. m.p. 3160C) [α] D20 = 4.70 (C = 1.025 in 1N HC1) Lit. [α] D20 = -4.5 ° (C = 1 in 1N HCl) hydrochloride: m.p. 2490C (Z.) [α] D20 = -8.55 ° (C = 1.03 in H2O) Lit. [α] D20 = -8.6 ° (C = 1 in H2O) The comparison of the measured values with the literature shows that the w-methylphenylalanine obtained is optically pure and confirmed thus also the result of the NMR analysis that the imidazolinone is at the intermediate stage is at least 95% diastereomerically pure.

Die Literaturangaben entstammen der Publikation von K. Weinges et al, Chem. Ber. 104, 3594 (1971). The references are taken from the publication by K. Weinges et al, Chem. Ber. 104, 3594 (1971).

2. L-(-)-N-Acetyl-ot-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin 7,0 g des nach Beispiel C. 10. erhaltenen Diastereomerengemisches von 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimeth-oxybenzyl)-2-imidazolin-5-on werden durch Erhitzen mit wäßrig-äthanolischem Kaliumhydroxyd (6 g in 40 ml Äthanol und 20 ml Wasser) zur Aminosäure hydrolysiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan und engt sie im Vakuum ein. Der trockene Rückstand wird in Dimethylformamid nach Zusatz von 6 g Acetanhydrid eine Stunde auf 90° erhitzt. Man saugt vom ungelösten Salz ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf. Mit Salzsäure wird bis zum pH 1 angesäuert. Der beim Anreiben kristallisierende Niederschlag von N-Acetyl-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Schmp. 189 bis 1910C; = = 28,80 (C = 2; CH3OH) Die beschriebene Überführung des Imidazolinons in die N-Acetylaminosäure ist zweckmäßig, weil das Produkt einen relativ hohen Drehwert zeigt, wodurch die asymmetrische Induktion genau bestimmt werden kann.2. L - (-) - N-acetyl-ot-methyl-ß- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine 7.0 g des according to Example C. 10. obtained diastereomer mixture of 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-dimeth-oxybenzyl) -2-imidazolin-5-one by heating with aqueous-ethanolic potassium hydroxide (6 g in 40 ml of ethanol and 20 ml of water) hydrolyzed to the amino acid. After the solvent has been distilled off the residue is taken up in water. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and constricts it in a vacuum. The dry residue is after in dimethylformamide Addition of 6 g of acetic anhydride heated to 90 ° for one hour. One sucks from the undissolved Salt off, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is taken up in 50 ml of water on. It is acidified to pH 1 with hydrochloric acid. The one that crystallizes when rubbed Precipitate of N-acetyl-α-methyl-ß- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine is suctioned off, washed with a little cold water and dried. M.p. 189 to 1910C; = = 28.80 (C = 2; CH3OH) The described conversion of the imidazolinone into the N-acetylamino acid is useful because the product shows a relatively high degree of rotation, whereby the asymmetric induction can be precisely determined.

In der Literatur werden folgende Werte fUr das reine Enantiomere angegeben: Tristram et al., J. org. Chem. 29, 2053 (1964) Schmp. 192-194°C, [α]D25 = -55° (C = 1, CH3OH) Slater et al, J. org. Chem. 29, 1424 (1964) Schmp. 186-187°C, [α]D = -21° (Aceton) Die durch Verseifung und anschließende Acetylierung aus optisch reinem L-(+)-N-Formyl-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin (vgl. die DT-OS 24 06 898) erhaltene und aus Aceton umkristallisierte N-Acetyl-Verbindung zeigt die folgenden Werte: Schmp. 186 bis 1870C, E 27 = -52° (C = 2, CH3OH) Danach errechnet sich die Größe der asymmetrischen Induktion zu 55 % in guter Übereinstimmung mit dem durch NMR-Analyse des Diastereomerengemisches auf der Imidazolinon-Stufe erhaltenen Ergebnis von 60 %. In the literature the following values are given for the pure enantiomer specified: Tristram et al., J. org. Chem. 29, 2053 (1964) m.p. 192-194 ° C, [α] 25 D = -55 ° (C = 1, CH3 OH) Slater et al, J. org. Chem. 29, 1424 (1964) Mp. 186-187 ° C, [α] D = -21 ° (acetone) The saponification and subsequent Acetylation from optically pure L - (+) - N-formyl-α-methyl-ß- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine (cf. DT-OS 24 06 898) N-acetyl compound obtained and recrystallized from acetone shows the following values: mp 186 to 1870C, E 27 = -52 ° (C = 2, CH3OH) thereafter the size of the asymmetrical induction is calculated to be 55% in good agreement with that by NMR analysis of the mixture of diastereomers at the imidazolinone stage obtained result of 60%.

3. L-α-Methyl-DOPA Die Lösung von 14,1 g (40 mMol) des nach Beispiel C. 14.3. L-α-methyl-DOPA The solution of 14.1 g (40 mmol) of the after Example C. 14.

erhaltenen Diastereomerengemisches von 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl) 2-imidazolin-5-on in wäßrig-äthanolischem Kaliumhydroxyd (18 g in 80 ml Äthanol und 40 ml Wasser) wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols und nach Wasserzusatz wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahierte Die Dichlormethanlösung enthält das bei der Verseifung gebildete L-α-Phenyläthylamin und einen Rest α-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-L-oc-phenyläthylamid, das Primärprodukt der hydrolytischen Ringöffnung des eingesetzten Imidazolinons. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 800C getrocknet. Man erhält 7,7 g -Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin als Enantiomerengemisch, Schmp. 244 bis 2460C. obtained diastereomer mixture of 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) 2-imidazolin-5-one in aqueous ethanolic potassium hydroxide (18 g in 80 ml of ethanol and 40 ml of water) is refluxed for 20 hours. After distilling off of the ethanol and after the addition of water, the aqueous phase is extracted with dichloromethane The dichloromethane solution contains the L-α-phenylethylamine formed during the saponification and a residue α-methyl-ß- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine-L-oc-phenylethylamide, the primary product of the hydrolytic ring opening of the imidazolinone used. The aqueous phase is adjusted to a pH of 6 to 6.5 by adding hydrochloric acid set. The precipitate is filtered off with suction and dried at 80 ° C. in a high vacuum. 7.7 g of methyl-ß- (3,4-dimethoxyphenyl) alanine are obtained as a mixture of enantiomers, M.p. 244 to 2460C.

7,2 g (30 mMol) dieses Enantiomerengemisches werden mit 60 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird anschließend unter vemindertem Druck bei 70°C abdestilliert. Den Rückstand digeriert man in 10 ml Wasser, destilliert das Wasser ab, nimmt in 20 ml Wasser auf, setzt wenig Natriumpyrosulfit und Aktivkohle zu und filtriert die Lösung. Das Filtrat wird durch Zugabe von etwa 3 ml konz. Ammoniaklösung auf pH 6,3 eingestellt. 7.2 g (30 mmol) of this mixture of enantiomers are mixed with 60 ml of 48 % hydrobromic acid refluxed for 12 hours. Hydrobromic acid is then distilled off at 70 ° C. under reduced pressure. The residue it is digested in 10 ml of water, the water is distilled off and taken in 20 ml of water on, add a little sodium pyrosulfite and activated carbon and filter the solution. That The filtrate is concentrated by adding about 3 ml. Ammonia solution adjusted to pH 6.3.

Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser und Aceton nachgewaschen und bei 600C (3 Torr) getrocknet. The precipitate is filtered off with suction and washed with a little water and acetone and dried at 600C (3 torr).

Man erhält 4,2 g L-α-Methyl-DOPA, Schmp. 289 bis 291°C (Wassergehalt nach Karl Fischer 11 %), [α]D20 = -4,7° (C = 2 in 0,1 n HCl). 4.2 g of L-α-methyl-DOPA, melting point 289 to 291 ° C. (water content according to Karl Fischer 11%), [α] D20 = -4.7 ° (C = 2 in 0.1 N HCl).

Auf gleiche Weise werden, ausgehend von diastereomerenreinem Imidazolinon gemäß Beispiel C. 10. 8,1 g optisch reines L-α-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin erehalten. Schmp. 259°C (aus Wasser). In the same way, starting from diastereomerically pure imidazolinone according to Example C. 10. 8.1 g of optically pure L-α-methyl-β- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine received. Mp. 259 ° C (from water).

7,2 g dieser Aminosäure liefern 6,1 g L-α-Methyl-DOPA mit den angegebenen Eigenschaften. 7.2 g of this amino acid provide 6.1 g of L-α-methyl-DOPA with the specified properties.

4. α-L-Methyl-DOPA Nach Beispiel C. 53. erhaltenes 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on wird wie in D, 3. beschrieben zu α-Methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin verseift. Der optische Drehwert des Hydrochlorids, E«]D25 = +3,00 (C = 1, CH OH) im Vergleich zu dem der optisch reinen Verbindung, [α]D20 = +8,1° (C = 1, CH3OH) (Suzuki et al., Chem. and Ind., 1972, 687) läßt eine asymmetrische Induktion von 37 % errechnen, in guter Übereinstimmung mit dem in Beispiel C. 53. erhaltenen Wert.4. α-L-methyl-DOPA 1-L-α-phenylethyl-4-methyl-4- (3 ', 4'-methylenedioxybenzyl) -2-imidazolin-5-one obtained according to Example C. 53. is as described in D, 3. to α-methyl-ß- (3,4-methylenedioxyphenyl) alanine saponified. The optical rotation value of the hydrochloride, E «] D25 = +3.00 (C = 1, CH OH) compared to that of the optically pure compound, [α] D20 = + 8.1 ° (C = 1, CH3OH) (Suzuki et al., Chem. And Ind., 1972, 687) allows asymmetric induction of 37%, in good agreement with that obtained in Example C. 53 Value.

Die Verseifung zu α-Methyl-DOPA erfolgt nach bekannten Verfahren, z.B. mit 20 %-iger Salzsäure in Gegenwart von Phenol, wie in der DT-AS 23 02 937 (Beispiel 1.5) beschrieben wird. The saponification to α-methyl-DOPA takes place according to known processes, e.g. with 20% hydrochloric acid in the presence of phenol, as in DT-AS 23 02 937 (Example 1.5) is described.

5. L-α-Methyl-ß-p-methoxyphenyl-alanin Die Mischung von 6,45 g (20 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-4-p-methoxyphenyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on und 5,4 g (80 mMol) Kaliumhydroxyd (85 %-ig) in 20 ml Äthylenglykol wird 5 Stunden auf 1500C erhitzt. Äthylenglykol und gebildetes L-ot-Phenyläthylamin werden im Vakuum am Rotationsverdampfer abdestilliert. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Dichlormethan. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Durch Extraktion des Rückstandes mit Äthanol erhält man 4,2 g rohes -Methyl-ß-p-methoxyphenyl-alanin, Schmp. 243 bis 244°C, [α]D25 0 -3,1° (C = 1, 1 n HCl).5. L-α-methyl-β-p-methoxyphenyl-alanine The mixture of 6.45 g (20 mmol) of 1-L-α-phenylethyl-4-p-methoxyphenyl-4-methyl-2-imidazolin-5-one and 5.4 g (80 mmol) of potassium hydroxide (85%) in 20 ml of ethylene glycol is 5 hours heated to 1500C. Ethylene glycol and L-ot-phenylethylamine formed are in vacuo distilled off on a rotary evaporator. The residue is partitioned between water and dichloromethane. The aqueous phase is neutralized with dilute hydrochloric acid and evaporated in vacuo. Extraction of the residue with ethanol is obtained 4.2 g of crude methyl-β-p-methoxyphenylalanine, melting point 243 to 244 ° C., [α] D25 0 -3.1 ° (C = 1.1N HCl).

Die Umkristallisation aus Wasser liefert die optisch reine Aminosäure, Schmp. 265 bis 266°C. [α]D25 = -4,4° (C = 1, 1 n HCl) C11H15NO3 (209) Ber, C 63,2 H 7,2 Gef. 63,0 7,3 NMR-Spektrum (60 MHz, D20): #= 1,47 (s); 2,8 und 3,2 (AB, J = 15 Hz); 3,7 (s); 6,95 ppm (AA'BB', JAB = 8,6 Hz). Recrystallization from water provides the optically pure amino acid, M.p. 265 to 266 ° C. [α] D25 = -4.4 ° (C = 1.1 n HCl) C11H15NO3 (209) Ber, C 63.2 H 7.2 Found 63.0 7.3 NMR Spectrum (60 MHz, D20): # = 1.47 (s); 2.8 and 3.2 (AB, J = 15 Hz); 3.7 (s); 6.95 ppm (AA'BB ', JAB = 8.6 Hz).

Die optischen Drehwerte bestätigen die in Beispiel C. 18. The optical rotation values confirm that in Example C. 18.

NMR-spektroskopisch bestimmte asymmetrische Induktion. Asymmetric induction determined by NMR spectroscopy.

Die Verseifung zu L-L-Methyl-tyrosin gelingt mit Bromwasserstoffsäure unter den in D. 3. angegebenen Bedingungen. The saponification to L-L-methyl-tyrosine succeeds with hydrobromic acid under the conditions specified in D. 3.

Claims

Claims 1. 2-imidazolin-5-ones of the formula 1 in which R¹ is an optically active radical derived from a primary optically active amine or an optically active amino acid, D R2 is hydrogen, an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, D benzyl or phenyl R3 and R4 are each different and R3 is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, one by an alkoxy, an alkylthio or a dialkylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzyloxy radical, a benzylthio radical, an acyloxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the acyl, a cyano radical, a carbalkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl is a benzoyl or phenyl radical substituted alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, where in the benzoyl or phenyl radical the phenyl ring is substituted one to three times by a halogen atom, a nitro group, an alkyl, alkoxy or alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzyloxy, an acyloxy or an acylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in the acyl; or simply by a phenoxy radical, optionally substituted by alkoxy or acyloxy with 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl or a methylenedioxy radical, an allyl radical or a phenyl ring and R4 an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms by an alkoxy, substituted an alkylthio or a dialkylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a piperidino or pyrrolidino radical, a benzyloxy radical, a benzylthio radical, a cyano radical, a carbalkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzoyl or phenyl radical Alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, where in the benzoyl or phenyl radical the phenyl ring is substituted one to three times by a halogen atom, a nitro group, an alkyl, alkoxy or alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, a benzyloxy, a Acyloxy or an acylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in the acyl, or simply by a phenoxy radical, optionally substituted by alkoxy or acyloxy, with 1 to 4 carbon atoms or the like which can be substituted by a trifluoromethyl or a methylenedioxy radical, a pyridylmethyl, furylmethyl, thionylmethyl or an allyl radical.

2. Compounds of the formula I according to claim 1, in which R1 L is phenylethyl, R2 is hydrogen, R3 and R4 are different and methyl or benzyl, with the phenyl ring optionally once or twice by alkoxy or acyloxy with 1 to 4 each C atoms or benzyloxy or simply substituted by a methylenedioxy radical is mean.

3. Process for the preparation of the compounds of the formula I given in claim 1, characterized in that a 2-imidazolin-5-one of the formula II in which R1 to R3 have the abovementioned meanings, in the form of the anion obtained by reaction with a base in a solvent or a solvent mixture with an alkylating agent of the formula R4-X, in which R4 has the meanings given above and X is an easily split off in alkylations Remainder stands; implements.