DE69613256T2

DE69613256T2 - Verfahren zur Herstellung von Ketonitril-Derivaten und Hexenon-Derivaten

Info

Publication number: DE69613256T2
Application number: DE69613256T
Authority: DE
Inventors: Kenji Asahina; Mitsuhiko Fujihara; Toshiyuki Takezawa; Seiji Watanabe; Toru Watanabe
Original assignee: Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-01-22
Publication date: 2001-11-15
Anticipated expiration: 2016-01-23
Also published as: JP3338227B2; EP0729941B1; JPH08295662A; EP0729941A1; DE69613256D1; US5688985A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines Zwischenprodukts einer Verbindung, die durch Formel (VII) wiedergegeben wird:
A-X-B (VII)
worin X eine Gruppe bedeutet, die durch Formel (VIII) wiedergegeben wird:
worin R&sub1;' ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und R&sub2;' und R&sub3;' jeweils eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkylgruppe bedeuten;
und A und B jeweils R&sub6;'-C(O)-(NH)-(CH(R&sub5;'))-(CO)- oder R&sub6;'-C(O)- bedeuten, worin R&sub5;' eine Niederalkylgruppe bedeutet; und R&sub6;' R&sub7;'-NH- oder R&sub7;'-N(Niederalkyl)- bedeutet, worin R&sub7;' eine (heterocyclischer Ring)-Alkylgruppe bedeutet,
und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder einer Prodrug davon (JP-A-4- 308574, der Begriff "JP-A" bedeutet so, wie er hier verwendet wird, eine "ungeprüfte veröffentliche japanische Patentanmeldung"; J. Org. Chem., 59, 4040-4041 (1994)). Die Verbindung der Formel (VII) hemmt Retrovirus-Proteasen, insbesondere die HIV (humanes Immundefektvirus)-Protease, die am Wachstum und der Merkmalsausprägung des AIDS (akquiriertes Immundefekt-Syndrom)-Virus beteiligt ist.
Es ist bekannt, dass die durch Formel (II) wiedergegebene Verbindung (4S)-4-(N,N- Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril durch Umsetzen von β-Phenylalanin mit Benzylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat zum Erhalten von N,N-Dibenzyl-β- phenylalanin-benzylester (I) und Kondensieren des Esters mit einem Acetonitrilcarbonion, das aus Acetonitril und Natriumamid hergestellt ist, synthetisiert wird, und dass ferner die durch Formel (VI) wiedergegebene Verbindung (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino-5- amino-1,6-diphenyl-4-hexen-3-on dadurch synthetisiert wird, dass die durch Formel (II) wiedergegebene Verbindung abgetrennt wird und die Verbindung mit Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran kondensiert wird, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist (J. Org. Chem., 59, 4040-4041 (1994)): Reaktionsschema:
Nach den Erkenntnissen der Erfinder der vorliegenden Erfindung wird bei der industriellen und ökonomischen Massenproduktion eines (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5- phenyl-3-oxo-pentannitril-Derivats (II) das vorstehend beschriebene Verfahren in Übereinstimmung mit der folgenden Arbeitsweise durchgeführt.
Das heißt, ein (25)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninester-Derivat (I) wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (THF) und Acetonitril aufgelöst und die Lösung wird auf -45ºC abgekühlt. Getrennt davon wird Acetonitril zu der Suspension von Natriumamid bei 45ºC zugegeben und die Lösung wird auf -45ºC abgekühlt und langsam tropfenweise zu der vorstehend hergestellten Lösung des Phenylalanin-Derivats (I) in THF/Acetonitril bei -45ºC zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit einer 25%-igen wässrigen Lösung von Zitronensäure behandelt. Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Heptan wird zugegeben. Die organische Schicht wurde ferner dreimal mit einer 5%-igen wässrigen Natriumchloridlösung und anschließend zweimal mit 10%- igem methanolischen Wasser gewaschen. Das Konzentrieren der schüeßüch erhaltenen organischen Schicht ergibt ein (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril- Derivat.
Während des gesamten vorstehend erwähnten Verfahrens, d. h., bis zum Ende der Reaktion wird die optische Reinheit des Ausgangsmaterials beibehalten. Es zeigte sich jedoch, dass eine teilweise Racemisierung des Reaktionsgemischs erfolgt, während es aufgearbeitet wird.
Wenn eine Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel eine chirale Struktur aufweist, tritt allgemein häufig der Fall auf, dass nur eines der Enantiomere eine physiologische Wirkung aufweist, wobei das andere keine physiologische Wirkung aufweist. Daneben tritt manchmal der Fall auf, dass eine ungünstige physiologische Wirkung ausgeübt wird. Es wird deshalb gefordert, dass die Verbindung bei der Verwendung optisch rein ist. Es folgt daraus, dass Zwischenprodukte für die Verbindung ebenfalls optisch rein sein sollten.
WO-A-95/11224, veröffentlicht am 27. April 1995, bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2,5-Diamino-3-hydroxyhexans und offenbart die Herstellung des Carbonions von Acetonitril durch Umsetzen von Acetonitril mit Basen wie Natriumamid, Kalium-t-butoxid, Natriumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, n-BuLi und dergleichen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein neues Verfahren zum Herstellen eines optisch reinen (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril-Derivats (II) in guter Ausbeute in großtechnischem Maßstab ohne Beeinträchtigung der optischen Reinheit eines Ausgangsmaterials bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein neues Verfahren zum Herstellen eines (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino-5-amino-1,6-diphenyl-4-hexen-3-on-Derivats (VI) auf ökonomische Weise und in großer Menge bereitzustellen.
In Anbetracht der vorstehend beschriebenen Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen über die technische Synthese eines optisch reinen (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril-Derivats (II) durchgeführt. Infolgedessen haben sie festgestellt, dass eine optisch reine Verbindung (II) in guter Ausbeute ohne Beeinträchtigung der optischen Reinheit eines Ausgangsmaterials hergestellt werden kann durch Verwenden einer Magnesiumverbindung als Reagens zum Erzeugen eines Carbonions von Acteonitril. Ferner haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass ein (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino-5-amino-1,6- diphenyl-4-hexen-3-on-Derivat (VI) in einem Schritt erhalten werden kann durch Umsetzen eines Carbonions von Acetonitril, das aus Acetonitril und einem Grignard-Reagens hergestellt wird, mit einem (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylesterderivat (I), um ein Enolat von Ketonitril (II) als Zwischenprodukt herzustellen, und anschließendes Umsetzen des Zwischenprodukts, ohne dass dieses mit Wasser zum Zweck der Isolierung behandelt wird, mit einem Benzylmagnesiumhalogenid oder einem Benzyllithium. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Erkenntnisse zustande gebracht worden.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen eines (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril-Derivats bereitgestellt, das durch die Formel (II) wiedergegeben wird:
wobei Bn eine Benzylgruppe bedeutet, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet,
welches das Umsetzen eines (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninester-Derivats, das durch Formel (I) wiedergegeben wird:
worin R&sub1; eine Benzylgruppe bedeutet und Bn, Ph und C* wie vorstehend definiert sind,
mit Acetonitril in Gegenwart einer Magnesiumverbindung umfasst, wobei die Magnesiumverbindung eine Organomagnesiumverbindung ist, die durch Formel (IV) wiedergegeben wird:
R&sub4;MgX (IV)
wobei X ein Halogenatom bedeutet und R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Vinylgruppe bedeutet.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen eines (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino-5-amino-1,6-diphenyl-4-hexen-3-on-Derivats bereitgestellt, das durch Formel (VI) wiedergegeben wird:
worin Bn eine Benzylgruppe bedeutet, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet,
welches das Umsetzen eines (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninester-Derivats, das durch Formel (I) wiedergegeben wird:
wobei R&sub1; eine Benzylgruppe bedeutet und Bn, Ph und C* wie vorstehend definiert sind, mit Acetonitril in Gegenwart eines Benzylmagnesiumhalogenids oder eines Benzyllithiums umfasst.
Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher erläutert.
Zunächst wird der Fall der Verwendung einer Organomagnesiumverbindung als Carbonionerzeuger erläutert.
Ein typisches Beispiel für die Verwendung der Magnesiumverbindung als Carbonionerzeuger von Acetonitril ist wie folgt.
Das heißt, ein (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninesterderivat (I) und Acetonitril werden in THF aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise zu einer getrennt hergestellten THF-Lösung eines Organomagnesiumreagenzes bei 0 bis 25ºC zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 1 bis 5 Stunden. Die Zugabereihenfolge kann umgekehrt werden, d. h., die Zugabe des Organomagnesiumreagenzes zu einer Lösung von (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalanin ist ebenfalls annehmbar. Das Reaktionsgemisch wird in eine wässrige Zitronensäurelösung gegossen und das Gemisch wird mit einem 2 : 1-Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Heptan extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit methanolischem Wasser und Wasser gewaschen, gefolgt von einem Konzentrieren, um ein gewünschtes Ketonitril-Derivat (II) zu erhalten.
Bei der Kondensationsreaktion im Fall der Verwendung der Magnesiumverbindung der vorliegenden Erfindung wird Acetonitril gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,05 bis 1,3 Äquivalenten, bezogen auf das β-Phenylalaninester-Derivat (I), verwendet und das Organomagnesiumverbindungs-Reagens als Carbonionerzeuger wird in einer Menge von 2 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 2,5 bis 2,7 Äquivalenten, bezogen auf das p-Phenylalaninester-Derivat (I), verwendet. Die Kondensationsreaktion erfolgt bei einer Temperatur von -40º bis 40ºC, vorzugsweise -20º bis 30ºC während eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden.
Das Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren nach der Beendigung der Reaktion wird bei einer Temperatur von 10 bis 60ºC, vorzugsweise 10 bis 50ºC während 1 bis 8 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden durchgeführt.
Lösungsmittel, die sich für die Kondensationsreaktion unter Verwendung des Organomagnesium-Reagenzes eignen, umfassen etherische Lösungsmittel, die allgemein in einer Grignard-Reaktion eingesetzt werden, wie etwa THF, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme, Diisopropylether und t-Butylmethylether.
Die Organomagnesiumverbindung, welche als Carbonionerzeuger in der vorliegenden Reaktion verwendet wird, ist eine Organomagnesiumverbindung, die durch Formel (IV) wiedergegeben wird:
R&sub4;MgX (IV)
worin X ein Halogenatom bedeutet und R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Vinylgruppe bedeutet. Zu den vorstehend beschriebenen Organomagnesiumverbindungen gehören charakteristischerweise Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumiodid, Vinylmagnesiumchlorid, Vinylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumbromid, t-Butylmagnesiumchlorid, Hexylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumchlorid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Cyclohexylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumchlorid, Benzylmagnesiumchlorid und Benzylmagnesiumbromid.
Als nächstes wird der Fall der Verwendung einer Benzyllithiumverbindung als Carbonionerzeuger erläutert.
Im Fall der Verwendung von Benzyllithium als Carbonionerzeuger umfassen geeignete Reaktionslösungsmittel Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Heptan, Etherlösungsmittel wie etwa diejenigen, die für die vorstehend beschriebenen Organomagnesiumreagentien verwendet werden, und Kohlenwasserstoff/Ether-Lösungsmittelgemische.
Was die verwendete Menge des Benzyllithiums, bezogen auf das β-Phenylalaninester- Derivat (I), die Temperatur und Dauer der Kondensationsreaktion und die Temperatur und Dauer des Konzentrierens des Lösungsmittels nach der Beendigung der Reaktion anbelangt, können beinahe die gleichen Bedingungen wie im Fall der Verwendung der vorstehend beschriebenen Magnesiumverbindung als Carbonionerzeuger von Acetonitril angewendet werden.
Unter den Organomagnesiumverbindungen weist die Verwendung eines Grignard- Reagenzes als Carbonionerzeuger den folgenden Vorteil auf. Nachdem ein Carbonion von Acetonitril aus Acetonitril und einem Grignard-Reagens hergestellt wurde, führt die Reaktion zwischen dem Carbonion und einem (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninester-Derivat (I) zur Bildung eines Enolats von Ketonitril (II) als Zwischenprodukt, welches anschließend, ohne Behandlung mit Wasser zur Isolierung, mit einem Benzylmagnesiumhalogenid umgesetzt werden kann, um ein (2S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-4- hexen-3-on-Derivat (VI) in einer Stufe zu erhalten.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf Beispiele und Vergleichsbeispiele ausführlicher erläutert, aber die Erfindung soll nicht so aufgefasst werden, als wäre sie darauf beschränkt.
1. Die chemische Reinheit der erhaltenen Produkte wurde durch Flüssigchromatographie unter den folgenden Bedingungen bestimmt:
Analysengerät: High Performance Liquid Chromatography L-6000 (hergestellt von Hitachi, Ltd.)
Säule: Shodex C18-5B; 4,6 · 250 mm
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 9/1
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Min
Nachweis: 254 nm (UV)
2. Die optische Reinheit der erhaltenen Produkte wurde durch Flüssigchromatographie unter den folgenden Bedingungen bestimmt:
Analysengerät: High Performance Liquid Chromatography LC-9A (hergestellt von Shimadzu Corporation)
Säule: Chiralcel OD-H; 4,6 · 250 mm
Mobile Phase: Hexan/Isopropylalkohol = 7/3
Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/Min
Nachweis: 250 nm (UV)
3. Die Reaktion wurde durch Flüssigchromatographie unter den vorstehenden Bedingungen überwacht.
4. Die erhaltenen Produkte wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie und ¹H-NMR identifiziert, wobei das jeweilige Standardpräparat verwendet wurde, das auf herkömmliche Weise hergestellt wurde (Timothy L. Stuk et al., J. Cra. Chem., 59, 4040- 4041 (1994)).

VERGLEICHSBEISPIEL 1

In 1020 ml Toluol wurden 80,2 g (2,06 mol) Natriumamid suspendiert und es wurde eine Lösung von 340 g (781 mmol) (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylester und 42,7 g (1,04 mol) Acetonitril in 550 ml Toluol über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise zu der Suspension zugegeben. Das Gemisch wurde bei 15 bis 25ºC 6 Stunden lang gerührt und in 1000 ml 40%-iges methanolisches Wasser gegossen, das 4 N wässrige methanolische Chlorwasserstoffsäurelösung enthielt. Die abgetrennte organische Schicht wurde nacheinander mit zwei 2250 ml-Portionen von 30%-igem methanolischen Wasser, zwei 1500 ml-Portionen von Wasser, und 30% THF/Wasser gewaschen. An dieser Stelle wies das Produkt (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril eine optische Reinheit von 95,6% ee auf. Nachdem es über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, hatte sich die optische Reinheit des Produkts auf 93,18% ee verringert.
Bei dem Konzentrieren unter vermindertem Druck bei 40 bis 50ºC verringerte sich die optische Reinheit weiter auf 74,1% ee.

VERGLEICHSBEISPIEL 2

In 20 ml THF wurden 6,94 g (178 mmol) Natriumamid suspendiert und ein Lösungsgemisch aus 29,8 g (68,4 mmol) (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylester und 3,65 g (89,0 mmol) Acetonitril wurde tropfenweise zu der Suspension zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei nicht mehr als 0ºC 2 Stunden lang gerührt und in 100 ml einer 4 N Schwefelsäurelösung gegossen, um die Lösung zu neutralisieren, und wurde anschließend mit einem Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Toluol und 75 ml Heptan extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit 40%-igem methanolischen Wasser und Wasser gewaschen. Auf dieser Stufe hat das Produkt Ketonitril eine optische Reinheit von 99,0 % ee. Wenn dieses Produkt 90 Stunden lang bei 30ºC stehengelassen wurde, verringerte sich seine optische Reinheit durch Racemisierung auf 94,9% ee. Wenn es einen weiteren Tag lang stehengelassen wurde, verringerte sich die optische Reinheit des Produkts durch Racemisierung auf 91,7% ee.

REFERENZBEISPIEL 1

Eine Lösung von 94 mmol Lithiumdiethylamid in 100 ml THF wurde auf 10ºC oder weniger abgekühlt. Eine Lösung von 18,5 g (42 mmol) (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylester und 3,38 g (82,4 mmol) Acetonitril in 50 ml THF wurde tropfenweise dazugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei 0 bis 5ºC 30 Minuten lang gerührt und in 200 ml einer wässrigen 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit 300 ml Toluol. Nach einer Flüssig-Flüssig-Trennung wurde die abgetrennte organische Schicht nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Wasser gewaschen. An dieser Stelle betrug die optische Reinheit des Produkts 100% ee. Die resultierende Toluollösung wurde unter vermindertem Druck von 15 bis 5 mmHg bei 60ºC oder weniger über 7 Stunden konzentriert. Nach dem Konzentrieren betrug die optische Reinheit des Produkts 98% ee. Eine Umkristallisierung des Konzentrats aus 20 ml Butanol ergab 9,26 g (59,3%) (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril mit einer optischen Reinheit von 98% ee.

REFERENZBEISPIEL 2

Lithiumdiethylamid, das aus 18,8 g (2,68 mol) Lithium, 794 g (10,87 mol) Diethylamin und 467 g (Reinheit 78%, netto 364 g, 2,67 mol) Myrcen hergestellt worden war, wurde bei 10ºC oder weniger tropfenweise zu einer Lösung von 500 g (1,15 mol) (2S)-2-(N,N- Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylester und 61,3 g (1,49 mol) Acetonitril in einem Lösungsmittelgemisch aus 1670 ml Toluol und 833 ml Heptan zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten lang gerührt und in 3300 ml einer wässrigen 4 N Schwefelsäurelösung gegossen. Die abgetrennte Toluolschicht wurde nacheinander mit zwei 2500 ml-Portionen von 40%-igem methanolischen Wasser und 2000 ml Wasser gewaschen, gefolgt von einer Umkristallisierung aus 1100 ml Butanol, um 341 g (80,2%) des gewünschten Produkts (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3- oxo-pentannitril zu erhalten. Die optische Reinheit des Produkts betrug 100% ee.

BEISPIEL 3

Eine Lösung von 50 g (115 mmol) (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylester und 6,12 g (149 mol) Acetonitril in 32 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 420 mmol t-Butylmagnesiumchlorid in 150 ml THF bei 0ºC zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, bei der es 3 Stunden lang gerührt wurde, und anschließend wurde es in eine 11%-ige wässrige Zitronensäurelösung gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml Toluol und 200 ml Heptan extrahiert. Nach einer Flüssig-Flüssig-Trennung wurde die organische Schicht nacheinander mit zwei Portionen von 40%-igem methanolischen Wasser und zwei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen, gefolgt von einem Konzentrieren. An dieser Stelle wies das Produkt eine optische Reinheit von 100% ee auf. Das Konzentrat wurde aus 100 ml Butanol umkristallisiert, wobei 37,7 g (88,9%) des gewünschten Produkts (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril erhalten wurden. Es wurde festgestellt, dass die optische Reinheit des Produkts 100% ee betrug.

BEISPIEL 4

Eine Lösung von 16 g (36,7 mmol) (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylester und 1,96 g (47,8 mmol) Acetonitril in 32 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 161,7 mmol Benzylmagnesiumchlorid in 100 ml THF bei -10ºC oder weniger zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei -15ºC gerührt und anschließend in 336 g einer 8%-igen wässrigen Zitronensäurelösung gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml Toluol und 200 ml Heptan. Die abgetrennte organische Schicht wurde nacheinander mit zwei 100 ml-Portionen von 20%- igem methanolischen Wasser und zwei 100 ml-Portionen von Wasser gewaschen, gefolgt von einem Konzentrieren. An dieser Stelle wies das Produkt eine optische Reinheit von 100% ee auf. Das Konzentrat wurde aus 43 ml Butanol umkristallisiert, wobei 10,7 g (79,1%) des gewünschten Produkts (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxopentannitril erhalten wurden. Die optische Reinheit des Produkts betrug 100% ee.

BEISPIEL 5

Eine Lösung von 50 g (115 mmol) (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninbenzylester und 4,95 g (121 mmol) Acetonitril in 100 ml THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 917 mmol Benzylmagnesiumchlorid in 300 ml THF bei -10ºC bis -15ºC zugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2,5 Stunden lang und anschließend bei 5ºC 15 Stunden lang gerührt. Das THF wurde unter vermindertem Druck zurückgewonnen, 250 ml Toluol wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Lösung wurde in eine 22%-ige wässrige Zitronensäurelösung gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit drei 250 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde konzentriert und aus 165 ml Ethanol umkristallisiert, wobei 34 g (58%) des gewünschten Produkts (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino-5-amino-1,6-diphenyl-4-hexen-3-on erhalten wurden. Die optische Reinheit des Produkts betrug 100% ee.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können optische reine (4S)-4-(N,N- Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxo-pentannitril-Derivate (II) und (2S)-2-(N,N- Dibenzyl)amino-5-amino-1,6-diphenyl-4-hexen-3-on-Derivate (VI) in guter Ausbeute in großtechnischem Maßstab hergestellt werden.
Wenn ein Grignard-Reagens als Carbonionerzeuger verwendet wird, kann ferner ein (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino-5-amino-1,6-diphenyl-4-hexen-3-on-Derivat (VI) in einer Stufe hergestellt werden durch Umsetzen eines Carbonions von Acetonitril, das aus Acetonitril und dem Grignard-Reagens hergestellt wird, mit einem (2S)-2-(N,N- Dibenzyl)aminophenylalaninester-Derivat (I), um ein Enolat von Ketonitril (II) als Zwischenprodukt zu ergeben, und anschließend Umsetzen des Zwischenprodukts mit einem Benzylmagnesiumhalogenid, ohne Behandlung des Zwischenprodukts mit Wasser zur Isolierung.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines (4S)-4-(N,N-Dibenzyl)amino-5-phenyl-3-oxopentannitril-Derivats, das durch Formel (II) wiedergegeben wird:

worin Bn eine Benzylgruppe bedeutet, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet,

welches das Umsetzen eines (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)aminophenylalaninester- Derivats, das durch Formel (I) wiedergegeben wird:

worin R&sub1; eine Benzylgruppe bedeutet, und Bn, Ph und C* wie vorstehend definiert sind,

mit Acetonitril in Gegenwart einer Magnesiumverbindung umfasst, wobei die Magnesiumverbindung eine Organomagnesiumverbindung ist, die durch Formel (IV) wiedergegeben wird.

R&sub4;MgX (IV)

worin X ein Halogenatom bedeutet und R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Vinylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zum Herstellen eines (2S)-2-(N,N-Dibenzyl)amino-5-amino-1,6- diphenyl-4-hexen-3-on-Derivats, das durch Formel (VI) wiedergegeben wird:

worin R, eine Benzylgruppe bedeutet und Bn, Ph und C* wie vorstehend definiert sind,

mit Acetonitril in Gegenwart eines Benzylmagnesiumhalogenids oder eines Benzyllithiums umfasst.