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DE2658766C2 - 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2658766C2
DE2658766C2 DE2658766A DE2658766A DE2658766C2 DE 2658766 C2 DE2658766 C2 DE 2658766C2 DE 2658766 A DE2658766 A DE 2658766A DE 2658766 A DE2658766 A DE 2658766A DE 2658766 C2 DE2658766 C2 DE 2658766C2
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DE
Germany
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pyrrolo
acid derivatives
preparation
general formula
sulfamoylbenzoic acid
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Application number
DE2658766A
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DE2658766A1 (de
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Dieter Dipl.-Chem. Dr. Bormann
Dieter Dipl.-Chem. Dr 6233 Kelkheim Mania
Wulf Dipl.-Chem. Dr. 6232 Neuenhain Merkel
Roman Dr. 6230 Frankfurt Muschaweck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication date
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Description

darstellt, in der R2, R3 und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, wobei R2 aber auch ein \
sein kann, und/oder jeweils zwei der Subsiitucntcn R , R-1 oder R4 auch cyclisch miteinander
können, mit 2,5-Dialkoxytetrahydrofuran der allgemeinen Formel III
Wasserstoffatom verbunden sein
Alk—O
O—Alk
(HI)
in der Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend einer Hydrolyse unterwirft, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Behandlung mit Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind z. B. aus DE-OS 24 61 601 und DE-OS 24 19 970 bekannt.
Die Umsetzung der Amine II zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise zur Darstellung von N-substituierten Pyrrolen gemäß Acta Chem. Scand., 6,667 (19S2) oder J. Org. Chem. 27, 2466 (1962).
Die Umsetzung der Amine der allgemeinen Formel II mit den 2,5-Dialkoxytetrahydrofuranen III wird in schwachen organischen Säuren, vorzugsweise in Eisessig bei Siedetemperatur durchgeführt. Nach 10 Minuten bis zu zwei Stunden ist die Reaktion meist beendet.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
BNO2S
COOCH3
worin R1 und B die obige Bedeutung haben, werden durch Zugabe von Wasser als Nichtlösungsmittel ausgefällt und sofort durch alkalische Hydrolyse mit Alkalimetallhydroxide!! und nachfolgendem Ansäuern bis pH 3-4 in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt. Die Umsetzung der Amine Π mit geschützter Sulfamoylfunktion (-SO2NB) führt in den meisten Fällen zu erheblich höheren Ausbeuten an Endprodukt als die Reaktion der Amine mit freier Sulfamoylgruppe (B=2H). Man verwendet daher bevorzugt geschützte Amine Π als s Ausgangsmaterial.
Die erflndungsgemäßen Sulfamylbenzoesäurederivate der allgemeiner, Formel I sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze sind hochwirksame Diuretika und Saluretika, die als Pharmazeutika in der Human- uiU Veterinärmedizin eingesetzt werden können.
In dem belgischen Patent 8 28 441 sind entsprechende Pyrrolobenzoesäurederivate als Zwischenprodukte erwähnt Die unsubstituierte 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserstoff bedeutet, ist als Zwischenprodukt beschrieben worden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erflndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel L, worin R' Methyl oder Cblor bedeutet, der vorbekannten Verbindung, welche schwache diuretische Wirkungen zeigt, um ein Vielfaches überlegen ist. . is
Die erflndungsgemäßen Verbindungen werden in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg in Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enteral z. B. oral mit Sonde oder parenteral (Injektion in das Gefaßsystem, z. B. intravenös oder auch Injektion in die Muskulatur oder unter die Haut) verabfolgt. Sie eignen sich zur »Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführenden Erscheinungen.
Der nachfolgende Versuchsbericht vergleicht die Verbindungen I, II, III und IV:
I: S-N-Pyrrolo^phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure (Beispiel 56a der niederländischen OfFenlegungsschrift
75 04 653 vom 28.10. 1975, weiche mit der BE-PS 8 28 441 korrespondiert)
II: 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure 2s
Erfindung mit R1 = CH3R = H
III: 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
Erfindung mit R' = Cl, R = H
IV: 2-Furfurylamiπo-4-chlor-5-sulfamoyl-benzoesäure
(Furosemid Ms verbreitet anerkanntem Standard).
Pharmakologischer Versuchsbericht
Bei den pharmakologischen Verglcxhsversuchen wurden die Verbindungen an Hunden mit einer Dosierung von 1,5625 mg/kg geprüft (Mittelwert: 2 Hunde).
Als Versuchstiere werden Beagle-Hunde, die durch Training an die Versuchsvorgänge gewöhnt werden, verwendet, so daß die Hunde 8 Std. lang ruhig auf einem Tisch liegen bleiben und ohne Widerstand mit einer Magensonde behandelt werden können, und die Blase katheterisiert werden kann. 24 Std. vor Versuchsbeginn wird das Futter entzogen, die Tiere erhalten aber Trinkwasser ad libitum. Am Morgen des Versuchstages wird die Harnblase der Tiere mittels Kunststoff-Katheter entleert. Dieser Urin wird verworfen. Hierauf erhalten die Hunde mittels der Magensonde zuerst 20 ml irii.'<wasser pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Jeweils stündlich (6 bis 8 Std.) werden nun die Hunde katheterisiert. Bei dem so gewonnenen Harn wird die Menge bestimmt und abgefüllt. Gleichzeitig erhalten die Tiere stündlich jeweils 4 ml Trinkwasser pro Kilogramm Körpergewicht oral verabreicht. Die in den ersten beiden Stunden gewonnenen Urine werden als Leerkontrolle gewertet. Erst dann bekommen die Hunde das zu prüfende Präparat oral (oder intravenös) verabreicht Die ab einer Stunde nach der Gabe des Präparates weiterhin stündlich gewonnenen Urinmengen werden einzeln gesammelt, um über den Wirkungsablauf Auskunft zu geben.
Aus den abgefüllten Harnproben werden Natrium-, Kalium (flammenphotometrisch mit Eppendorf Flammenphotometer), sowie Chloridbestimmungen (Chlorid-Destimmung mit Chlorid-Titrator Aminco) vorgenommen.
Literatur:
Muschaweck, R und P. Hajdu: Die salidiuretische Wirksamkeit der Chlor-N-(2-furylmethyI)-5-sulfamylanthranilsäure, Arzneim.-Forsch. 14, 44-47 (1964).
4-Stundentest
Mittelwert: 2 Hunde 1,5625 mg/kg		 Diursse
Urin
ml/kg 		Saiurese
Natrium
mMol/kg 		Kalium
mMol/kg 		Chlorid
mMol/kg
Verbindung 31,4 0,77 0,22 1,16
I
unsubstituiertcs Phenoxy-Zwischenprodukt
nach BeisDiel 56a der NL-OS 75 04 653
Fortsetzung
Verbindung S
Diurese Salurese Kalium Chlorid
Urin Natrium mMol/kg mMol/kg
ml/kg mMol/kg
Π 61,3 4,06 1,00 4,93
nach der Erfindung R1= CH3 R =H
ΙΠ 41,7 1,70 0,45 2,09
erfindungsgemäß R1 =CI R =H
IV 29,4 1,42 0,79 1,77
Furosemid
Die Tabelle zeigt, daß Verbindungen Π und III der Verbindung I hinsichtlich diuretischer und saluretischer Wirksamkeit überlegen sind. Die erwünschte Ausscheidung von Natrium- und Chloridionen ist beträchtlich höher als mit I; die unerwünschte Kalium-Ausscheidung ist zwar etwas höher, aber innerhalb annehmbarer Grenzen. Außerdem ist die salidiuretische Aktivität besser als die des Handelsprodukts Furosemid (IV).
Verbindungen II und III bewirken an der Ratte in einer oralen Dosis von 1024 mg pro kg Körpergewicht während einer Beobachtungszeit von 24 Stunden keine unerwünschten Nebenwirkungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiel 1
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 235 g (0,67 Mol) 3-Niiro-4-chlor-5-N,N-dimethyiamino-msthy!enam!P.csu!fony!benzoc-
säuremethylester und 140g (-0,96 Mol) Kalium-4-methylphenolat in 11 absolutem Dimethylformamid (DMF) wird 2 Stunden bei 90- 1000C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-51 Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit H2O gewaschen und aus CH3OH umkristallisicrt.
Heilgelbe Kristalle vom Schmp.: 200-2010C.
b) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-S-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
171g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylestcr werden mit Raneynickel als Katalysator in Dimethylformamid bei 500C und 50 atm. 8 Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus CH3OH umkristallisierl. Farblose Kristalle vom Schmp.: 172-173°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesäuremethylester
1^.5 g (0,05 Mol) S-Amino^-^'-methylphenoxyVS-N.N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzocsäuremethylesterund 7 ml (-0,075 Mol) 2,5-Dimethoxyteivahydrofuran werden in 150 mi Eisessig am Rücklluß erhitzt.
Nach einer Stunde Reaktionszeit tropft man die Mischung in Eiswasse/. Das ausgefallene hellbraune Produkt wird abgesaugt und aus CH3OH/wenig Aceton umkristallisiert. Man erhält 17,5-18 g vom Schmp.: 178-1890C.
d) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 60
17 g S-N-Pyrroio^^'-methylphenoxyJ-S-N.N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuTremethyl-
ester werden in 2n-NaOH und etwas CH3OH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluß erhitzt.
Danach fallt man aus der kalten Lösung durch Zugabe von 4n-HCl bis zu einem pH-Wert von 3 -4 die 3-N-Pyrro-
lo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit H2O gewaschen und aus
CHjOH/Hjü umkristallisiert. Man erhält 12,7 g vom Schmp.: 205-2080C.
NMR-Datcn (D6-DMSO, 60 MHz, TMS):
«5= 2,14is; 3H), δ = 6,02 (t; 2H), δ = 6,5-7,0 (m; 6H), δ = 7,56 (s; 2H), δ = 8,07 (d; 1 H), δ = 8,42 (d; 1 H).
Beispiel 2
3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-suIfamoylbenzoesäure a) S-Nitro^-^'-chlorphenoxyJ-S-N.N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 164 g S-Nitro^-chlor-S-N.N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäurernethylcstcr und 117 g Kalium-p-chlorphenolat in 800 ml frisch destilliertem DMF wird 2-3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren in die 4fache Menge Eis/H:O getropft. Das dabei ausfallende Produkt wird abgetrennt und mit CHiOH/Aceton ausgekocht. Schmp.: 227-228°C.
b) 3-Amino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
130 g der Nitroverbindung (a) werden in I i DMF mit Raiicynickei 9 Stunden bei 50 atm. und 5O0C hydriert. Die Lösung wird nach dem Absaugen des Raneynickels eingeengt, und der Rückstand mit CH3OH ausgekocht. Farblose Substanz vom Schmp.: 207-2080C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenarnino-sulfonyl-
benzoesäuremethylester
20,6 g der Aminoverbindung (b) werden mit 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird die Substanz durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 1.5 I Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und aus CH3OH umkristallisiert.
Hellbraune Kristalle vom Schmp.· 1650C.
d) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
Der Ester (c) wird in 2n-NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluß erhitzt. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt und mit 2 η Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird isoliert, aus CH1OHZH2O + Α-Kohle und danach aus Diisopropyläther durch Zusatz von η-Hexan zur filtrierten Lösung umkristullisicrt bzw. umgefällt.
Beiges Pulver vorn Schrr.p.: 209-2140C.
NMR-Datcn (D„-DMSO, 60 MHz, TMS):
δ = 6,04 (t; 2H), δ = 6,5-7,3 (m; 6H), δ = 7,67 (s; 2H), δ = 8,1 (d; IH), δ ■= 8,4 (d; IH)

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. S-N-Pyrrolo-S-sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
    (D
    H2NO2S
    COOH
    worin R1 die Methylgruppe oder ein Chloratom bedeutet sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-substituierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II
    NH2
    COOCH3
    BNO2S
    in der R' die oben genannte Bedeutung hat und B zwei Wasserstoffatome oder eine Schutzgruppe der allgemeinen Formel
    R2 R\
    = C—N ί
DE2658766A 1976-12-24 1976-12-24 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2658766C2 (de)

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