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DE2656062A1 - Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyse - Google Patents

Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyse

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Publication number
DE2656062A1
DE2656062A1 DE19762656062 DE2656062A DE2656062A1 DE 2656062 A1 DE2656062 A1 DE 2656062A1 DE 19762656062 DE19762656062 DE 19762656062 DE 2656062 A DE2656062 A DE 2656062A DE 2656062 A1 DE2656062 A1 DE 2656062A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
radical
phase transfer
compound
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762656062
Other languages
English (en)
Inventor
Sidney Edward Callander
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2656062A1 publication Critical patent/DE2656062A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern mittels Phasentransfer-Katalyse"
beanspruchte Priorität:
13. Dezember 1975 - Grossbritannien - Nr. 5II36/75
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gewisser
oral absorbierbarer Penicillinester durch Verestern des Stammpenicillins in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators.
Reaktionen zwischen einfachen organischen sauren Salzen und
Alkylhalogeniden in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen oder tertiären Aminen als Katalysatoren zu den entsprechenden Säurealkylestern sind bekannt (vgl. z.B. Hennis et al. in Land E.C. Product Research and Development Bd. 7, S. 96-IOI (1968)).
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.6'
So wird z.B. Natriumacetat mit Benzylchlorid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von verschiedenen tertiären Aminen als Katalysator umgesetzt, man erhält in vielen Fällen zufriedenstellende Ausbeuten an Benzylacetat. Auch die Umsetzung von Natriumbenzoat mit n-Butylchlorid in einem.organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Triäthylamin und eines Alkyljodids oder in Gegenwart des entsprechenden vorgebildeten quartären Salzes als Katalysator gibt zufriedenstellende Ausbeuten an n-Butyl-benzoat.
Der Phthalidylester von 6-^D-O(-Aminophenylacetamid£7-penicillansäure, bekannt als Ampicillin-phthalidy!ester, der Formel A
(D)
CH-CO- NH- CH -
CO - N
(A)
-CH - CO - O - CH
ist in der GB-PS 1 361I 672 beschrieben. Nach oraler Verabreichung verursacht dieser Penicillinester hohe Serumkonzentrationen des Stammpenicillins, nämlich 6-/D- c<-Aninophenylacetamid£7-penicillansäure, bekannt als Ampicillin.
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Eines der in der GB-PS 1 364 672 beschriebenen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung ist. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel B oder deren reaktives veresterndes Derivat
CH-CO-NH-CH - CH
ι ι
χ co jj cH _ COOH
in der X eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel C oder deren reaktiven veresternden Derivat
(C)
umsetzt und, wenn X keine Aminogruppe ist, den Rest X unter neutralen oder sauren Bedingungen in eine Aminogruppe umwandelt.·
Es wurde nun festgestellt, dass der Phthalidylester von Ampicillin und gewisse andere Penicillinester durch Veresterung des Stammpenicillins in einem 2-Phasensystem mit einem Phasentransfer-
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/können.
Katalysator hergestellt werden / Durch diese Reaktionen kann man gute Ausbeuten des Esters erhalten» Wird diese Veresterung in grosstechnischem Masstab durchgeführt, so bedeutet dieses Verfahren einen Vorteil über herkömmliche Veresterungsverfahren, da die mechanischen Probleme verringert sind.
Die Verwendung von Phasentransfer-Katalysatoren für die Herstellung von Penicillinestern ist bisher noch nicht beschrieben worden.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
(D
CH - COOR2
in der R. ein Rest der Formel R, - CH(R1J)-CO-NH- oder R5RgC=N- ist, in der R_ ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, Cyclohexadienyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest, R|. eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, R5 und Rg Methylreste sind oder mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,einen Cycloheptylrest bilden, R2 ein Rest der Formel II oder HA ist
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(ίΐ)
- CH - Rr
(HA)
in denen R7 und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, R„ ein Acetoxy-, Pivaloyloxy- oder Athoxycarbonyloxyrest und R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest .ist, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine wässrige Lösung einer Verbindung der Formel III
•"df*
R, - CH
CH - COOA
. (III)
in der R1 wie in Formel. I definiert und A ein salzbildendes Ion ist, mit einer Lösung einer Verbindung der Formel RpOH, in der R2 wie in Formel I definiert ist, oder deren reaktiven veresternden Derivats in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators umsetzt.
Bedeutet R1 in Formel III einen Rest'der Formel R3-CH(R11 )-CO-NH";
in der Rj. eine geschützte Aminogruppe ist, so wird normalerweise
Aminogruppen nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Schutzgruppe der /
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- Jr -
abgespalten, man erhält den entsprechenden c^-Aminopenicillinester, Erfolgt dieses Abspalten der Schutzgruppe durch saure Hydrolyse, so erhält man ein Säureadditionssalz des gewünschten o(-Aminopenicillinesters.
Das mit κ markierte Kohlenstoff atom, im Rest FL hat D-Konfiguration,
Der Ausdruck "Phasentransfer-Katalysator" bedeutet, dass die Verbindung die Löslichkeit einer Verbindung der Formel III in dem im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erhöht.
Als Schutzgruppen für den Rest R1. geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter Benzyloxycarbonylrest (R1J=NHCO CH2Ph) ,der durch katalytische Hydrierung abgespalten werden kannj und verschiedenen andere Reste, die durch milde Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Spezielle Beispiele für geschützte Aminogruppen, die durch milde saure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können, sind Enaminreste der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen
H H (IV)
CH
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in der R ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest, R, ein Alkyl-, a ■ υ
Arylalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Arylalkoxyrest oder eine Aminogruppe und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest isti oder R mit einem der Reste R oder R. einen carbocyclischen Ring bildet. Vorzugsweise bedeutet R^ eine (l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-aminogruppe, d.h. einen Rest der Formel IV, in der R die Methylgruppe, R das Wasserstoffatom und R die Methoxygruppe ist.
Für Rj. ebenfalls: geeignet ist ein Azidorest, der nach der Veresterung durch katalytische Hydrierung oder elektrolytische Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt wird.
Die Art des Restes R1. hängt natürlich von dem herzustellenden Penicillinester ab. Ist z.B. der Rest R„ in Formel I ein Phthalidylrest der Formel II, so darf die Schutzgruppe der Aminogruppe nicht unter alkalischen Bedingungen abgespalten werden, da auch"der Esterrest unter diesen Bedingungen verseift wird. Soll die Schutzgruppe jedoch durch Hydrierung abgespalten werden, z.B. bei Benzyloxycarbonylaminogruppen, so muss man darauf achten, dass der Esterrest während der Hydrierung nicht zersetzt wird. Es wurde festgestellt, dass für die Herstellung · von Penicillinestern der Formel I,in der Rp ein Phthalidylrest ist, für R1J die (l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-aminogruppe sehr geeignet ist.
Bedeutet Rp in Formel I einen Rest der Formel II.so ist dies vorzugsweise ein Phthalidylrest oder.ein 5,6-Dimethoxyphthalidylrest,
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Bedeutet R2 einenRest der Formel IIA^so sind dies vorzugsweise AcetcKymethyl-, Ofc-Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxjmethyl-, cK-Pivaloyloxyäthyl-, Äthoxyearbonyloxymethyl- und o(-Äthoxycarbonyloxyäthylreste.
For A in Formel III geeignet sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallionen, wie Natrium- und Kaliumionen, wobei das Natriumion bevorzugt ist.
Der Ausdruck "reaktives veresterndes Derivat" bedeutet, dass das verwendete Derivat bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III an einer Kondensationsreaktion unter Bildung einer Esterbindung teilnimmt. Beispiele für derartige Derivate sind Reste der Formel R2 X> i-n der x ei-n durch nucleophile Reaktion leicht abspaltbarer Rest ist, z.B. ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom-.oder Jodatom.
Beispiele für Phasentransfer-Katalysatoren, die im erfindungsge-.massen Verfahren besonders geeignet sind, sind quartäre Ammoniumsalze, tertiäre Amine und Kronenäther. Einige niedrigmolekulare quartäre Ammoniumsalze und tertiäre Amine jedoch können als Katalysatoren nicht verwendet werden.
Ist der Phasentransfer-Katalysator ein quartäres Ammoniumsalz, so sind Verbindungen der Formel V geeignet
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10
■Ν·
(ν)
•R
in der Y~ ein Anion ist, R10 und R11 organische Reste mit 1 bis Kohlenstoffatomen sind, R12 ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R15 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder R11, R2 und R1, mit dem Stickstoffatom einen Pyridinring bilden,
wobei der Rest R10H11R12Ri3N+ enthält.
mindestens 9 Kohlenstoffatome
Für R10 und R11 in Formel V geeignet sind geradkettige Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, im allgemeinen Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten können und an das Stickstoffatom über eine gesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung gebunden sind. R11 bedeutet häufig einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Für Y in Formel V geeignet ist ein Halogenid, wie ein Chlorid
da
oder Bromid, vorzugsweise das Bromid,/ein quartäres Ammoniumsalz
in herkömmlicher Weise durch Erhitzen eines tertiären Amins mit einem organischen Halogenid hergestellt wird. Auch andere konventionelle Anionen, z.B. solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, können gegebenenfalls verwendet werden, vorausgesetzt, sie verhalten sich im erfindungsgemässen Verfahren inert.
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κ; .
Geeignete Verbindungen der Formel V für das erfindungsgemässe Verfahren sind Tetrabutylammonium-, Tetrapropylammonium-, Tributyläthylammonium- und Trioctylmethylammoniumsalze. Als Katalysator besonders geeignet ist Tetrabutylammonium-bromid. Cetylpyridiniumbromid ist im erfindungemässen Verfahren ebenfalls geeignet.
Als Phasentransfer-Katalysator im erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls geeignet sind tertiäre Amine der Formel R.j^juR-igN» in der r h>Ric:und Rig Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, wobei das Amin mindestens 7 Kohlenstoffatome enthalten muss. Für Rll{ und R.~ bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Als Katalysator besonders geeignet ist Dioctylmethylamin.
Auch Kronenäther sind als Phasentransfer-Katalysatoren im erfindungsgemässen Verfahren geeignet, insbesondere Dibenzo-l8-crown-6 und Dicyclohexyl-ie-crown-ö.
Die Verbindungen der Formel III sind in wässriger Lösung leicht löslich und werden daher auch oft in dieser Form hergestellt.
Die Verbindungen der Formel RpOH oder deren reaktives veresterndes Derivat sind in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln leicht löslich. Durch die Verwendung des Phasentransfer-Katalysators können diese beiden Reaktionsteilnehmer in den verschiedenen Lösungsmitteln miteinander reagieren. Der Katalysator erhöht die Löslichkeit der Verbindung der Formel III in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,wo sie dann mit der Ver-
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bindung der Formel RpOH zum (aminogeschützten) Ester reagiert. Dieser Ester ist an sich in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel leicht löslich, so dass er nach beendeter Reaktion aus der wässrigen Phase leicht abgetrennt werden kann.
Im erfindungsgemässen Verfahren beträgt die Konzentration an Verbindung der Formel III im wässrigen Lösungsmittel etwa 5 bis 25 g;!vorzugsweise 20 bis 25 g; je 100 ml Lösungsmittel. Einer der Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass relativ verdünnte wässrige Lösungen verwendet werden können.
Geeignete mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, in denen sowohl das Veresterungsmittel der Formel RpOH wie auch das Reaktionsprodukt der Formel I löslich sind, sind chlorierte . Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid und Chloroform, herkömmliche Ester, wie Äthylacetat und Isopropylacetat, und Methylisobutylketon.
Die Menge an veresterndem Mittel in der organischen Phase beträgt im allgemeinen 5 bis 25 g, vorzugsweise etwa 10 g?je 100 ml Lösungsmittel. Die Konzentration sollte jedoch nicht so hoch sein, dass die entstandene Lösung zu viskos und nicht mehr leicht zu rühren ist.
Die Konzentration an Phasentransfer-Katalysator im Reaktionsmedium beträgt im allgemeinen 0,05 bis 0,5 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,2 Mol, bezogen auf die Verbindung der Formel III. Ist die Konzentration an Katalysator wesentlich höher als 0,5 Mol, so kann ein Teil des Katalysators in das Endprodukt mitgeschleppt werden.
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Ist die Katalysatorkonzentration jedoch niedriger als 0,05 Mol, so ist die Reaktionsgeschwindigkeit bei Temperaturen, die für die Penicillinsynthese geeignet sind, zu langsam.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 10 bis 35 C durchgeführt. In diesem Bereich erreicht man eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit, das Penicillin zersetzt sich noch nicht. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionszeit im allgemeinen 2 bis 10 Stunden. Bevorzugt ist jedoch eine Temperatur von 20 bis 25°C, die Reaktionszeit beträgt dann etwa 5 bis 6 Stunden.
Nach beendeter Reaktion wird die organische Phase, die den(an der Aminogruppe geschützten) Ester enthält, normalerweise von der wässrigen Phase abgetrennt, die Schutzgruppe wird in herkömmlicher Weise abgespalten. Erfolgt diese Abspaltung der Schutzgruppe durch saure Hydrolyse, so bildet die entstandene Aminogruppe ein Säureadditionssalz, der Penicillinester kann als saures Additionssalz isoliert werden. Am geeignetsten ist das Hydrochlorid, jedoch .sind auch andere Salze von organischen und anorganischen Säuren geeignet.
Der gewünschte Penicillinester oder dessen Säureadditionssalz wird in herkömmlicher Weise aus der organischen Phase abgetrennt.
Im erfindungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise der Phthalidylester von Ampicillin hergestellt. ' '
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung des Phthalidy!esters von /D-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-(X-aminophenylacetamido7-penicillansäure ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Salzes von /D-N-(I-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- (X-aminophenylacetamid£7-penicillansäure mit einer Lösung von Bromphthalid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators.umsetzt. -
Der Ampicillin-phthalidylester kann aus dem.in der organischen Phase vorliegenden N-geschützten Ester in herkömmlicher Weise isoliert werden, z.B. als Säureadditionssalz nach milder saurer Hydrolyse, um die Aminoschutzgruppe abzuspalten.
Als Penicillansäure-salz für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet ist das Natriumsalz.
Die Verbindungen der Formel III und die Verbindungen der Formel RpOH sowie deren reaktives veresterndes -Oerivat werden in herkömmlicher Weise hergestellt.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Phasentransfer-Katalysator verwendeten quartären Ammoniumsalze und tertiären Amine werden in herkömmlicher Weise hergestellt.
Kronenäther können gemäss CJ. Pedersen tlJ.Amer.Chem.Soc."Bd. 89, Seite 7OI7 (1967) hergestellt werden, zwei spezifische Kronenäther sind im Handel erhältlich.
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Die Erfindung betrifft ferner die im erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I.
-Bedeutet R1 in einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung
χ
der Formel I einen Rest der Formel R^CH(Rj4)CONHi in der R2J eine geschützte Aminogruppe istj so wird die Verbindung der Formel I im allgemeinen in eine entsprechende Verbindung umgewandelt, in der Rj. eine Aminogruppe ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) _/D-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- oC-aminophenylacetanrido/-penicillansäure-natriumsalz
Eine auf 5°C abgekühlte Aufschlämmung von 21,6 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 6O ml Wasser wird mit lOprozentiger Natronlauge versetzt. Man erhält eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 7,8, die mit 85 ml Aceton versetzt und auf -18 C abgekühlt wird.
Gleichzeitig werden 27,1 g D-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-o(-aminophenylessigsäure-natriumsalz mit einem Gemisch von 10,0 ml
Chlorameisensäureräthy!esterund 0,2 ml Diaminopropanol in 170 ml Aceton bei -35°C versetzt. Nach etwa 15 Minuten wird die 6-Aminopenicillansäure-L'ösung mit diesem Gemisch versetzt. Nach weiteren 15 Minuten wird die Lösung, die nun /D-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-(X-aminophenylacetamido7-penicillansäure-
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natriumsalz enthält, unter vermindertem Druck eingeengt, um den grössten Teil des Acetons zu entfernen.
Diese Lösung wird mit 200 ml Methylendichlorid, 20 g Natriumbicarbonat, 30 g Natriumchlorid, 6 g Tetrabutylammonium-bromid und 31I g Brorcphthalid in 100 ml Methylendichlorid versetzt. Das Gemisch wird etwa 5 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt, dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die untere, den.N-geschützten Ampicillinphthalidylester ' enthaltende Methylendichloridphase wird isoliert und mit 2prozentiger wässriger Natriumbicarbonätlösung gewaschen.
c) ,
Diese, den N-geschützten Ampicillin-phthalidylester.enthaltende Lösung wird mit 1IOO ml Wasser, 300 ml Heptan und 30 ml I8prozentiger Salzsäure bei etwa 100C versetzt» Nach 1,5 Stunden wird die untere wässrige Phase isoliert und mit 400 ml eines 1:1-Gemisches von Methylendichlorid und Heptan gewaschen.
Die wässrige Phase wird mit 1IOO ml Methylendichlorid und 1IO g Natriumchlorid unter Rühren versetzt. Die MethylendiChloridlösung wird isoliert, mit verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Produkt, Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid, wird durch Zugabe von 1IOO ml Heptan ausgefällt, abfiltriert, mit Heptan gewaschen und bei 50°e getrocknet. Ausbeute: 40,2 g, bezogen auf
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6-Aminopenicillansäure: Tk %. Reinheit (Hochdruck-Flüssigchromatographie): 9^*9 %·
Beispiel 2
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit anderen quartären Ammoniumsalzen als Phasentransfer-Katalysatoren wiederholt. In allen Fällen wird das Produkt nicht isoliert, die Ausbeute an Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid wird durch Messen der optischen Drehung der Methylendichlorid-Lösung bestimmt.
Salz Ausbeute {%)
Cetyl-trimethylammonium-bromid r^> 60
Cetyl-pyridinium-bromid 60-70
Phthalidyl-triäthylammonium-bromid - fs, 25
Phthalidyl-tripropylammonium-bromid . s\s 38 Phthalidyl-tributylammonium-bromid
Beispiel3
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit tertiären Aminen oder deren Hydrochloric als Phasentransfer-Katalysatoren wiederholt, Für die Lösung der 6-Aminopenicillansäure wird Triäthylamin anstelle von Natronlauge verwendet. Die Menge an Katalysator beträgt wie in Beispiel 1 etwa 0,02 Mol (das sind 0,2 Mol-Äquivalent).
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Amin Ausbeute (%)
Tripropylamin 39
Tributylamin 37
Dioctylmethylamin . 60
Trioctylamin . ^5
B ei spielt
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass anstelle des Tetrabutylammonium-bromids 6 g (etwa 0,02 Mol) Dicyclohexyl-lS-crown-ö verwendet werden. Die Ausbeute an Ampicillin-phthalidylester-hydrochlorid beträgt 60 %.
Beispiel 5
Die Arbeitsweise- von Beispiel ί wird wiederholt mit dem Unterschied, dass anstelle des Tetrabutylammoniuni-bromids folgende quartäre Ammoniumsalze verwendet werden:
.Salz. Ausbeute (%)
Tributyläthylammonium-äthosulfat Tetrapropylammonium-bromid Trioctylmethylammonium-bromid
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Claims (11)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
CH,
.N.
CH.
in der R. ein Rest der Formeln
R3 - CH - CO - HH
ist, in der R ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, Cyclohexadienyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest, R^ eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, R und Rg Methylreste sind oder mit dem Kohlenstoffatom, an das sie.gebunden sind, einen Cycloheptylrest bilden,
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-I
R_ ein Rest der Formel II oder HA ist
- CH - R,.
(ID
(IIA)
in denen R„ und R0 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- f ο
atome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, R ein Acetoxy-, Pivaloyloxy- oder Äthoxycarbonyloxyrest und R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung einer Verbindung der Formel III
(III)
in der R. wie in Formel I definiert und A ein salzbildendes Ion ist, mit einer Lösung einer Verbindung der Formel RpOH, in der R2 wie in Formel I definiert ist, oder deren reaktiven veresternden Derivate in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III umsetzt, in der R^ ein Rest der
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Formel R -^H(R^)-CO-NH-ist, in der R3 ein Phenylrest ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel RpOH verwendet, in der R_ ein Rest der Formel II ist, in der R7 und RR je ein'Wasserstoffatom ist.
M. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Phasentransfer-Katalysator ein quartäres Ammoniumsalz, ein tertiäres Amin oder einen Kronenäther verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch.gekennzeichnet, dass man als Phasentransfer-Katalysator eine Verbindung der Formel V
verwendet ?io
1 (V)
R12
in der Y~ ein Anion ist, R10 und R.. organische Reste mit 1 bis Kohlenstoffatomen sind, R12 ein Alkylrest mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen und R._ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder R11* R12 und R1-* mit dem Stickstoffatom einen Pyridinring bilden, wobei der Rest R10R1iRipRixN+ mindestens 9 Kohlenstoffatome enthält..
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, in der R10 ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R11 ein
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geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phasentransfer-Katalysator ein Tetrabutylammonium·-, Tetrapropylammonium-, Tributyläthylammonium·? oder Trioctylmethylammoniumsalz verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung von /p-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-0(-aminophenylacetamido/-penicillansäure-phthalidylester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Salzes von /D-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-o(-aminophenylacetamido7-penicillansäure mit einer Lösung von Bromphthalid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8., dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildeten . /Ö-N-(1-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-o<-aminophenylacetamid£7-penicillansäure-phthalidylester zu Ampicillin-phthalidylester oder dessen Säureadditionssalz hydrolysiert.
10. Penicillinester der Formel I, hergestellt nach Anspruch 1 bis 9. '
11. Ampicillin-phthalidylester, hergestellt nach Anspruch 1 bis
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DE19762656062 1975-12-13 1976-12-10 Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyse Withdrawn DE2656062A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB51136/75A GB1565656A (en) 1975-12-13 1975-12-13 Preparation of substituted penicillin acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2656062A1 true DE2656062A1 (de) 1977-06-23

Family

ID=10458788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762656062 Withdrawn DE2656062A1 (de) 1975-12-13 1976-12-10 Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyse

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4072677A (de)
JP (1) JPS6055517B2 (de)
BE (1) BE849245A (de)
DE (1) DE2656062A1 (de)
DK (1) DK144272C (de)
ES (1) ES454159A1 (de)
FR (1) FR2334683A1 (de)
GB (1) GB1565656A (de)
IL (1) IL51017A (de)
NL (1) NL190524C (de)
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