DE3019069C2

DE3019069C2 -

Info

Publication number: DE3019069C2
Application number: DE3019069A
Authority: DE
Inventors: Melvin Vernon Segrate Mailand/Milano It Koch; Ambrogio Osnago Como It Magni
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1979-05-24
Filing date: 1980-05-19
Publication date: 1989-11-30
Also published as: HU181708B; IT8022162A0; IT1196409B; FR2457280B1; DE3019069A1; JPS5612321A; JPH0115497B2; US4501919A; FR2457280A1

Description

Seit 1895 ist es bekannt, daß Phenylserin und Homologe dieser Verbindung durch Kondensation von Glycin mit einem aromatischen Aldehyd in alkalischer Lösung hergestellt werden können [vgl. Liebig′s Annalen der Chemie, Band 284 (1895), Seite 36 ff.].

Beispielsweise kann Benzaldehyd mit Glycin in wäßriger Natriumhydroxidlösung kondensiert werden, wobei zuerst ein Benzylidenphenylserin erhalten wird. Nach der sauren Hydrolyse wird das gewünschte Phenylserin erhalten. Verschiedene andere Verfahren sind in der Literatur für die Herstellung von Phenyl- und p-Nitrophenylserin bekannt, wie z. B. solche, die in den DE-PS 8 39 500 und 10 86 242 beschrieben werden, wo die Kondensationsreaktion in wäßrigem Alkohol in Anwesenheit eines Erdalkalihydroxids, wie Calciumhydroxid, als Kondensationsmittel durchgeführt wird. Andere Verfahren sind bekannt, bei denen im allgemeinen bei der ersten Reaktionsstufe die Bildung einer Schiff′schen Base als Zwischenprodukt aus Glycin mit einem Aldehyd erfolgt. Die Schiff′sche Base wird danach in einem wäßrigen Alkohol mit dem geeigneten ausgewählten aromatischen Aldehyd kondensiert. Die Behandlung des Kondensationsproduktes mit Mineralsäuren ergibt dann das gewünschte Phenylserinderivat (vgl. beispielsweise DE-PS 9 60 722 und 11 40 198 sowie FR-PS 10 17 396).

In der DE-OS 23 10 471 wird ein Verfahren zur Herstellung von Serin- oder Serinolderivaten beschrieben. In dieser Druckschrift werden in dem Seite 6, 7 übergreifenden Absatz auch oberflächenaktive Mittel angegeben, darunter ein quaternäres Ammoniumsalz, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Serinderivaten eingesetzt werden können. Das bekannte Reaktionssystem enthält aber weiterhin Amine und Mikroorganismen. Außerdem ergeben zu große Mengen Katalysator unerwünschte Nebenreaktionen.

Es wurde nun gefunden, daß Serinderivate auf verbesserte Art hergestellt werden können, indem man ein Alkalisalz von Glycin, gelöst in einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, mit einer auf geeignete Weise ausgewählten Carbonylverbindung, die sich in einer organischen Phase befindet, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators gemäß dem "Phasenübertragungskatalyse"-Verfahren kondensiert. Die Phasenübertragungskatalyse ist ein neues Verfahren in der präparativen organischen Chemie, bei dem Verbindungen, die sich teilweise in einem wäßrigen und teilweise in einem organischen Medium befinden, in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren zur Reaktion gebracht werden. Dieses neue Verfahren hat sich in den letzten paar Jahren sehr schnell entwickelt. Bis jetzt wurde jedoch noch kein Beispiel für eine Aldol-Kondensation, wie sie erfindungsgemäß durchgeführt wird, beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist das im Hauptanspruch angegebene Verfahren zur Herstellung eines Serinderivats der allgemeinen Formel

worin
R für Phenyl, Acetylphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Sulfamoylphenyl und Methylsulfonylphenyl oder Pyridinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Phthalazinyl steht und
R′′ Wasserstoff oder Phenyl darstellt.

Vorteilhafte Ausführungsformen des Verfahrens sind in den Unteransprüchen angegeben.

Das Verfahren eignet sich für die Herstellung von threo- Phenylserin, threo-p-Nitrophenylserin, threo-p-Acetylphenylserin und threo-p-Methylsulfonylphenylserin, die beispielsweise als Ausgangsmaterialien für die Herstellung bekannter antibiotischer Verbindungen, wie Chloramphenicol, Thiamphenicol und Cetophenicol, eingesetzt werden. Es besitzt gegenüber den bekannten Verfahren wesentliche Vorteile, nämlich

- erhöhte Ausbeuten, die im Durchschnitt im Bereich von 80 bis 90% und noch höher liegen, während bei den bekannten Verfahren die Ausbeuten im allgemeinen unter 80% liegen. Beispielsweise betragen die Ausbeuten in den DE-PS 8 39 500 und 9 60 722 etwa 50%, in der DE-PS 10 86 242 etwa 75% und in der FR-PS 10 17 396 etwa 78%;
- es müssen weniger gefährliche Materialien gehandhabt werden, da zum Beispiel die Verwendung alkoholischer Lösungsmittel, die bei den bekannten Reaktionen im allgemeinen verwendet werden, vermieden werden kann; und
- eine einfachere Aufarbeitung ist möglich, bei der keine zeitaufwendige Verfahren durchgeführt werden müssen.

Erfindungsgemäß wird ein Alkalimetallsalz eines Glycinderivats der allgemeinen Formel

worin R′′ die oben gegebene Definition besitzt und M für Natrium, Lithium oder Kalium steht, mit 2 äquimolaren Anteilen einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, in einem wäßrigen organischen Zweiphasensystem, bei dem das organische Lösungsmittel im wesentlichen mit der wäßrigen Phase unmischbar sein muß, in Anwesenheit von konzentriertem wäßrigen Alkali nicht reaktiv sein darf und die Reaktion nicht inhibieren darf, in Anwesenheit eines konzentrierten Alkalimetallhydroxids und etwa 0,05 bis 0,1 Mol eines quaternären Ammoniumsalzes/Mol Glycinsalz der allgemeinen Formel

R₄′′ ′N⁺X^-

worin jeder der vier Substituenten R′′ ′, die gleich oder unterschiedlich sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und X^- für ein normales Anion steht, das sich von der organischen oder anorganischen Säure ableiten kann, bei der Temperatur zwischen 0 und 25°C umgesetzt, das so erhaltene Zwischenprodukt mit einer starken Mineralsäure hydrolysiert und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form ihres Säureadditionssalzes nach an sich bekannten Verfahren gewonnen.

Das Verfahren verläuft gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

worin R, R′′, M und R′′ ′ die oben gegebenen Definitionen besitzen. Das Anion X^-, das sich von einer anorganischen oder organischen Säure ableitet, kann ein Chlorid-, Iodid-, Bromid-, Hydrogensulfat-, Perchlorat-, Nitrat-, Acetat-, Benzoat-, p-Toluolsulfonat- oder Naphthalinsulfonat-anion sein.

Geeignete quaternäre Ammoniumsalze, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Phasenübertragungskatalysator verwendet werden, sind beispielsweise Methyltributylammoniumchlorid, Methyltributylammoniumiodid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Methyltrioctylammoniumchlorid [Andogen 464®, Warenzeichen für ein nicht völlig einheitliches Produkt mit p. a.-Qualität], Decyltriethylammoniumbromid und Hexyltriethylammoniumbromid.

H⁺Y^- steht für eine starke Mineralsäure.

Das molare Verhältnis der Reaktionspartner, d. h. der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) und des Glycinsalzes der allgemeinen Formel (III) beträgt 2 : 1 in der ersten Stufe der Reaktion, d. h. bei der Bildung der Schiff′schen Base. Die überschüssige Carbonylverbindung, die, wie im obigen Schema erläutert wurde, durch Säurehydrolyse regeneriert wird, kann leicht gegen Ende der Reaktion wiedergewonnen und zurückgeführt werden.

Die Menge an Phasenübertragungskatalysator liegt zwischen etwa 5 und 10 Mol-% unter Berücksichtigung der Tatsache, daß die Reaktionsgeschwindigkeit der Menge des Katalysators proportional ist und daß große Mengen an Katalysator unerwünschte Nebenreaktionen ergeben können, wodurch die Ausbeuten erniedrigt werden.

Das konzentrierte Alkalimetallhydroxid wird im allgemeinen in mindestens dem molaren Verhältnis, bezogen auf den Katalysator, verwendet. Es kann jedoch auch zweckdienlich sein, das Glycinsalz direkt in situ aus Glycin und dem ausgewählten Alkalimetallhydroxid herzustellen. In diesem Fall wird das Alkalimetallhydroxid in mindestens dem molaren Verhältnis, bezogen auf das Glycinsubstrat + Katalysator, verwendet.

Entsprechend dem Phasenübertragungskatalyseverfahren wird einer der Reaktionsteilnehmer, in diesem Fall das Glycinsalz, in Wasser gelöst und bevorzugt in der minimalen Menge an Wasser, da es im allgemeinen für das Phasenübertragungsverfahren optimal ist, daß die Arbeitskonzentrationen so hoch wie möglich sind. Der Reaktionspartner, in diesem Fall die Carbonylverbindung, wird in der organischen Phase gelöst. Das organische Lösungsmittel, das auch als Co-Lösungsmittel bezeichnet wird und das bei dieser Reaktion verwendet wird, muß mit besonderer Sorgfalt ausgewählt werden, wobei die folgenden Tatsachen beachtet werden müssen:

Entsprechend den Flüssigkeit-Flüssigkeit-Phasenübertragungskatalysebedingungen muß das Co-Lösungsmittel im wesentlichen mit der wäßrigen Phase unmischbar sein. Im vorliegenden Fall wurde jedoch in Betracht gezogen, daß die wäßrige Phase eine sehr salzhaltige Lösung ist, die das Glycinsalz und das Alkalimetallhydroxid enthält, und daß daher auch Lösungsmittel, die teilweise mit Wasser mischbar sind, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, geeigneterweise verwendet werden können.

Es darf in Anwesenheit von konzentriertem, wäßrigen Alkali nicht reaktiv sein. Chloroform, welches als Lösungsmittel der Wahl bei verschiedenen Phasenübertragungsreaktionen betrachtet wird, kann in diesem Fall nicht verwendet werden, da es mit dem Alkalimetallhydroxid in Anwesenheit eines Phasenübertragungskatalysators reagiert und das sehr reaktive und unerwünschte Dichlorcarben ergibt. Schließlich darf das organische Lösungsmittel die Reaktion nicht inhibieren. Es wurde in der Tat gefunden, daß einige Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol und einige Alkohole, überraschenderweise Phasenübertragungsreaktionen inhibieren (vergl. J. Dockx. Quaternary ammonium compounds in organic synthesis - Synthesis 1973, 441-456).

Lösungsmittel, die geeigneterweise verwendet werden können, sind somit Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff und andere organische Lösungsmittel, die die obigen Erfordernisse erfüllen.

Die Temperatur bei der Reaktion, die im allgemeinen innerhalb von 4 bis 8 Stunden beendet ist, wird vorzugsweise zwischen 5 und 10°C gehalten.

Insbesondere wird die erfindungsgemäße Reaktion durchgeführt, indem man eine konzentrierte wäßrige Lösung des Glycinsalzes der allgemeinen Formel (III) und eines Alkalimetallhydroxids in eine gekühlte organische Lösung der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II), die den ausgewählten Phasenübertragungskatalysator enthält, einrührt. Die Zugabe kann 5 Minuten bis 5 Stunden dauern, bevorzugt erfolgt sie jedoch innerhalb von 3 bis 4 Stunden. Das Rühren bei niedriger Temperatur wird verlängert, bis die Reaktion beendet ist. Dann wird eine wäßrige Lösung einer starken Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das mäßig erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden die zwei Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird auf ein geringes Volumen konzentriert und abgekühlt, wobei man das gewünschte Serinderivat der allgemeinen Formel (I) in Form seines Säureadditionssalzes als kristallinen Niederschlag erhält. Aus der organischen Phase wird die überschüssige Carbonylverbindung durch saure Hydrolyse freigesetzt und wiedergewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

60,4 g (0,4 Mol) p-Nitrobenzaldehyd und 4,8 g (0,02 Mol) Methyltributyl-ammoniumchlorid in 200 ml CH₂Cl₂ werden auf 5 bis 7°C gekühlt. 15 g (0,2 Mol) Glycin und 8,8 g (0,22 Mol) Natriumhydroxid werden in 30 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird innerhalb von 4 Stunden in die gerührte Methylenchlorid-Phase eingetropft. Man rührt weitere 3 Stunden bei 5 bis 7°C und gibt dann 35 ml konz. Salzsäure und 200 ml Wasser zu. Die Mischung wird 30 Minuten auf 35°C erhitzt und dann auf 20°C abgekühlt. Die beiden Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird konzentriert, indem man ein Volumen von 200 g Wasser abdestilliert. Der Rückstand wird 2 Stunden auf 5°C gekühlt, der sich bildende, kristalline Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 42,2 g threo-(p-Nitrophenyl)-serin- hydrochlorid. Unter Beachtung, daß die CH₂Cl₂-Phase 34 g p-Nitrobenzaldehyd (bestimmt durch GLC-Analyse) enthält, der zurückgeführt wird, beträgt die Ausbeute an threo- (p-Nitrophenyl)-serin-hydrochlorid 92%, berechnet auf p- Nitrobenzaldehyd. Weiterhin werden 1,6 g threo-(p-Nitrophenyl)- serin-hydrochlorid und 1,5 g der erithro-Form aus der Mutterlauge, die man bei der Filtration erhält, gewonnen.

Beispiele 2 bis 4

Beispiel 1 wird mehrere Male mit anderen Phasenübertragungskatalysatoren wiederholt und threo-(p-Nitrophenyl)-serin- hydrochlorid in den folgenden Ausbeuten erhalten:

Beispiel 2:
mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat - Ausbeute 87%, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd.

Beispiel 3:
mit Methyltributylammoniumiodid - Ausbeute 79%, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd.

Beispiel 4:
mit Methyltrioctylammoniumchlorid - Ausbeute 73%, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Serinderivats der allgemeinen Formel worin
R für Phenyl, Acetylphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Sulfamoylphenyl und Methylsulfonylphenyl oder Pyridinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Phthalazinyl steht und
R′′ Wasserstoff oder Phenyl darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallsalz eines Glycinderivats der allgemeinen Formel worin R′′ die oben gegebene Definition besitzt und M für Natrium, Lithium oder Kalium steht, mit 2 äquimolaren Anteilen einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, in einem wäßrigen organischen Zweiphasensystem, bei dem das organische Lösungsmittel im wesentlichen mit der wäßrigen Phase unmischbar sein muß, in Anwesenheit von konzentriertem wäßrigen Alkali nicht reaktiv sein darf und die Reaktion nicht inhibieren darf, in Anwesenheit eines konzentrierten Alkalimetallhydroxids und etwa 0,05 bis 0,1 Mol eines quaternären Ammoniumsalzes/Mol Glycinsalz der allgemeinen FormelR₄′′ ′N⁺X^-worin jeder der vier Substituenten R′′ ′, die gleich oder unterschiedlich sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und X^- für ein normales Anion steht, das sich von der organischen oder anorganischen Säure ableiten kann, bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C umgesetzt, das so erhaltene Zwischenprodukt mit einer starken Mineralsäure hydrolysiert und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form ihres Säureadditionssalzes nach an sich bekannten Verfahren gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxid in mindestens dem molaren Verhältnis, bezogen auf den Katalysator, verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycinalkalimetallsalz in situ durch Umsetzung von Glycin mit einer Menge an Alkalimetallhydroxid hergestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das quaternäre Ammoniumsalz ausgewählt wird unter Methyltributylammoniumchlorid, Methyltributylammoniumiodid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und Methyltrioctylammoniumchlorid.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ausgewählt wird unter Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Chlorbenzol und Tetrachlorkohlenstoff.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach Beendigung der Reaktion überschüssige Carbonylverbindung wiedergewonnen wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Phenyl, p-Acetylphenyl, p-Nitrophenyl oder p-Methylsulfonylphenyl steht und R′′ Wasserstoff bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für p-Nitrophenyl steht und R′′ Wasserstoff bedeutet und die Konfiguration im wesentlichen threo ist.