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DE2646469A1 - Pyridinyl-2(1h)-pyridinone und deren herstellung - Google Patents

Pyridinyl-2(1h)-pyridinone und deren herstellung

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Publication number
DE2646469A1
DE2646469A1 DE19762646469 DE2646469A DE2646469A1 DE 2646469 A1 DE2646469 A1 DE 2646469A1 DE 19762646469 DE19762646469 DE 19762646469 DE 2646469 A DE2646469 A DE 2646469A DE 2646469 A1 DE2646469 A1 DE 2646469A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridinyl
pyridinone
amino
dihydro
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762646469
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Chester Joseph Opalka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/621,763 external-priority patent/US4004012A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE2646469A1 publication Critical patent/DE2646469A1/de
Granted legal-status Critical Current

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmar.n Dr. R. Koenjgsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
2 Ο 4 6 4 69
8 MÜNCHEN 2,
PA Dr. Zumstein et al, Bräuhausstraße Λ, SOOO München 2 BRÄUHAUSSTRASSE 4
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979
BL.D.N. 3613B
4/
Sterling Drug Inc., New York, New York/USA
Pyridinyl-2(1H)-pyridinone und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, die als cardiotonische Mittel verwendbar sind, deren Herstellung und die hierfür verwendeten Zwischenprodukte.
Die britische Patentschrift 1 522 318 beschreibt als Zwischenprodukte 1,2-Dihydro-2-oxo-6-(4- oder 3-pyridinyl)-nicotinonitril, 6-(4- oder 3-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 6-(4- oder 3-Pyridinyl)-2-pyridinamin. Die US-PS 3 838 156 beschreibt als Zwischenprodukte 1,2-Dihydro-2-oxo-6-Q'"-nicotinsäuren, worin Q"1 4(oder 3)-Pyridinyl oder 4(oder 3)-Pyridinyl mit ein ööer zwei Niedrigalkylsubstituenten bedeutet. Die am 11. Oktober 19β7 veröffentlichte japanische Patentschrift 20 295/67 beschreibt 1-(x'-Amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinone, die eine analgetische und antiphlogistische Wirkung besitzen sollen. Speziell genannt ist 1-(5'-Amino-2f-pyridinyl)-2-pyridinon.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
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worin PY 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl oder 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl mit ein oder zwei Niedrigalkylsubstituenten bedeutet, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl ist und Q Nitro, Cyano, Wasserstoff, Carbamyl, Halogen, Amino, Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino, NHAc, worin Ac Niedrigalkanoyl oder Niedrig-carbalkoxy bedeutet oder -NHCH=C(COOR^)2 darstellt, worin R1, Niedrigalkyl bedeutet und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel I, worin Q Amino, Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalykl)-amino oder NHAc bedeutet, sind, wie durch pharmakologische Standarduntersuchungsverfahren ermittelt wurde, als eardiotonische Mittel bzw. Herzmittel verwendbar. Die Verbindungen der Formel I, worin Q Nitro oder Carbamyl bedeutet, sind verwendbar als Zwischenprodukte für die Herstellung der genannten Verbindungen, worin Q, Amino bedeutet und diejenigen, worin Q, Halogen bedeutet, sind verwendbar als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, worin Q Niedrigalkylamino und Di-(niedrigalkyl)-amino bedeutet. Bevorzugte Ausführungsformen sind diejenigen der Formel I, worin Q Amino bedeutet, R Wasserstoff darstellt und PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist. Eine besonders bevorzugte AusfUhrungsfbrm ist 3-Amino-5-(ii— pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. Eine bevorzugte Ausführungsform, wenn Q die letzte der vorstehenden Möglichkeiten darstellt, ist Diäthyl N-{1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-aminomethylenmalonat.
Die Verbindungen der Formel I, worin Q Wasserstoff oder Cyano bedeutet, sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Q Amino bedeutet, verwendbar, sondern auch verwendbar als cardiotonische Mittel bzw. Herzmittel und,wie durch pharmakologische Standarduntersuchungsverfahren bestimmt wurde, wenn Q Wasserstoff bedeutet, als Bronchodilatatoren verwendbar.
Man kann ein 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) herstellen durch Umsetzung .von α-ΡΥ-ß-(R^RpN)-acrolein (II) mit Malonamid zur Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (Ia) und Umsetzung
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von 1 ^-Dihydro^-oxo^-PY-nicotinamid (Ia) mit einem Reagens, das zur Überführung von Carbamyl in Amino befähigt ist,unter Bildung von 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib), worin PY, wie vorstehend in I definiert ist, und R1 und Rp jeweils Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeuten.
Ein weiteres Verfahren umfaßt die Umsetzung von entweder C-PY-B-(R1R2N)-acrolein (II) oder a-PY-Malonaldehyd (II1) mit a-Cyanoacetamid unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (HI=I , Q, ist CN, R ist H) und partielle Hydrolyse von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (Ia), worin PY, wie vorstehend in I definiert ist, und R1 und Rp jeweils Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,bedeuten.
Man kann ein 3-Amino-1-R-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) herstellen, indem man zuerst 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäure (IV) mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure unter Bildung von j5-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic) erhitzt und dann entweder 3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic) unter Bildung von 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) reduziert, wobei R Wasserstoff in den genannten Verbindungen bedeutet, oder zuerst j5-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'-An unter Bildung von 1-R!-3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Id) umsetzt, und 1-R'-3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Id) unter Bildung von 1-R'r3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) reduziert, wobei R und PY die gleichen Bedeutungen besitzen wie vorstehend für die Formel I angegeben, und R' Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl bedeutet und An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure ist. Alternativ kann die Alkylierungsstufe bei jeder der Verbindungen der Formeln I, III und IV durchgeführt werden, worin R Wasserstoff bedeutet, um die entsprechende Verbindung herzustellen, worin R R' bedeutet, derart, wie es vor jeder der Umwandlungsstufen beschrieben ist.
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Die vorstehenden Verfahren werden durch das folgende Fließschema veranschaulicht, das auch die Überführung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) in die 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicontinsäure (IV) durch Hydrolyse mit wäßriger Schwefelsäure zeigt:
PY-CH
/CHO
CHO
CHNRiR2
PY
Ic
Id
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Alternativ wird unter Verwendung des nachfolgend beschriebenen Verfahrens 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) in 3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic) über 5-PY-2(1H)-Pyridinon (Ie) übergeführt, indem man zuerst III mit wäßriger Schwefelsäure unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäure (IV) am Rückfluß kocht und dann IV in Lösung (ohne Isolierung) unter Bildung von Ie am Rückfluß kocht, welches dann mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure unter Bildung von Ic erhitzt wird.
Ein weiteres Verfahren umfaßt das Erhitzen von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) oder 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäure (IV) mit einer wäßrigen Mineralsäure bzw. anorganischen Säure, vorzugsweise wäßriger Schwefelsäure, unter Bildung von 5-PY-2(1H)-Pyridinon (Ie) über eine Hydrolyse von III und Decarboxylierung von IV, das Umsetzen von Ie mit Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, unter Bildung des entsprechenden 3-Halo-5-PY-2(1H)-pyridinons (If) und Umsetzen von If mit einem Niedrigalkylamin (R^NHp) oder einem Di-(niedrigalkyl)-amin (R1RpNH) unter Bildung des entsprechenden >-(Niedrigalkylamino)-5-PY-2(1H)-pyridinons (Ig, worin R. Niedrigalkyl bedeutet, und R2 Wasserstoff ist) oder 3-[Di-(niedrigalkyl)-amino]-5-PY-2(1H)-pyridinons (Ig, worin jeder der Reste R1 und R^ Niedrigalkyl bedeutet).
Ein alternatives Verfahren für die Herstellung von Ig umfaßt die Umsetzung von 5-Amino-4-PY-2(1H)-pyridinon mit ein oder zwei Mol-Äquivalenten eines Niedrigalkylierungsmittels. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses alternativen Verfahrens umfaßt die Umsetzung von 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon mit einer Methylierungsmischung von Ameisensäure und Formaldehyd unter Bildung von 3-Dimethylamino-5-PY-2(1H)-pyridinon, worin PY wie vorstehend für I definiert ist.
Die vorstehenden Verfahren werden durch das folgende weitere Fließschema veranschaulicht, das auch die Überführung von 1-R-3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) in Di-(niedrigalkyl)-N-[1,2-dihydro-1-R-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]-amino-methylenmalonat (V)
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zeigt.
COOH
üq. H2SO4
IV
ig 1\
R3PCH=C(OOOR4)
2B4B469
Ie
NHCH=C(COOR4)2
Ib V [1,Q= -NHCH=
C(COOR4)23
In den Formeln des vorstehenden Fließschemas besitzt PY die vorliegend für die Formel I angegebene Bedeutung, R1 bedeutet Niedrigalkyl, Rp Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R., und R2, sind jeweils Niedrigalkyl.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in dem Verfahren zur Herstellung von 1-R-3-Q1-5-PY-2(iH)-pyridinon (Ie), das die Umsetzung von 1-R-3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) mit einem Niedrigalkanoylierungsmittel oder Niedrigcarbalkoxylierungsmittel umfaßt, worin PY und R die vorstehend für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Q' NHAc bedeutet, worin Ac Niedrigalkanoyl bzw. Niedrigcarbalkoxy bedeutet.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind in cardiotonischen Zusammensetzungen zur Erhöhrung der Herzkontraktilität verwendbar, wobei diese Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die aktive Komponente einer derartigen Zusammensetzung ist ein cardiotonisches 1_R-3_Q-5_PY-2(1H)-Pyridinon der Formel I, worin PY und R jeweils wie in Formel I definiert sind und Q Cyano, Wasserstoff, Amino,Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino oder NHAc, worin Ac Niedrigalkanoyl, Niedrigcarbalkoxy darstellt oder -NHCH=C(COORw)O bedeutet oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die vorstehenden aktiven Verbindungen können zur Erhöhung der Herzkontraktilität bei einem Patienten verwendet werden, der eine derartige Behandlung erforderlich macht, die darin besteht, diesem Patienten eine wirksame Menge eines cardiotonischen 1-R-3-Q-5-PY-2(1H)-Pyridinons der Formel I, worin PY und R jeweils wie in Formel I definiert sind und Q Cyano, Wasserstoff, Amino, Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino oder NHAc bedeutet, worin Ac Niedrigalkanoyl oder Niedrigcarbalkoxy ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben zu verabreichen.
Die Bezeichnung "Niedrigalkyl", wie sie vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R oder als Substituent für PY in der Formel I verwendet wird, oder wie sie in dem Q-Substituenten, wenn dieser Niedrigalkylamino oder Di-(niedrigalkyl)-amino darstellt, verwendet wird, bedeutet Alkylreste. mit 1 bis 6
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Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder in verzweigten Ketten angeordnet sein können, veranschaulicht durch Methyl, Äthyl, n-Propyl,Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl u.dgl..
Die Bezeichnung "Niedrighydroxyalkyl", wie sie vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R in der Formel I verwendet wird, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen die Hydroxygruppe und die freie Valenzbindung (oder verknüpfende Bindung) an verschiedenen Kohlenstoffatomen sitzt, veranschaulicht durch 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 5-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl, 6-Hydroxyhexyl u.dgl.. - '
Beispiele für PY in der Formel I, worin PY 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit ein oder zwei Niedrigalkylsubstituenten bedeutet, sind die folgenden [in diesem Zusammenhang sei darauf verwiesen, daß die Bezeichnung "Pyridinyl", wie sie vorliegend verwendet wird, die gleiche ist wie "Pyridyl", wobei die erstere die in Chemical Abstracts bevorzugter verwendete Bezeichnung darstellt]: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-^-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ bezeichnet als 2-Methyl-5-pyridinyl), 4-Methyl-2-pyridinyl, 6-Methyl-2-pyridinyl, 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Di-isopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl u.dgl..
Die Bezeichnung "Niedrigalkanoyl", wie sie vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für Ac in der Formel I verwendet wird, bedeutet Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich der geradkettigen und verzweigtkettigen Reste, veranschaulicht durch Formyl, Acetyl, Propionyl (N-Propanoyl), Butyryl (n-Butanoyl), Isobutyryl (2-Methyl-n-propanoyl) und Caproyl (n-Hexanoyl).
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Die Bezeichnung "Niedrigcarbalkoxy", wie sie vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für Ac in der Formel I verwendet wird, bedeutet Carbalkoxyreste, in denen der Alkoxyteil geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, und die 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen, veranschaulicht durch Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbo-n-propoxy, Carbisopropoxy, Carbo-n-butoxy, Garbo-tert.-butoxy und Carbo-n-hexoxy.
Die Verbindungen der Formel I und V sind sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze verwendbar. Beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Diese. Additionssalze stellen lediglich eine bequemere Form für die Verwendung dar. In der Praxis läuft die Verwendung der Salzform naturgemäß auf die Verwendung der Baseform hinaus. Die Säuren, die für die Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise diejenigen, die in Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen für den Lebewesenorganismus in pharmazeutischen Dosen ■ der Salze relativ unschädlich sind, derart, daß die der freien Base innewohnenden erwünschten cardiotonischen Eigenschaften nicht durch die auf' die Anionen zurückzuführenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Anwendung der Erfindung fand man die Bildung des Sulfats, Phosphats, Methansulfonats oder Lactats für geeignet. Jedoch sind andere geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung diejenigen, die sich ableiten von Mineralsäuren bzw. anorganischen Säuren wie Salzsäure, und Sulfamidsäure, von organischen Säuren wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsaure, Chinasäure u.dgl., wobei das Hydrochlorid, Sulfamat, Acetat, Citrat, Tarfcrat, A'thansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat erhalten werden.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung werden entweder durch Lösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der
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Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und der Säure in einem organischen Lösungsmittel erhalten, wobei in diesem letzteren Fall sich das Salz direkt abscheidet oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden kann.
Obgleich pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, fallen sämtliche Säureadditionssalze in den Bereich der Erfindung. Sämtliche Säureadditionssalze -sind als Quellen flir die Form der freien Base verwendbar, selbst dann, wenn das spezielle Salz per se lediglich als Zwischenprodukt erwünscht ist, beispielsweise wenn das Salz lediglich zu Zwecken der Reinigung oder Identifizierung hergestellt wird, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die molekularen Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden unter Zugrundelegung von Infrarot-, Ultraviolett-, magnetischen Kernresonanz- und Massenspektren>von chromatographischen Laufwerten und aufgrund einer Entsprechung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalysen repräsentativer Beispiele zugeordnet.
Die Art der Durchführung und Verwendung der Erfindung soll nun im allgemeinen derart beschrieben werden, daß ein Fachmann der pharmazeutischen Chemie dieselbe durchführen und verwenden ,kann.
Die Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (Ia) durch Umsetzung von oc-PY-ß-(R1RpN) -Acrolein (II) mit Malonamid wird vorzugsweise durch Mischen der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt, Die Umsetzung wird einfachheitshalber unter Verwendung eines Niedrigalkanols als Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Äthanol,und eines Alkaliniedrigalkoholats, vorzugsweise Natriummethylat bzw. Natriumäthylat als basisches Kondensationsmittel durchgeführt. Bei der
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praktischen Durchführung der Erfindung wurde die Umsetzung unter Rückfluß in Methanol unter Verwendung von Natriummethylat durchgeführt. Andere basische Kondensationsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid u.dgl. in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan u.dgl..
Die vorstehend als Zwischenprodukt genannten α-ΡΥ-ß-(PLFUN)-Acroleine (II) sind allgemein bekannt und werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird II hergestellt durch Umsetzen einer a-PY-Essigsäure mit dem Reaktionsprodukt, das erhalten wird durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxyhalogenid, vorzugsweise dem -oxychlorid oder -oxybromid. Die Umsetzung von Dimethylformamid mit dem Phosphoroxyhalogenid wird vorzugsweise unterhalb 100C durchgeführt und das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit der a-PY-Essigsäure bei ca. 50 bis 8o°C unter Bildung von II erhitzt. Die α-PY-Essigsäure-Zwischenprodukte sind allgemein bekannte Verbindungen, die nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise sind sie rasch herstellbar durch Erhitzen des entsprechenden Acetylpyridins der Formel PY-COCH-, mit Schwefel und Morpholin -unter Bildung des entsprechenden PY-Thioacetomorpholinamids, das beim Rückflußkochen mit 12N Salzsäure α-PY-Essigsäure ergibt, z.B. wird a-(3-Ä'thyl-4-pyridinyl)-essigsäure aus 4-Aeetyl-3-äthylpyridin über 3-A'thyl-4-pyridinylthioacetomorpholinamid gebildet [Jain et al., Indian Journal of Chemistry 10, 455 (1972)]. Die Acetylpyridine, z.B. PY-COCH,, sind ebenfalls bekannte Verbindungen, die nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Bildung aus den entsprechenden Cyanopyridinen, d.h. PY-CN [Reilly Tar & Chem. Corp. britische Patentschrift 920 303, veröffentlicht am 6. März 1963; Case et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 5842 (1956)1.
Die Überführung des 1.,2»DihydrQ-2-oxQ-5-PY-nieotinamids (Ia) in das 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) wird durchgeführt durch Umsetzen von Ia mit einem für die Überführung von Carbamyl in Amino befähigten Reagens. Diese Umsetzung wird geeigneterweise durchgeführt durch Erhitzen einer wäßrigen
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Mischung, die ein Alkalimetallhypohalogenit, vorzugsweise Hypobromitjwie bei einer Verwendung von Brom und einem Alkalimetal lhydroxyd oder -hypochlorit,und Ia enthält,und anschließendes Ansäuern der Reaktionsmischung, vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure bzw. anorganischen Säure, z.B. Salzsäure. Die Reaktion kann von ca. 25 C bis 1000C, vorzugsweise ca. 60 C bis 1000C durchgeführt werden.
Die Umsetzung von α-ΡΥ-ß-(R1R3N)-Acrolein (II) mit oc-Cyanoacetamid unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) wird vorzugsweise durch Mischen der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Die Umsetzung wird geeigneterweise unter Verwendung eines Niedrigalkanols als Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, und eines Alkaliniedrigalkoholats, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriutnäthylat, als basisches Kondensationsmittel durchgeführt. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wird die Umsetzung unter Rückfluß in Methanol unter Verwendung von Natriummethylat durchgeführt. Andere basische Kondensationsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid u.dgl. in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, A'ther, Benzol, Dioxan u.dgl..
Die Umsetzung von a-PY-Malonaldehyd (II1) mit cc-Cyanoacetamid unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) wird durch Erhitzen der Reaktanten in Gegenwart eines katalytischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Morpholin oder Piperidin und/oder deren Acetat, durchgeführt. Die Umsetzung wird geeigneterweise durch Rückflußkochen einer Benzollösung, die die Reaktanten in Gegenwart von Morpholin, Piperidin, Morpholinacetat, Piperidinacetat oder deren Mischungen enthält, vorzugsweise mit einem Wasserseparator, der mit dem Reaktionsgemäß zur Sammlung des bei der Reaktion gebildeten Wassers verbunden ist, durchgeführt.
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Die partielle Hydrolyse von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (Ia) wird durch Erhitzen von III mit konz. Schwefelsäure durchgeführt. Während die Umsetzung geeigneterweise und bevorzugt durch Erhitzen der Reaktanten auf einem Dampfbad durchgeführt wird, kann der Temperaturbereich für die Reaktion von ca. 25 bis 135°C variieren. Alternativ kann die Überführung von III in Ia durch Erhitzen von III bei ca. 100 bis 175°C während ca. 1 bis 5 Stdn. mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden.
Die Hydrolyse von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nieotinonitril (III) unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäure (IV) wird geeigneterweise durch Erhitzen von III auf einem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise 50 ^iger Schwefesäure, durchgeführt.
Die Überführung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäure (IV) in 3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic) wird durch Erhitzen von IV mit einer Mischung von konz. Schwefelsäure und konz. Salpetersäure durchgeführt. Das Erhitzen der Reaktanten wird bei ca. 6o bis 1000C, vorzugsweise bei ca. 70 bis 900C, durchgeführt. Obgleich man annehmen könnte, daß die Nicotinsäure (IV) zuerst unter Bildung des entsprechenden 3-unsubstituierten-5-PY-2(1H)-Pyridinons decarboxyliert wird, welches dann in 3-Stellung nitriert wird, stellt man, wie vorstehend gezeigt, fest, daß das Erhitzen des entsprechenden Nicotinonitrils (III) mit konz. Schwefelsäure allein zu einer partiellen Hydrolyse unter Erzielung des entsprechenden Nicotinamide (Ia) führt.
Alternativ wird das 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) rasch- stufenweise in 3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic) übergeführt, indem man zuerst III mit wäßriger Schwefelsäure während eines längeren Zeitraumes (supra) als für die Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäure (IV) erforderlich, erhitzt, wobei sich zunächst IV bildet und dann bei fortgesetztem Erhitzen unter Bildung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-pyridin decarboxyliert wird, das dann unter den gleichen Reaktionsbedingungen,wie vorstehend für die Überführung von IV in Ic angegeben, nitriert wird, d.h.
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durch Erhitzen von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-pyridin mit einer Mischung von konz. Schwefelsäure und konz. Salpetersäure unter Bildung von 3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic).
Die Umsetzung von j5-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ic) mit einem Niedrigalkylierungsmittel unter Bildung von 1-R'-3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Id) wird im allgemeinen durchgeführt durch Umsetzung von Ic mit einem Niedrigalkyl- oder einem Niedrighydroxyalkylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure, wobei dieser Ester die Formel R'-An besitzt, worin An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Paratoluolsulfonat (oder Tosylat) darstellt und R1 Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl bedeutet. Diese Alkylierung wird vorzugsweise unter Verwendung eines geringen Überschusses an Alkylierungsmittel durchgeführt, obwohl äquimolare Mengen zufriedenstellende Ergebnisse liefern. Das Chlorid, Bromid, Jodid oder Tosylat ist aufgrund der leichten Verfügbarkeit der erforderlichen Niedrigalkylhalogenide oder - tosylate bevorzugt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Der Säureakzeptor ist eine basische Substanz, die vorzugsweise in freier Form wasserlösliche Nebenprodukte bildet, die leicht von dem Reaktionsprodukt abtrennbar sind, einschließlich beispielshalber Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, Natriumamld u.dgl.. Der Säureakzeptor nimmt den Halogenwasserstoff oder das Tosylat (oder HAn) auf, welche während des Reaktionsverlaufes abgespalten wurden.Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise eines Lösungsmittels wie Niedrigalkanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dirnethy1sulfoxyd, Hexamethylphosphoramid oder einer Mischung von Lösungsmitteln, z.B. einer Mischung von Wasser und einem Niedrigalkanol. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen ca. Raumtemperatur (ca. 20 bis 250C) und
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150 C, vorzugsweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad in einer gerührten Mischung von Dimethylformamid und wasserfreiem Kaliumcarbonat durchgeführt.
Die Reduktion von 3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon oder 1-R'-3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon (Id) unter Bildung von 1-R-3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) kann entweder durch katalytische oder durch chemische Reduktion durchgeführt werden. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wurde die Hydrierung von Ic oder Id unter Bildung von Ib ζweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium auf Tierkohle bei Raumtemperatur (ca. 20 bis 25°C) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme durchgeführt. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Wasser (enthaltend eine Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Triäthylamin etc.) u.dgl.. Weitere geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Raney-Nickel, Platinoxyd u.dgl.. Chemische Reduktionsmittel, die bei der Reduktion von Ic oder Id unter Bildung von Ib verwendbar sind, umfassen Eisen und Essigsäure, Zink und Salzsäure u;.dgl..
Die Acylierung von 1-R-3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) unter Bildung des entsprechenden 1-R-O-Q,'-NH-5-PY-2( 1H)-pyridinons (Ie) wird durchgeführt durch Umsetzen von Ib mit einem Niedrigalkanoylierungsmittel oder einem Niedrigcarbalkoxylierungsmittel, z.B. einem Niedrigalkanoylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, einem Niedrigalkansäureanhydrid, einem Niedrigalkylhalogenformiat u.dgl., vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie er vorstehend für die Niedrigalkylierungsreaktion veranschaulicht wurde. Die Niedrigcarbalkoxylierungsreaktion kann stufenweise durchgeführt werden, indem man zuerst das 1-R-3-Amino-5-PY-1-R-2(1H)-pyridinon (Ib) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid unter Bildung von
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N-(1-R-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)-imidazol-1-carboxamid umsetzt, das dann mit einem Niedrigalkanol unter Erzielung des entsprechenden Niedrigalkyl-N-(1-R-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)-carbamatB erhitzt wird.
Die Umsetzung von 5-PY-2(1H)-Pyridinon (Ie) mit Halogen unter Bildung von 3-Halo-5-PY-2(1H)-pyridinon (If) wird vorzugsweise durch Mischen der Reaktanten in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei ein bevorzugtes Lösungsmittel Essigsäure ist. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen auf mäßige Temperaturen bis zu ca. 100 C durchgeführt. Bevorzugte Halogene sind Brom und Chlor. Jedes geeignete Lösungsmittel kann verwendet werden, beispielsweise Dimethylformamid, Chloroform, Äthanol u.dgl..
Die Umsetzung von 3-Halo-5-PY-2(1H)-pyridinon (If) mit einem Niedrigalkylamin oder einem Di-(niedrigalkyl)-amin unter Bildung des entsprechenden 3-(Niedrigalkylamino)-5-PY-2(1H)-pyridinons (Ig; R1 ist Niedrigalkyl und R2 ist Wasserstoff) bzw. 3-[Dl-(niedrigalkyl)-amino]-5-PY-2(1H)-pyridinons (Ig; R1 und Rp sind jeweils Niedrigalkyl) wird durch Erhitzen der Reaktanten in einem Autoklaven bei ca. 100 bis 18O°C, vorzugsweise ca. 125 bis 16O°C und vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels,z.B. Wasser, Dimethylformamid, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan u.dgl. oder deren Mischungen, durchgeführt.
Eine bevorzugte Methode für die Herstellung des 3-Dimethylamino-5-PY-2(1H)-pyridinons besteht in der Umsetzung von 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) mit einer Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, um die Dimethylierung der primären 3-Aminogruppe zu bewirken. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise unter Rückflußkochen des 3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinons (Ib) mit einem jeweiligen Überschuß von Formaldehyd, vorzugsweise einer wäßrigen Lösung desselben, und Ameisensäure, vorzugsweise mehr als ein zweifach molarer Überschuß derselben, durchgeführt.
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Die Überführung von 1-R-j5~&inino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) in Di-(niedrigalkyl)-1-R-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]-aminomethylenmalonat (V) wird zweckmäßigerweise durch Rühren bei Raumtemperatur (ca. 20 bis 25°ö) oder durch Erhitzen bis auf eine Temperatur von ca. 8o bis 1200C der Reaktanten, 1-R-3-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon (Ib) und Di-(niedrigalkyl)-α-(niedrigalkoxymethylen)malonat der Formel R^OCH=C(COORJi)2, vorzugsweise in einem molaren "Verhältnis von 1:1 und vorzugsweise in gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, ·ζ.Β. Niedrigalkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Andere geeignete Lösungsmittel können verwendet werden, beispielsweise Acetonitril, Isopropylalkohol, Dimethylformamid, Benzol u.dgl.. Alternativ kann diese Reaktion durchgeführt werden durch Umsetzen de:s Reaktanten Di-(niedrigalkyl)-α-(niedrigalkoxymethylen)-malonat in situ ohne dessen tatsächliche Isolierung durch Erhitzen einer Mischung -äquimolarer Mengen von 1-R-J-Amino-5-PY-2(1H)-pyridinon, Tri-(niedrigalkyl)-orthoformiat, vorzugsweise des Triäthylesters,und Di-(niedrigalkyl)-malonat, wobei man Reaktionsbedingungen analog den vorstehend erörterten verwendet, obgleich hier die Reaktanten vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Niedrigalkanol, z.B. Äthanol, bei ca. 60 bis 900C erhitzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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A. 1, 2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitrile Beispiel A-1
1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril
Man erhitzte eine Reaktionsmischung unter Ruhren zum Rückfluß, die 35 g a-(^~Pyridinyl)-ß-dimethylaminoacrolein, 21,6 g Natriummethylat, 500 ml Methanol und 17 S oc-Cyanoacetamid enthielt, wobei eine exotherme Reaktion erfolgte, die ausreichte, um die Reaktionsmischung ohne Verwendung äusserer Hitzeanwendung am Rückfluß zu halten. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren während weiterer 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, wobei nach ca. 5 Minuten Rückflußkochen ein Feststoff ausfiel. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der niederschlag gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Das feste Produkt Tn .rde aus Methanol umkristallisiert und im Vakuum bei 80°ö unter Erzielung von 13 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(zl—pyridinyl)-nicotinonitril in Form seines Natriumsalzes, F >300°C, getrocknet. Nachfolgende Einengungen der Mutterlauge ergaben weitere Fraktionen von 10 v 6,5 g und 3 g des Produkts, wobei insgesamt 32,3 g des genannten Natriumsalzes erzielt wurden, das rasch durch Behandlung mit Salzsäure, wie in Beispiel A-2, zu der entsprechenden N-H-Verbindung, d.h. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitril übergeführt wurde.
Eine alternative Methode für die Herstellung von 1,2-Dihydro-2-0X0-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril ist die im folgenden angegebene :
Man kochte während ca. 24 Stunden eine Mischung, die 15 g a-(4-Pyridyl)-malonaldehyd, 953 g a-Cyanoacetamid, 11 g Morpholin, 13 g Essigsäure und 1 Liter Benzol enthielt mit einem Wasser separator, der mit dem Reaktionsgefäß verbunden war, am Rückfluß und ließ dann während des Wochenendes stehen. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, aus Dimethylformamid umkristabilisiert und im Vakuum bei 900C während ca. 15 Stunden
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unter Erzielung von 5 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, F >3OO°C, getrocknet.
Beispiel A-2
1,2-Dihydro-2-oxo-^-(3-pyridinyl)-nicotinonitril
Man kochte unter Rühren eine Mischung, die 93 g a-Q-Py^idinyl)-ß-dimethylaminoacrolein, 54 g cc-Cyanoacetamid, 65 g Natriummethylat und 900 ml Methanol enthielt, 2 Stunden am Rückfluß und ließ dann über Hacht "bei Raumtemperatur stehen. Der erhaltene halbfeste Kuchen wurde abgekühlt und der Feststoff gesammelt, mit Isopropylalkohol und dann mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff (Natriums alz) wurde in Wasser gelöst, die" wässrige Lösung mit 6H-Salzsäure neutralisiert und die saure Lösung abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 800G unter Erzielung von 41 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril, F >3000C getrocknet.
Das vorstehende Zwischenprodukt a-(3-Pyridinyl)-ß-dimethylaminoacrolein wurde wie folgt hergestellt: Man fügte zu 740 ml unterhalb von 1O°0 gehaltenem Dimethylformamid tropfenweise unter Rühren 294 g Phosphoroxychlorid und setzte das Rühren für weitere 15 Minuten fort, fügte dann 88 g α-(3-Pyridinyl)-essigsäure hinzu und rührte die erhaltene Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während einer Stunde, erhitzte dann unter Rühren während 2 Stunden auf ca. 700C und kühlte anschließend ab. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zur Entfernung sämtlicher flüchtiger Materialien eingedampft und der Rückstand wurde langsam unter Kühlen zu 1,24 Liter gesättigter liatriumcarbonatlösung und 500 ml Benzol zugegeben. Die Mischung ließ man über Macht stehen und extrahierte dann mit vier Anteilen von 50/50 (Vol/Vol) Benzol/Äthanol. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man 136 g eines dunklen, öligen
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Materials erhielt, das α-(3-Pyridinyl)-ß-dimethylacrolein enthielt.
Beispiel A-3
1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinonitril
Man kochte unter Rühren während 4 Stunden eine Mischung am Rückfluß, die 51 g a~(2-Pyridinyl)-ß-dimethylaminoacrolein, 24 g a-Cyanoacetamid, 31 g Natriummethylat und 500 ml Methanol enthielt und ließ dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man filtrierte die Mischung und das Piltrat dampfte man im Vakuum zur Entfernung flüchtiger Materialien ein. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung mit 6N-SaIzsäure neutralisiert. Der abgetrennte Peststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann bei 800C im Vakuum unter Erzielung von 18 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinonitril getrocknet.
Das obige Zwischenprodukt a-(2-Pyridinyl)-ß-dimethylaminoacrolein wurde nach dem in Beispiel A-2 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 50 g a-(2-Pyridinyl)-essigsäurehydrochlorid, 336 ml Dimethylformamid und 80 ml Phosphoroxychlorid verwendete.
Gemäß dem in Beispiel A-2 beschriebenen Verfahren, allerdings unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des geeigneten α-Ρϊ-ß-Dimethylaminoaeroleins anstelle von a-(3-Pyridinyl)-ßdimethylaminoacrolein, wurden die 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PX-nicotinonitrile der Beispiele A-4 bis A-7 erhalten. Die in den Beispielen A-4- bis A-7 verwendeten a-PY-ß-Dimethylaminoacroleinzwischenprodukte wurden unter Befolgung des im zweiten Absatz des Beispiels A-2 beschriebenen Verfahrens unter Bildung von a-(3-Pyridinyl)-ß-dimethylaminoacrolein hergestellt, wobei man jedoch anstelle von α-(3-Pyridinyl)-essigsaure eine molaräquivalente Menge der geeigneten a-PX-Essigsäure verwendete.
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Beispiel A-4
1,2-Dihydro-2-oxo-5- (2-methyl-3-pyridinyl) -nicotinonitril, hergestellt unter "Verwendung von a-(2-Methyl-3-pyridinyl)-ßdimethylaminoacrolein, das seinerseits aus a-(2-Methyl-3-pyridinyl)-essigsäure hergestellt worden war.
Beispiel A-5
1,2-Dihydro-2-oxo-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-nicotinonitril, hergestellt unter Verwendung von a-(5-Methyl-3-pyridinyl)-ßdimethylaminoacrolein, das seinerseits aus oc-(5-Methyl-3-pyridinyl)-essigsäure hergestellt worden war.
Beispiel A-6
1,2-Dihydro-2-oxo~5-(3~äthyl-4—pyridinyl) -nicotinonitril, hergestellt unter Verwendung von a-(3--ä-thyl-4-pyridinyl)-ßdimethylaminoacrolein, das seinerseits aus a-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-essigsäure hergestellt worden war.
Beispiel A-7
1,2-Dihydro-2-oxo-3- C^ , 6-dimethyl-2-pyridinyl) -nicotinonitril, hergestellt unter Vervrendung von a-(4,6-Dimethyl-2-pyridinyl)-ß-dimethylaminoacrolein, das seinerseits aus ct-(4-,6-Dimethyl-2-pyridinyl)-essigsäure hergestellt worden war.
B. Λ ,2-Dihydro-2-oxo-^-(pyridinyl)-nicotinsäuren
Beispiel B-1
1,2-Dihydro-2-oxo-3-(4-pyridinyl)-nicotinsäure Man kochte während 5 Stunden eine Mischung, die 227 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4—pyridinyl)-nicotinonitril und 2,6 Liter 50 %-iger wässriger Schwefelsäure enthielt am Rückfluß und ließ dann über Nacht bei Eaumtemperatur stehen (ca. 15 Stunden).
Die Reaktionsmischung wurde dann in 1 Liter Wasser gegossen und die Mischung abgekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt
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und nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 800C unter Erzielung von 206 g des rohen Produktes in Form eines pinkfarbenen Feststoffes getrocknet. Man mischte einen Anteil von 40 g des Rohproduktes mit Wasser und neutralisierte die Mischung durch Zugabe von Kaliumcarbonat. Man sammelte den Feststoff, wusch nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther und kristallisierte dann aus Dimethylformamid um, wobei man anschließend mit Methanol und Äther wusch und dann im Vakuum bei 800C unter Erzielung von 27 g 1,2-Dihydr0-2-0X0-5-(^-pyridinyl)-nicotinsäure mit einem F >300°C in Form eines weißen Feststoffes trocknete.
Beispiel B-2
_',2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl) -nicotinsäure Man kochte während 2 Stunden eine Mischung, die 41 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril und 410 ml 50 %-ige wässrige Schwefelsäure enthielt am Rückfluß und goß dann in 1,5 kg einer x'ischung von Eis und Wasser. Die Säuremischung wurde dann mit 35 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und die Mischung abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 800C unter Erzielung von 2? g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinsäure getrocknet, die direkt ohne weitere Reinigung in der nächsten, nachfolgend im Beispiel C-2 beschriebenen Stufe verwendet wurde.
Beispiel B-3
1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinsäure Man erhielt 14 g, indem man das in Beispiel B-2 beschriebene Verfahren befolgte, wobei man 18 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5~(2-pyridinyl)-nicotinonitril, 180 ml 50 %-ige wässrige Schwefelsäure und eine Rückflußdauer von 4 Stunden verwendete.
Nach dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren, allerdings unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge von 1,2-Di-
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hydro^-oxo-ip-IT-nicotinonitril anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril, erhielt man die entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PT--nicotinsäuren der Beispiele B-4 "bis B-7.
Beispiel B-4
1,2-Dihydro-2-oxo-!7- (2-inethyl-5-pyridinyl)-nicotinsäiire, hergestellt -unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-nicotinonitril.
Beispiel B-5
1,2-I)ihydro-2-oxo-^- C^-methyl-3-pyridinyl) -nicotinsäure, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(5-3iiethyl-3-pyridinyl)-nicotinonitril.
Beispiel B-6
1,2-Dihydro-2-oxo-3-C3-äthyl-4-pyridinyl)-nicotinsäure, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Oihydro-2-oxo-5~(3-äthyl-4—pyridinyl)-nicotinonitril.
Beispiel B-7
1,2-Dihydro-2-oxo-^-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-nicotinsäure, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-,6-dimethyl-2-pyridinyl)-nicotinonitril.
C. 3-Hitro-^-(pyridinyl)-2(IH)-pyridinone
Beispiel G-1
3-I^itro-^- (4-pyridinyl) -2(1H) -pyridinon Man fügte zu einer gerührten, bei 5 "bis 100C gehaltenen Lösung, die 154 g 1,2-Mhydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinsäure in 450 ml konzentrierter Schwefelsäure enthielt, tropfenweise eine 45 ml konzentrierte Schwefelsäure und 160 ml 90 %-ige Salpetersäure enthaltende Lösung. Die Eeaktionsmischung wurde vorsichtig während 3 Stunden auf 8O0C erhitzt und dann in 353 Liter einer Mischung von Eis und Wasser gegossen. Die Mischung wurde
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'•infiltriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden tropfenweise zu einem Liter einer 10 %-igen Ealiumcarbonatlösung unter Rühren hinzugefügt. Die Lösung wurde durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert und dann durch Zugabe 5 %-iger wässriger Natriumbicarbonat lösung alkalisch, gemacht. Das ausgefällte Produkt wurde gesammelt und nacheinander mit einer geringen Menge an kaltem Wasser, Isopropylalkohol und Xther gewaschen und dann im Vakuum bei 800C unter Erzielung von 89 g des Produkts getrocknet. Man kristallisierte einen Anteil von 30 g des Produkts aus Dimethylformamid unter Erzielung von 20 g 3-Uitro-5- (4-pyridinyl) 2(1H)-pyridinon, F >300°C um.
Alternativ wurde 3-Mtro-5-(4--pyridinyl)-2(1H)-pyridinon stufenweise, ausgehend von 1,2-Dihydro-2-oxo-5- (4—pyridinyl) -nicotinonitril wie folgt hergestellt:
Man kochte 24 Stunden eine Mischung am Rückfluß, die 197 g 1?2-Dihydr0-2-0X0-5-(4—pyridinyl)-nicotinonitril, 600 ml konzentrierte Schwefelsäure und 250 ml Wasser enthielt, kühlte ab und goß in 10 Liter einer Mischung aus Eis und Wasser. Die Mischung wurde mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und der abgetrennte Feststoff gesammelt,mit einer geringen Menge kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 800O unter Erzielung von 148 g 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, F 258 bis 260°0, getrocknet. Ein Anteil von 80 g des 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinons wurde zu 288 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben und die Mischung auf 700C erhitzt. Zu dieser gerührten Lösung, die bei 70 bis 80°0 gehalten wurde, fügte man tropfenweise eine 102 ml 90 %-ige Salpetersäure und 29 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltende Mischung. Die Reaktionsmischung wurde J Stunden nach. Zugabe der Mischung der Säuren auf ca. 800C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet. Er wurde dann mit Wasser aufgeschlämmt und mit 10 %-iger wässriger Natriumbi-
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carbonatlosung neutralisiert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum "bei 800G unter Erzielung von 56 g 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon getrocknet.
Unter Befolgung des in dem unmittelbar vorangegangenen Absatz beschriebenen Verfahrens, wobei man allerdings von einer molaräquiyalenten Menge des geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-I>X-nicotinonitrils anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril ausging, erhielt man zunächst die folgenden 5-PX-2 (1H) -Pyridinone:
5-(3-Pyridinyl)-2(1H) -pyridinon; 5-(2-Pyridinyl) -2(1H)-pyridinon; 5-(2-Methyl-3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon; 5-(5-Methyl-3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon; 5-(3-1thyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 5- (4-, 6-Dimethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon. In der anschließenden zweiten Stufe, d.h. der Behandlung des geeigneten 5-IT-2(1H)-Pyridinons mit konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure, wie vorstehend, wurden die jeweils entsprechenden 3-Uitro-Verbindungen erhalten.
Beispiel C-2
3-Ultro-5- (3-pyridinyl) -2 (1 H) -pyridinon 14 g, Έ >300°C, hergestellt unter Befolgung des in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahrens, wobei man 25 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinsäure, 76,4 ml konzentrierte Schwefelsäure, 26,6 ml 90 %-ige Salpetersäure und 7»6 ml konzentrierte Schwefelsäure verwendete.
Beispiel C-3
3-Nitro-5-(2-pyridinyl)-2(1Ξ)-pyridinon 10 g, F >300°C, hergestellt unter Befolgung des in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahrens, wobei man 14 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinsäure, 44 ml konzentrierte Schwefelsäure, 15 ml 90 %-ige Salpetersäure und 4,4 ml konzentrierte Schwefelsäure verwendete.
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Beispiel C-4
1-Methyl-3-nitro-^-(4-pyridiiiyl)-2(1H)-pyridinoii Man rührte unter Stickstoff eine Mischung, die 4,3 g 3-Nitro-5-(4-pyrid:iJiyl)-2(1H)-pyridinon, 2,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ml trockenes Dimethylformamid enthielt und erhitzte während JO Minuten auf einem Dampfbad. Die erhaltene feine Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und man fügte ihr tropfenweise unter Rühren 3,7 g Methyltosylat hinzu. Die erhaltene Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 18 Stunden, bei Dampfbadtemperatur 90 Minuten gerührt, abgekühlt und dann auf Eis gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und bei 600C und ein Drittel Atmosphärendruck während 8 Stunden getrocknet. 3?2 g des erhaltenen Pulvers wurden aus 50 %-igem, wässrigem Äthanol unter Erzielung feiner Nadeln umkristallisiert, die gut mit Wasser gewaschen und während 3 Stunden bei 100°0 und 10 mm Hg im Vakuum getrocknet wurden, wobei man 2,2 g i-Methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyn)-2(1H)-pyridinon, F 250 bis 252°C, erhielt. TJm nachzuweisen, daß das hier erhaltene Produkt die U-Methyl-Verbindung und nicht die O-Methyl-Verbindung war, wurde die folgende Untersuchung durchgeführt:
Man fügte zu 300 mg des in 10 ml Eisessig gelösten Produkts 2 ml 48 %-igen Bromwasserstoff und erhitzte während ca. 75 Minuten die erhaltene klare Lösung auf dem Dampfbad, kühlte ab und destillierte unter vermindertem Druck die Lösungsmittel ab. Der verbliebene gelbe Feststoff wurde mit verdünnter wässriger Ammoniumhydroxidlösung behandelt, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 800C und einem Drittel Atmosphärendruck während 20 Stunden unter Erzielung von 0,30 g Ausgangsmaterial, F 252 bis 254°C, getrocknet. Wäre das Produkt die O-Methyl-Yerbindung gewesen, d.h. 2-Methoxy-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin, hätte das vorangegangene Rückflußkochen mit Bromwasserstoff in Essigsäure die entmethylierte Verbindung, nämlich 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon ergeben. .
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In einem weiteren Ansatz unter Befolgung des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhielt man 11,2 g 1-Methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon, F 151 "bis 152°C, wobei man 21,7 g 3-Nitro-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 300 ml Dimethylformamid, 18,6 g Methyltosylat in 50 ml Dimethylformamid, zugegeben in einem Anteil, und eine Umkristallisation aus wässrigem Äthanol verwendete.
Beispiel C-5
1 -Äthyl- 3-nitro-5- (4~ pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon Man rührte während einer Stunde bei Raumtemperatur und während einer Stunde auf dem Dampfbad eine Mischung, die 21,7 g 3-Nitro-5-(4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 13»8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4-00 ml trockenes Dimethylformamid enthielt und ließ dann auf Raumtemperatur abkühlen. Zu der gerührten gelben Suspension fügte man eine lösung von 20 g Äthyltosylat in 10 ml Dimethylformamid und rührte die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht (ca. 15 Stunden) bei Raumtemperatur und dann während 90 Minuten auf dem Dampfbad. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingeengt und man fügte 400 ml Wasser hinzu. Der gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 500C im Yakuum während 18 Stunden unter Erzielung von 5?5 g blaßgelber Fädeln, F 124- bis 126°C, getrocknet (s. nachfolgend die Umkristallisation und die Identifizierung). Das Filtrat wurde bei 00G aufbewahrt und der erhaltene gelbe kristalline Niederschlag wurde gesammelt und bei 1000C und 10 mm Hg während 4- Stunden unter Erzielung von 8,0 g des Produkts, 1-Äthyl-3-nitro-5-(4--pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, F 175 bis 176°C, getrocknet. Eine Probe dieses Produkts wurde aus 95 %-igem Äthanol unter Bildung der gelben kristallinen 1-Äthyl-Verbindung, F 175 bis 176°C, umkristallisiert, deren magnetisches Kernresonanzspektrum (10 % in CF^COOD) mit der zugeordneten N-Äthyl-Struktur übereinstimmte. Ein Teil der vorstehend genannten blaßgelben Nadeln mit einem
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Έ von 124 "bis 126°C wurde aus Äthanol-Wasser (3/1, Vol/Vol) unter Erzielung weißer Nadeln, 1 126 "bis 1270C, umkristallisiert, der aufgrund seines magnetischen Kernresonanz spektrums (10 % in CF^COOD) als 2-lthoxy-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridin identifiziert wurde.
Unter Befolgung des in Beispiel C-1 besehriebenen Verfahrens, allerdings unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge der geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PT-nicotinsäure anstelle der 1,2-Dihydro~2-oxo-(4-pyridinyl)-nicotinsäure, wurden die entsprechenden 3-Nitro-5-IT-2(1H)-pyridinone der Beispiele 0-6 bis C-9 erhalten.
Beispiel C-6
3-lffitro-5-(2-methyl-3-pyT?idinyl)-2(1H)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-nicotinsäure.
Beispiel C-7
3-ITitro-5-(3-methyl-3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-nicotinsäure.
Beispiel C-8
^-Nitro-!?- (3-äthyl-4—pyridinyl) -2(1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-nicotinsäure.
Beispiel 0-9
3-Nitro-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-nicotinsäure.
Unter Befolgung des in Beispiel C-J? beschriebenen Verfahrens, wobei man allerdings anstelle von ithyltosylat eine molar-
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äquivalente Menge des geeigneten ITiedrigalkyltosylats oder anderer Uiedrigalkylierungsmittel verwendete, wurden die entsprechenden 1- (Medrigalkyl) -3-nitro-5-PT-2 (1H) -pyridinone der Beispiele C-10, C-11, C-12 und C-13 erhalten.
Beispiel C-10
3-Nitro-1-n-propyl-5- (4-pyridinyl)-2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon und n-Propyltosylat.
Beispiel C-11
i-Isobutyl-5- C2-methyl~3-pyridinyl) -3-nitro-2(1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 5-(2-Methyl-3-pyridinyl)-3~ nitro-2 (1H)-pyridinon und Isobutyltosylat.
Beispiel C-12
1-n-Hexyl-3-nitro-^- (4-pyridinyl) -2(1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Nitro-5-(4--pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und n-Hexyltosylat.
Beispiel C-13
1- (2-Hydroxyäthyl) -3-nitro-^- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 2-Hydroxyäthyltosylat.
Beispiel C-14
3-Nitro-1-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon Man rührte eine Suspension, die 62,5 g 3-Nitro-5>-(4--pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 41,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 Liter Dimethylformamid enthielt und erhitzte sie während 30 Minuten auf dem Dampfbad. Die Eeaktionsmischung wurde dann auf ca. 400C abgekühlt und man fügte 51*0 g n-Propyljodid in einem Anteil hinzu und rührte die erhaltene Mischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur und dann während 4 Stunden bei 1000C. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ca. ein Drittel seines Volumens
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eingeengt. Die erhaltene Mischung wurde in 1 Liter kaltes Wasser gegossen, wobei sich, ein rotes viskoses öl abschied. Die Mischung wurde mit drei 150 ml Anteilen Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit zwei..150
lösung ml Anteilen Wasser und zwei 150ml Anteilen gesättiger Kochsalz-/ gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das FiI-trat wurde zur Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck destilliert, wobei 66,5 g eines dunklen viskosen Öls zurückblieben. Ein Anteil von 60 g dieses dunklen viskosen Öls löste man in 200 Liter Eisessig, fügte 100 ml 48 %-igen Bromwasserstoff hinzu und rührte die Lösung während 6 Stunden auf dem Dampfbad. Hach Abdestillieren des größten Anteils der lösungsmittel unter vermindertem Druck fügte man 200 ml Wasser und 200 ml Methylendichlorid hinzu und machte die Mischung mit 2n-Kaliumhydroxydlösung basisch (pH von ca. 10). Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit zwei 100 ml Anteilen Methyle n.dichlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalz geschüttelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man destillierte das Methylendichlorid unter vermindertem Druck ab, wobei 35»6 g eines blaßgelben viskosen Öls verblieben, das vollständig durch Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisierte. Das kristalline Produkt wurde auf siedendem Wasser umkristallisiert und bei 800C und ein Drittel Atmosphärendruck während 18 Stunden getrocknet, wobei eine erste Fraktion von 30,2 g 3-Hitro-1n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, F 139 bis 1400C, erhalten wurden. Eine zweite Fraktion von 3j8 g Produkt, F 138 bis 1400C, wurde ebenfalls erhalten.
D. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinone (aus 3-Nitro-Verbindungen
Beispiel Ώ-1
3-Amino-5-.(4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon
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Man hydrierte unter vermindertem Druck (3,5 kg/cm ; 50 p.s.i.) "bei Eaumtemperatur eine 10 g 3-Nitro-5--(/HPyridinyl)--2(1H)-pyridinon, 200 ml Dimethylformamid und 1,5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle enthaltende Mischung, "bis die Aufnahme des Wasserstoffs beendet war (ca. 30 Minuten). Die Reaktionsmischung wurde durch Infusorienerde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels erhitzt. Das verbliebene Material wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuumofen bei 800C während 8 Stunden getrocknet, wobei man 6 g 3-Amino-5-(4-pyridinyl)~2(1H)-pyridinon, F 294 bis 297°C, unter Zers. erhielt.
Die Herstellungen verschiedener Säureadditionssalze von 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon geht aus den folgenden Absätzen hervor.
Methansulf onat
Man suspendierte einen Anteil von 20 g 3-Amino-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 250 ml warmem Methanol und fügte in einem feinen Strom Methansulfonsäure hinzu, bis der pH der Mischung auf ca. 2 bis 3 gefallen war. Die Mischung wurde abgekühlt und der abgeschiedene orange Feststoff wurde gesammelt. Der kristalline Feststoff wurde zweimal aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man nach Trocknen im Vakuum bei 800C in Form goldfarbener Kristalle 14- g 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinonmethansulfonat, F 280 bis 282°C, unter Zers. erhielt.
Sulfat
Man fügte vorsichtig zu einer 10 g 3-Amino-5-(4--pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in ca. 250 ml wässrigem Methanol enthaltende Lösung konzentrierte Schwefelsäure, bis der pH der Lösung einen Vert von 3 erreichte. Es bildete sich ein gelber Feststoff und man kühlte die Mischung ab. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, aus Wasser umkristallisiert und bei 800C
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und' 0,11 mm Hg getrocknet, wobei man 16,0 g 3-Amino-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinonsulfat, F 287 "bis 288°C, unter Zers. erhielt.
Phosphat
Man löste einen Anteil von 10 g 3~Amino-5-(4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in Methanol-Wasser und säuerte die Lösung durch Zugabe konzentrierter Phosphorsäure auf einen pH von 2 an, rührte die Mischung gut und ließ dann über das Wochenende stehen. Die Mischung wurde abgeschreckt, der abgeschiedene Peststoff wurde gesammelt und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und dann im Vakuum bei 700C getrocknet, wobei man 4· g 3-Amino-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinonphosphat, F 270 bis 272°C, unter Zers. erhielt.
Beispiel D-2
3-Amino-^-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon Man hydrierte eine 14· g 3-Nitro-5-(3-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, 300 ml Dimethylformamid und 1,75 g 10 % Palladium auf
Aktivkohle enthaltende Mischung unter Druck (3,5 kg/cm ; 50 p.s.i.) während 2 Stunden bei Raumtemperatur und filtrierte dann. Das Lösungsmittel wurde im Yakuum abdestilliert und der Rückstand mit Isopropylalkohol aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Der Feststoff wurde in verdünnter wässriger Salzsäure gelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol aufgeschlämmt. Der Feststoff -liurde durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 8O0O getrocknet, wobei man 11 g 3-Amino-5-(4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in Form seines Dihydrochlorids, F 280 bis 290°0, unter Zers. erhielt.
Beispiel D-3
3-Amino-^- (2-pyridinyl) -2 (1Ξ) -pyridinon Man hydrierte eine 10 g 3-Iiitro-5- (2-pyridinyl) -2(1H)-pyri-
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dinon, 150 ml Dimethylformamid und 1,5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle enthaltende Mischung unter Druck (3*5 kg/cm ; 50 p.s.i.) während einer Stunde "bei Raumtemperatur und filtrierte. Der Filterkuchen wurde mit Dimethylformamid gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwasser wurden im Vakuum eingedampft und das verbliebene Material wurde in 6n-wässriger Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen und bei 800C im Vakuum getrocknet, wobei man 2 g 3-Amino-5-(2-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon in Form seines Monohydro chlor ids, F 259 bis 262°C, unter Zers. erhielt.
Beispiel D-4
3-Amino-1 -methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon Man erwärmte eine 10,7 g 1-Methyl-3-nitro-5-(4—pyridinyl)-
2 (1H)-pyridinon und 200 ml Dimethylformamid enthaltende Mischung, um das Nitropyridinon zu lösen und filtrierte die Lösung durch Infusorienerde. Man führte das Pil tr at einer 500 ml Parr-Flasche mit 1,2 g 10 % Palladium auf Aktivkohle-Katalysator zu und schüttelte die Mischung bei einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm (40 p.s.i.) bei Raumtemperatur während
3 Stunden, wonach keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr stattfand. Man filtrierte die Reaktionsmischung ab und konzentrierte das Filtrat unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) auf einem Wasserbad von 4-00C zur Trockne, wobei 10,1 g eines braunen kristallinen Feststoffes verblieben. Der Feststoff wurde dreimal aus Benzol-Äthanol umkristallisiert, wobei beim dritten Mal Entfärbungskohle verwendet wurde und man erhielt nach Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum während 20 Stunden 4,5 g 3~Amino-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, F 175 Ms 176°C.
Beispiel D-5
5-Amino-1 -äthyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon Man führte eine 8,3 g 1-Äthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-
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pyridinon in 200 ml Äthylacetat -und -50 ml 95 %-igem Äthanol enthaltende Lösung einer 500 ml Parr-Flasche mit 1,8 g 10 % Palladium auf Aktivkohle zu und schüttelte die Mischung während 50 Minuten "bei Baumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2,95 kg/cm (42 p.s.i.), wonach keine weitere Wasserstoff aufnahme mehr stattfand. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei 7,5 g eines weißen kristallinen Feststoffes zurückblieben. Der Feststoff wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei nach Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum während 50 Stunden und bei 55° 0 und 0,001 mm Hg während 5 Stunden 5)8 g 3-Amino-1-äthyl-5~ (4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, F 181 bis 182°C, erhalten wurden.
Fnter Befolgung des im Beispiel D-4- beschriebenen Verfahrens, allerdings unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des geeigneten 1-R-3-Nitro-5-PY-2(1H)-pyridinons anstelle von 1-Methyl-3-nitro-5~(4-pyridinyl) _2 (1H) -pyridinon wurden die 1~R-3-ibaino-5-PY-2(1H)-pyridinone der Beispiele D-6 bis D-13 erhalten.
Beispiel D-6
5-Amino -1 -n-pr opyl- 5- (4-pyr id inyl) -2 (1 H) -pyridinon« hergestellt unter Verwendung von 1-n-Propyl-3-nitro-5-(4—pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon.
Beispiel D-7
3-Amino-1-isobutyl-5-(4--pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1-Isobutyl-3-nitro-5-(zi--pyr id inyl) -2 (1H) -pyridinon.
Beispiel D-8
3-Amino-1 -n-hescyl-5- (4-- pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1-n-Hexyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon.
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Beispiel D-9
$-Amino-^- (2-methyl-3-pyridinyl) -2(1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von J-ITitro-5-(2-methyl-2-pyridinyl) -2(1H) -pyridinon.
Beispiel D-10
3-Amino- 5- (5-methyl- 3-pyr id inyl) -2 (1 H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-B"itro-5-(5-i&ethyl-3-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon.
Beispiel D-11
^-Amino-I?- ( 3-äthyl-4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Nitro-5-(3-äthyl-4-pyridinyl) -2 (1Ξ) -pyridinon.
Beispiel D-12
3-Amiiio-5- (4,6-dime thyl-2-pyridinyl) -2 (1 H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Nitro-5-(zl-i6-dimethyl-2-pyridinyl) -2 (1Ξ) -pyridinon.
Beispiel D-I3
3-Amino-1- (2-hydroxyäthyl) -3- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-nitro-5- (4~pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon.
Beispiel D-14-
3-Amino-1 -n-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon Man führte eine 15 51 g 3-JNitro-1-n-propyl-5-(4--pyridinyl)-2 (1H) -pyridinon in 400 ml trockenem Dimethylformamid enthaltende Lösung einer 800 ml Parr-Flasche mit 1,5 Teelöffel Raney-Nickel zu und schüttelte die Mischung während 4 Stunden unter einem Wasserstoff druck vom 45,7 kg/cm (650 p.s.i.), währenddessen die Reaktionstemperatur nicht höher als 500C war. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei
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12,7 g eines kristallinen Feststoffes verblieben. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man nach Trocknen bei 70°C und 0,001 mm Hg während 6 Stunden 7,2 g kristallines 3-Amino-1-n-propyl-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, F 171 bis 173°C, erhielt.
E. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(p:y^idinyl)-nicotinamide
Beispiel E-1
1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid (Gelegentlich als 1,6-Dihydro-6~oxo-C3,4'-bipyridin]-5-carboxamid bezeichnet)
Man erhitzte eine 10 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5--(4--pyridinyl)-nicotinonitril und 100 ml 90 %-ige Schwefelsäure enthaltende Mischung während einer Stunde auf dem Dampfbad und goß sie auf Eis. Die saure Lösung neutralisierte man mit 35 %-iger wässriger Hatriumhydroxidlösung und machte anschließend mit 10 %-iger Kaliumbicarbonatlösung alkalisch. Das abgetrennte Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äthyläther gewaschen und im Vakuum bei 800C getrocknet, wonach man 8.5 g 1-P-Dihydro-P-oxo-^-GHPyridinyl)-nicotinamid, ί·>300°0, erhielt.
In einem weiteren Ansatz unter Verwendung von 68g 1,2-Dihydro-2-0X0-4-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, 700 ml 90 %-iger Schwefelsäure, einer Erhitzungsdauer von 2 Stunden auf einem Dampfbad und unter Isolierung, wie vorstehend, Umkristallisation aus Dimethylformamid und Vaschen mit Methanol und Äther, sowie anschließendem Trocknen, erhielt man in quantitativer Ausbeute 80 g Produkt, 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4--pyridinyl)-nicotinamid, F 30O0O.
Beispiel E-2
1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid Man erhitzte eine 17,2 g α-(4~Pyridinyl)-ß-dimethylamino-
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Ή-
acrolein, 10,0 g Malonamid, 10,8 g Hatriummethylat und 200 ml Methanol enthaltende Reaktionsmischung während 30 Minuten am Rückfluß und ließ abkühlen. Man sammelte das abgeschiedene Produkt und trocknete unter Erzielung von "A". Man konzentrierte die Mutterlauge zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und verdünnte das verbliebene Material mit Wasser. Man neutralisierte die Mischung mit Essigsäure und sammelte den Feststoff, wusch mit Wasser und trocknete unter Erzielung von "B". "A" löste man in Wasser, neutralisierte die Lösung mit Essigsäure und kühlte die Mischung ab. Man sammelte den abgeschiedenen Feststoff, wusch mit Wasser und trocknete. Man vereinigte "A" und "B" und kristallisierte aus 400 ml Dimethylformamid um, wobei man 13 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4--pyridinyl)-nicotinamid, F 300°0, erhielt. Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt war identisch mit der in dem unmittelbar vorangegangenen Beispiel E-1 erhaltenen Verbindung.
Unter Befolgung der in Beispiel E-1 beschriebenen Verfahrensweise, allerdings unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PT-nicotinonitrils anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-p3ri?idinyl)-nicotinonitril erhielt man die 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PX-nicotinamide der Beispiele E-3 bis E-8.
Beispiel E-3
1,2-Dihydro-2-oxo-!?- ( 3-PyPJcLJEIyI) -nicotinamid, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-Pyridinyl)-nicotinonitril.
Beispiel E-4-
1,2-Dihydro-2-oxo-|?-(2-pyridinyl)-nicotinamid, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinonitril.
Beispiel E-5
1,2-Dihydro-2-oxo-$-(2-methyl-3-pyridinyl)-nicotinamid,
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hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-methyl-3-pyridinyl) -nicotinonitril.
Beispiel E-6
i, 2-Mhydro-2-oxo-5- ( 5-methyl-3-P:7ridinyl) -nicotinamid, hergestellt unter Verwendung von 1,2~Dihydro-2-oxo-5-(5-inethyl-3-pyridinyl)-nicotinonitril.
Beispiel E-7
1 ? 2-Dihydr 0-2-0X0-5- ( 3-äthyl-4~pyridinyl) -nicotinamid, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-äthyl 4-pyridinyl)-nicotinonitril.
Beispiel E-8
1,2-Bihydro-2-oxo-5- (4- ·, 6-dimethyl-2-pyridinyl) -nicotinamid, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-,6-di~ methyl-2-pyridinyl)-nicotinonitril.
Die Produkte E-3 "bis E-8 können auch unter Befolgung des in Beispiel E-2 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des geeigneten oc-PT-ß-Dimethylacroleins anstelle von α-(4-Pyridinyl)-ß-dimethyiacrolein hergestellt werden, z.B. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinamid unter Verwendung von a-(3-Pyridinyl)-ß-dimethylaminoacrolein u.dgl.
F. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinone (aus 3-CONH2~Ver-"bindungen
Beispiel P-1
3--Amino-5- (4-pyridinyl) -2 (^H) -pyridinon Man fügte tropfenweise unter Rühren zu einer 90 g Natriumhydroxid in 1300 ml auf 00C gehaltenem Wasser enthaltenden Lösung unter Eühren 23 ml Brom. Zu der Reaktionsmischung fügte man dann 80 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4—pyridinyl)-nicotinamid und erhitzte die erhaltene Reaktionsmischung; während
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3 Stunden auf dem Dampfbad. Die Eeaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,langsam mit 6n-Salzsäure angesäuert und die erhaltene saure Mischung für weitere 30 Minuten gerührt. Die saure Mischung wurde mit 10 %-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die Mischung gekühlt. Der niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, das feste Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Methanol und Äthyläther gewaschen und bei 80°0 im Vakuum getrocknet, wobei man 35 S 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Έ 295 Ms 297°C, unter Zers. erhielt. Weitere 7 g des Produktes wurden durch Verdünnen der Mutterlauge mit Ithyläther erhalten.
Unter Befolgung des in Beispiel E-1 beschriebenen Verfahrens, allerdings unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PT-nicotinamids anstelle von 1,2-Dihydro-2~oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid wurden die 3-Amino-5-PX-2(1H)-pyridinone der Beispiele F-2 bis F-7 erhalten.
Beispiel P-2
3-Amino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinamid.
Beispiel ff-5 3-Amino-5-(2-pyridinyl)-
hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinamid.
Beispiel F-4
3-Amino-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-nicotinamid.
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Beispiel 3?-5 3-Amino-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-nicotinamid.
Beispiel F-6
3-Amino-l?- ( 3-äthyl-4~pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-nicotinamid.
Beispiel F-7
3-Amino-5- (4-,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-,6-dimethyl-2-pyridinvl)-nicotinamid.
G. 1,2-Dihydro-3-(a.cylamido) -3~ (pyridinyl)-2(1H)-pyridinone
Beispiel G-1
N-C1,2-I)ihydro-2-oxo-^-(4—pyridinyl)-3-pyridinyl]-acetamid Man erhitzte eine 954- g 3--Ämino-5-(4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 5»6 g Essigsäureanhydrid und 120 ml Pyridin enthaltende Mischung eine Stunde auf dem Dampfbad und ließ dann abkühlen. Das abgeschiedene Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet und zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 8 g N-[1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4—pyridinyl)-3-pyridinyl]-acetamid, 3? >300°C, erhielt.
Beispiel G-2
Methyl-N-L'1,2-dihydro-2-oxo-^-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-carbamat
Man rührte während 2 Stunden bei Raumtemperatur eine 10 g 3-Amino-5-(4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 100 ml Dimethylformamid und 24·.g 1,1'-Carbonyldiimidazol enthaltende Mischung und destillierte anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man fügte zu dem Rückstand kaltes Wasser hinzu und rührte die Mischung bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung. Man
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sammelte den Feststoff, wusch mit Wasser und trocknete. Der Peststoff wurde zunächst mit Aceton aufgeschlämmt, gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wurde in 200 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Dimethyl formamids im Vakuum erhitzt. Das verbliebene Material, das über wiegend aus H- [1,2-Dihydro -2-0X0-5- (4-pyridinyl) - 3-pyr idinyl ]-imidazol-1-carboxamid bestand, wurde mit Methanol erhitzt, wobei sich eine Reaktion ergab. Die Reaktionsmischung ließ man abkühlen und man sammelte und trocknete das abgeschiedene Produkt, wobei man 3,5 g Methyl-U-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4~pyridinyl)-3-pyridinyl]-carbamat, F 3000G, erhielt.
Unter Befolgung des in Beispiel G-1 beschriebenen Verfahrens, allerdings unter Verwendung einer molar äquivalent en Menge des geeigneten Acylierungsmittels anstelle von Essigsäureanhydrid, wurden die Verbindungen der Beispiele G-3 bis G-5 erhalten.
Beispiel G-3
3J-C1,2-Dihydr 0-2-0X0-5-(4~ pyr idinyl )-3-pyridinyl 3 -prop ionamid, hergestellt unter Verwendung von Propionsäureanhydrid.
Beispiel G-4
H-C1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4—pyridinyl)-3-pyridinyl]-isobutyramid, hergestellt unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid.
Beispiel G-5
IT- [1,2-Dihydro-2-oxo-5- (4—pyridinyl) -3-pyridinyl] -caproamid, hergestellt unter Verwendung von Capronsäureanhydrid.
Unter Befolgung des in Beispiel G-2 beschriebenen Verfahrens, wobei man jedoch zunächst anstelle von 3-Amiiio-5-"(4--pyridinyl)-2(1H)-pyridinon eine entsprechende molaräquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-5-PX-2(1H)-pyridinons zur Bildung des entsprechenden H-(1,2-Dihydro-2-oxo-5-PT-3-pyridinyl)-imidazol-1-carboxamids verwendete, und dann dieses Imidazol-1-carboxamid
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mit dem geeigneten Alkanol anstelle von Methanol umsetzte, erhielt man die entsprechenden ITiedrigalkyl-H-(1,2-dihydro-2-oxo-5-PT-3-py3?idinyl)-carbamate der Beispiele G-6 "bis G-8.
Beispiel G-6 Äthyl-1T-[1 ,2-dihydro-2-oxo-^-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-carb-
hergestellt, indem man zuerst 3-Amino-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und dann Äthanol verwendete.
Beispiel G-7
n-Hexyl-U-[1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-carl3-
hergestellt unter Verwendung von 3-Amino-5-(4~pyridinyl)-2(iH)-pyridinon und anschließender Umsetzung des erhaltenen U-[I,2-Dihydro-2-oxo-5-(4~pyridinyl)-3-pyridinyl]-imidazol-1-carbox- amids mit n-Hexanol.
Beispiel G-8 Isobutyl-N- [1,2-dihydro-2-oxo-^- (4—pyridinyl) -3-pyridinyl] car"b-
hergestellt indem man zuerst 3-Amino-5-(4—pyri ^iTIyI)-P(1IH)-Pyridinon ven^endete und dann das erhaltene N-Ci,2-Dihydro-2-oxo-5-(4—pyridinyl)-3-pyridinyl]-1-imidazol-1-car'boxamid mit Isobutylalkohol umsetzte.
Beispiel G-9
N-[1,2-I>ihydro-2-oxo-^Hpyridinyl)-3-pyridinyl]-formamid (auch als N-('1,6-Dihydro-6-oxo-C3,4-I-'bipyridin]-5-yl)-formamid "bezeichnet)
Man erhitzte eine 28 g 3-Amino-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 200 ml 97 %-ige Ameisensäure enthaltende Reaktionsmischung 3 Stunden auf dem Dampfbad, kühlte ab und destillierte unter vermindertem Druck überschüssige Ameisensäure ab. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das ausgefällte Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Dimethylform-
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amid umkristallisiert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wo-"bei man 26 g IT-[1,2-DihydrO-2-OXO-5-(^-pyridinyl)-3-pyridinyl]-· formamid, F 299 bis 30O0C, unter Zers. erhielt.
H. 3-Halo-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinone
Beispiel H-1
3-Brom-5-(4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (auch als 5-Brom-C3,zt-1-bipyridin]-6(1H)-on bezeichnet)
Man erhitzte eine 515 6 g 5-(4--Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 600 ml Essigsäure enthaltende Mischung auf ca. 60°0, um eine vollständige Lösung zu erreichen. Man entzog die Wärme und fügte tropfenweise während eines Zeitraums von ca. 20 Minuten 52,8 g Born hinzu, wobei sich während der Zugabe ein Feststoff abschied. Man rührte die Mischung während ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnte mit Äther und schreckte dann die Mischung in Eis ab. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet, mit Wasser aufgeschlämmt und mit 10 %-iger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert. Man sammelte den Feststoff, wusch ihn mit Wasser und trocknete ihn. Der Feststoff wurde dann in verdünnter Salzsäure gelöst und man fügte zu der Lösung Isopropyiaikohoi hinzu, um das Hydro chloridsalz auszufällen, das aus Wasser umkristallisiert und getrocknet wurde, wobei man 55 g 3-Brom-5-(4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in Form seines Hydrochlorids, F 3000C, erhielt.
Beispiel H-2
3-Chlor-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (auch als 5-Chlor-[354-'-bipyridin3-6(1H)-on bezeichnet) Man behandelte eine 17 g 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 200 ml Essigsäure enthaltende und auf dem Dampfbad erhitzte Mischung während 4 Stunden mit einströmendem Chlor. Nachdem man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen ließ, sammelte man den Feststoff, wusch ihn mit Äther und trocknete ihn. Der Feststoff wurde"in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit 2n-wässriger Kaiiuinhydroxidlösung neutralisiert und
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die Mischung gekühlt. Der abgeschiedene Feststoff -wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wo "bei man 6,5 g 3-Chlor-5-(4--pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, F 295 Ms 297°C, erhielt.
Beispiel H-5
3-Chlor-5-(3-PTcidinyl)-2(1H)-pyridinon Es wurde unter Befolgung des in Beispiel H-2 "beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei man jedoch, eine molaräquivalente Menge an 5-(3-Pyridinyl)-2(1H)-4-pyridinon anstelle von 5-(4~Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon verwendete.
Beispiel H-4-
g-Chlor-5-(3-äthyl-4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon Es wurde unter Befolgung des in Beispiel H-2 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei man eine molaräquivalente Menge an 5-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon anstelle von 5-(4--Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon verwendete.
Beispiel H-5
^-Brom-5- ( 5-methyl-3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon Es wurde unter Befolgung des in Beispiel H-1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei man 5-(5-Methyl-3-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon anstelle von 5-(4--Pyridinyl)~2(1H)-pyridinon verwendete.
I. 3-(Niedrigalkylamino)- und 3-CDi-(niedrigalkyl)-amino]-5-(pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone
Beispiel 1-1
3-Methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (auch als 5-Methylamino-Cjj^'-bipyridinD-eii^-on bezeichnet) Man behandelte eine 55 g 3-Brom-5-(4--pyridinyl) -2(1H)-pyridinon, 200 ml 40 %-iges wässriges Monomethylamin und 500 ml Wasser enthaltende Mischung während 120 Stunden bei 14-00C im Autoklaven. Nachdem man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur hatte abkühlen lassen, sammelte man den Feststoff, wusch
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mit Wasser, trocknete, kristallisierte aus Dimethylformamid um, wusch nacheinander mit Methanol und Äther und trocknete, wobei man 10 g 3-Methylamino-5-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon, F 296 Ms 299°C, unter Zers. erhielt. Weitere 8 g Produkt erhielt man, indem man unter vermindertem Druck das wässrige Filtrat aus der Reaktionsmischung abstreiftei den verbliebenen Rückstand mit einer geringen Menge Wasser aufschlämmte, den Feststoff sammelte und ihn aus Dimethylformamid umkristallisierte.
Beispiel 1-2
^-Dimethylamino-^-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (auch als 5-(Dimethylamino)-[3,4-bipyridin]-6(1H)-on bezeichnet) Man kochte während 2 1/2 Stunden eine 36 g 3-Aniiiio-5- (4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 40 g 30 %-ige wässrige Formaldehydlösung und 400 ml Ameisensäure enthaltende Mischung am Rückfluß und kühlte ab. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung überschüssigem Formaldehyds und Ameisensäure im Vakuum erhitzt, und das verbliebene Material wurde mit 10 %-iger Hatriumbicarbonatlösung neutralisiert und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Man extrahierte die wässrige Mischung mit drei 150 ml Anteilen Methylendichlorid und trocknete die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat, behandelte mit Entfärbungskohle, filtrierte und erhitzte das Filtrat zur Entfernung des Methylendichlorids im Vakuum. Der Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuumofen bei 800C unter Erzielung von 11 »5 g 3-Dimethylamino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, F 190 bis 194°C, getrocknet.
Indem man das in Beispiel 1-1 beschriebene Verfahren befolgte, wobei man anstelle von 3-Brom-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und/oder Monomethylamin jeweils molaräquivalente Mengen des geeigneten 3-Halo-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinons und/oder Niedrigalkylamins oder Di-(niedrigalkyl)-amins verwendete,
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wurden die Verbindungen der Beispiele 1-3 "bis 1-7 erhalten.
Beispiel 1-3
3-Äthylamino-5-(3-pypidiriyl)-2(1H)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Chlor-5-(3-pyJcidinyl)-2 (1H)-pyridinon und Monoäthylamin.
Beispiel 1-4-
3-MäthylaTOino-5-(4--pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Brom-5-(4--pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und Diäthylamin.
Beispiel 1-5
3~n-Propylamino-^-(3-äthyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Chlor-5-(3-äthyl-4—pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und n-Propylamin.
Beispiel 1-6
3-(Piisopropylamino)-5-(3-methyl-3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Brom-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon und Diisopropylamin.
Beispiel 1-7
3-n-Hexylamino-5- (4—pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon, hergestellt unter Verwendung von 3-Brom~5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und Mono-n-hexylamin.
J. Di-(niedrigalkyl) —HST— [1,2-dihydro-2-oxo-^-(pyridinyl)-3-pyridinyl] -aminomethylenmalonate
Beispiel J-1
,2-dihydro-2-oxo-^-(4-pyridinyl)-3-pyi>idinyl] -
aminomethylenmalonat (auch als Diäthyl-Ci,6-dihydro-6-oxo-(3J1^1 -"bipyridin)-5-yl-aminomethylen]-propandioat "bezeichnet) Man kochte eine 9*4- g 3--Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 10,8 g Diäthyläthoxymethylenmalonat und 100 ml Äthanol ent-
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haltende Mischung während 6 1/2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad am Rückfluß. Die Keaktionsmischung wurde durch Infusorienerde filtriert und das FiItrat im Vakuum zur Entfernung d€B Lösungsmittels destilliert. Der Filterrückstand wurde einmal aus Äthanol und dann einmal aus Methanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert, nacheinander mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen und dann unter Erzielung von 22 g Diäthyl-U-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(^—pyridinyl)-5-pyridinyl]-aminomethylenmalonat, i1 218 bis 222°C, getrocknet.
Indem man das in Beispiel <J-1 "beschriebene Verfahren befolgte, wobei man jedoch anstelle von Diäthyläthoxymethylenmalonat eine molaräquivalente Menge des geeigneten Di-(niedrigalkyl)-(niedrigalkoxy)-methylenmal onats verwendete und/oder anstelle von 3-Aaiino-5-(4--pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon eine molaräquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinons verwendete, wurden die Verbindungen der Beispiele J-2 bis <X-6 erhalten.
Beispiel J-2 Dimethyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-^-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-pyri-
dinyl]-aminomethylenmalonat,
hergestellt unter Verwendung von Dimethyl-methoxymethylenmalonat und 3-Amino-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Beispiel J-3
Diäthyl-N-[1,2-dihydro-2-QXQ-5-(5-pyridinyl)-5-pyridinyl]-aminomethylenmalonat ,
hergestellt unter Verwendung von Diäthyläthoxymethylenmalonat und 3-Amino-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon.
Beispiel J-4
Diisopropyl-F-Ci, 2-dihydro-2-oxo--3-C5-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl]-aminomethylenmalonat,
hergestellt unter Verwendung von Diisopropyl-isopropoxymethylenmalonat und 3-Amino-5-(5-Hiethyl-3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
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Beispiel 3-5
Di-n-but yl-N-Ci, 2-dihydro-2-oxo-^-(2-methyl~4-pyridinyl)--3-pyridinyl] -aminomethylenmalonat,
hergestellt "unter Verwendung von I)i-n-tutyl-n-butoxymethylen malonat und 5-Amino-5~(2-methyl-4-pyridinyl)-2(/lH)-pyridinon.
Beispiel J-6
-N-[1,2-dihydro~2-o5:o-^-(2,6~dimethyl-4-pyridinyl) -aminomethylenmalonat,
hergestellt unter Verwendung von Di-n-hexyl-n-hexoxymethylen malonat und 5~Amino-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
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-srt-
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I, worin Q Amino (bevorzugt) , Uiedrigalkyl amino, Di-(niedrigalkyl)-amino, NBAc, Wasserstoff oder Cyano bedeutet, und der Verbindungen der Formel V als cardiotonische Mittel bzw. Herzmittel wird durch ihre Wirksamkeit in pharmakologischen Standarduntersuchungsverfahren veranschaulicht, beispielsweise bei der Hervorrufung einer signifikanten Zunahme des Eontraktionsvermögens von isolierten Katzenatrien und Papillarmuskeln und bei der Hervorrufung einer signifikanten Zunahme des Eontraktionsvermögens des Herzens bei anästhesierten Hunden mit niedrigen oder minimalen Änderungen in der Herzgeschwindigkeit und dem Blutdruck. Diese Testverfahren sind in den nachfolgenden Abschnitten beschrieben.
X-1 - Versuch an isolierten Katzenatrien und Papillarmuskeln
Eatzen beiderlei Geschlechts mit eiaem Gewicht von 1,5 bis 5,5 kg werden Jeweils mit 30 mg/kg i.p. an Natriumpentobarbital anästhesiert und ausbluten gelassen. Man öffnet den Brustkorb einer jeden Katze, entnimmt das Herz, spült mit Salzlösung und seziert die beiden Atrien und ein oder mehrere kleine dünne Papillarmuskeln von dem rechten Ventrikel bzw. der rechten Herzkammer-, Die Gewebe werden dann in eine Petrischale übergeführt, die mit kalter modifizierter Tyrodelösung gefüllt ist und in die Op eingeleitet wird. Man bringt an jedes der beiden gegenüberliegenden Enden des Gewebes einen Silberdraht an und biegt einen der Drähte um eine Glaselektrode. Das Präparat wird dann unmittelbar danach in ein 40 oder 50 ml Organbad,gefüllt mit modifizierter Tyrodelösung,von 370C gebracht. Der zweite Draht wird mit einem Eräfteverschiebungsübertrager verbunden und die Spannung wird derart eingestellt, daß man eine maximale Kontraktionskraft erhält (Papillarmuskel 1,5 ± 0,5 g5 linke Atrien 35O _+ 0,6 g; rechte Atrien 4» 5 +. 0,8 g). Der Übertrager ist an einem Grass-Polygraph angeschlossen und die Stärke bzw. Kraft und Geschwindigkeit der Kontraktion werden kontinuierlich aufgezeichnet. Das rechte Atrium schlägt spontan aufgrund der Anwese:aheit des
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sino-atrialen Knotens, während das linke Atrium und der Papillarmuskel elektrisch mit einer Geschwindigkeit von 2 Schlägen pro Sekunde mit Hilfe eines oberhalb der Schwelle erfolgenden senkrechten Impulses von einer Zeitdauer von 0,5 Millisekunden stimuliert werden.
Das Badpräparat der modifizierten Tyrodelösung besitzt die folgende Zusammensetzung (in Millimol): NaCl 136,87, ECl 5,36, NaH2PO4 0,41, CaCl2 1,8, MgCl2-OH2O 1,05, NaHCO5 11,9, Glukose 5,55 "und Äthylendiaminojtetraessigsäure (EDTA) 0,04. Die Lösung wird mit einer Gasmischung, bestehend aus 95 % O2 und 5 % CO2 äquilibriert und der pH mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4- eingestellt.
Das Präparat wird zur Äquilibrierung während einer Stunde vor der Verabreichung einer jeden Verbindung belassen und das Badfluid bzw. die Badflüssigkeit wird 3-bis 4-mal während der Äquilibrierungszeit verändert. Die in einem Träger bzw. Vehikel gelöste Verbindung (z.B. Tyrodelösung oder wässrige Lösung des Säureadditionssalzes der untersuchten Verbindung) oder der Träger allein, werden zu dem Gewebebad hinzugegeben und die volle Ansprechempfindlichkeit aufgezeichnet. Die Gewebe werden zwischen den Dosen gewaschen, bis die Sontrollwerte vor Verabreichung des Wirkstoffes bezüglich Geschwindigkeit und Stärke der Eontraktion erreicht werden. Es werden 4 bis 6 Dosen an das gleiche Präparat während eines Zeitraumes von 4 bis 6 Stunden verabreicht.
Bei der Untersuchung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren an isolierten Eatzenatrien und Papillarmuskeln, zeigten die Verbindungen der Formel I, worin Q Amino, NHAs1 Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino, NHAo, Wasserstoff oder Cyano bedeuten, und die Verbindungen der Formel V bei einer Untersuchung in Dosen von 3 bis 100 ug/ml, eine beträchtliche Zunahme bzw. Erhöhung, d.h. von mehr als 25 %
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"bezüglich der Papillarmuskelstärke und eine beträchtliche Zunahme, d.h. von mehr als 25 %, bezüglich der rechten Atrialstärke, wohingegen lediglich eine geringe prozentuale Zunahme (ca. ein Drittel oder weniger als die prozentuale Zunahme in der rechten Atrialstärke oder Papillarmuskelstärke) in der rechten Atrialstärke hervorgerufen wurde.
Σ-2 - Versuch mit anästhesierten Hunden
Man verwendet bei diesem Verfahren Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9 bis 15 kg. Die Hunde werden mit 30 mg/kg i.v. Natriumpentobarbital anästhesiert. Zusätzliche Dosen an Pentobarbital werden erforderlichenfalls verabreicht. Es wird eine intratracheale Kanüle eingeführt und die Ventilation wird mit Hilfe einer Harvard-Überdruckpumpe mit konstantem Volumen unter Verwendung von Raumluft durchgeführt. Man kanüliert die rechte Femoralarterie und verbindet die Kanüle mit einem Statham P23A-Druckübertrager für die Messung des arteriellen Blutdrucks. Man kanüliert die rechte Pemoralvene und verwendet sie für die intravenöse Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen. Man bringt nadeiförmige Elektroden an dem rechten Vorderbein, dem rechten Hinterbein und dem linken Hinterbein an und nimmt ein Blei-II-elektrocardiogramm auf.
Man führt an dem dritten intercostalen Zwischenraum einen ventro-dorsalen Schnitt durch, legt das Herz frei und näht an die Wand des rechten Ventrikels für die Bestimmung der Herzkontraktionsstärke, d.h. des cardialen Kontraktionsvermögens, einen Walton-Brodie-Dehnungsmesser an. Man misst den Blutdurchfluß der Aorta und der Coronargefäße mit einer elektromagnetischen Vechselfeld-Durchflußsonde (Carolina Medical Electronics), die um die zur Eede stehenden Blutgefäße herum eingeführt ist. Der Aortablutdurchfluß wird als annähernder Index für die Herzleistung verwendet und man berechnet die totale periphäre Resistenz aus dem Aortadurchfluß und dem durchschnittlichen Arteriendruck. Sämtliche der vorstehenden
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Parameter werden gleichzeitig auf einem Grass—Polygraphen mit mehreren Kanälen aufgezeichnet.
Eine verabreichte Verbindung wird in die Femoralvene in einer Geschwindigkeit von 0,03 bis 0,10 mg/kg/Minute durch Infusion eingebracht, bis ein maximaler inotroper Effekt erzielt wird. Die Infusion der Verbindung wird dann 10 Minuten fortgesetzt, um ein Gleichgewicht bei dieser maximalen inotropen Wirkung aufrechtzuerhalten. Am Ende der Gleichgewichtszeit wird die Infusion abgebrochen und die Geschwindigkeit des Abfalls in der cardialen Eontraktionsstärke beobachtet. Alternativ wird die Verbindung intravenös in Form einer einzigen Bolusingektion von 0,30 bis 30 mg/kg verabreicht.
Bei einer Untersuchung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren an anästhesierten Hunden zeigten die Verbindungen der Formel I, worin Q Amino (bevorzugt), Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino, KHAC, Wasserstoff oder Cyano bedeutet, und die Verbindungen der Formel V bei intravenöser Verabreichung mit einer Geschwindigkeit von ca. 0,03 t>is 0,10 mg/kg/ Minute oder bei einer einzigen Bolusinjektion von 0,30 bis 30 mg/kg eine signifikante Erhöhung, d.h. von mehr als 25 %■> in Bezug auf die cardiale Kontraktionsstärke oder auf das Herzkontraktionsvermögen, wobei lediglich geringe oder minimale Änderungen (von weniger als 25 %) in der Herzgeschwindigkeit und dem Blutdruck auftraten.
Die effektive Bestimmung der numerischen cardiotonischen Daten, die für eine bestimmte erfindungsgemäße Verbindung kennzeichnend sind, kann von mit pharmakologischen Testverfahren vertrauten Technikern ohne jegliche umfangreiche Experimente nach dem vorstehend beschriebenen Standardtestverfahren durchgeführt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen werden weiteren Standardtestverfahren unterworfen. Z.B. fand man bei 3-Amino-5-(4-pyri-
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-Λ"
dinyl)-2(1H)~pyridinon, eins^ besonders bevorzugten. Ausführungsform "bei oraler Untersuchung an einem nicht-anästhesierten Hund bei einer Dosis von 1,9» 3» 8, 7,5 bzw. 10 mg/kg eine 59» 44, 47 bzw. 98 %-ige Zunahme der Herzkontraktionsstärke bei einer Wirkungsdauer von mehr als 3 Stunden. Man beobachtete keine signifikanten Veränderungen des Blutdrucks bei diesen Dosen und man stellte lediglich bei der höchsten Dosis von 10 mg/kg p.o. eine signifikante Zunahme der Herzgeschwindigkeit fest.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin eine cardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der Herzkontraktion, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst und als Wirkstoff ein cardiotonisches 1-R-3-Q--5-£T-2(1H)-Pyridinon der Formel I, worin Q Amino (bevorzugt), Fiedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino, KHAc, V/asser stoff oder Cyano bedeutet, oder ein cardiotonisch.es Di-(niedrigalkyl) -N-[1,2-dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl) -3-pyridinyl] -aminomethylenmalonat der Formel V oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben enthält. Die Erfindung umfaßt auch eine Methode zur Erhöhung des Herzkontraktionsvermögens bei einem Patienten, der eine derartige Behandlung erforderlich macht, wobei man einem derartigen Patienten eine wirksame Menge des genannten 1-R-3-Q-5-PT-2(1H)-Pyridinons der Formel I, worin Q Amino (bevorzugt), Uiedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino, MHAc, Wasserstoff oder Cyano bedeutet, oder ein cardiotonisch.es Di-(niedrigalkyl)-N-[1,2-dihydro-2-0X0-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]-aminomethylenmalonat der Formel V oder deren pharmazeutisch annehmbare Säure addi ti onssalze verabreicht. In der klinischen Praxis werden die genannten Verbindungen der Formel I oder V normalerweise oral oder parenteral innerhalb eines breiten Bereiches von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derar-
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tigen festen Zusammensetzungen ist zumindest einer der Wirkstoffe zumindest ein inertes Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Sucrose oder Lactose beigemischt. Diese Zusammensetzungen können auch weitere andersartige Substanzen als die inerten Verdünnungsmittel, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk u.dgl., enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise verwendet werden, wie Wasser und Paraffin-51, enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien enthalten, wie Benetzungs- und Suspendiermittel, süssende und geschmackgebende Komponenten, Aromastoffe und Konservierungsmittel. Erfindungsgemäß können die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, einschließen, die diesen Wirkstoff mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige, wässrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ithyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Stabilisierungs-, Konservierungs-, Hetz-, Emulgier- und Dispergiermittel,enthalten.
Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden könner.»
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- 2646^69
Der prozentuale Anteil des Wirkstoffes in den genannten Zusammensetzungen und die Methode zur Erhöhung des Herzkontrakt ionsvermögens können so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die an einen "bestimmten Patienten verabreichte Dosis ist in Abhängigkeit des Urteils des Klinikers unter Verwendung der folgenden Kriterien variierbar: Der Verabreichungsweise, der Dauer der Behandlung, der Größe und des Zustande des Patienten, der Wirkung des Wirkstoffs und der Reaktion des Patienten auf diesen. Eine wirksame Dosis kann somit vom Kliniker nur dann bestimmt werden, wenn er sämtliche Kriterien berücksichtigt und die im Hinblick auf den Patienten bestmögliche Beurteilung trifft.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    .1.) 2(.fH')-Pyridinone der Formel I, worin PY 4- oder 3- oder 2-1PyTIdIiIyI oder 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl mit ein oder zwei Niedrigalkylsubstituenten bedeutet, R Wasserstoff, Niedrigalfcyl oder Niedrlghydroxyalkyl 1st und Q Nitro, Cyano, Wasserstoff, Carbamyl, Halogen, Amino, Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl)-amino, NHAc, worin Ac Niedrigalkanoyl oder Niedrigcarbalkoxy darstellt, oder -NHCH=C(COOR^)2, worin R2, Niedrigalkyl ist, bedeutet.
    2.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, Amino bedeutet und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.
    3.) 5-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
    4.) 3-Amino-5-(5-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
    5.) 3-Amino-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
    6.) 5-Amino-1-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
    7.) N-[1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-acetamid,
    8.) Methyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)->pyridinyl]-carbamat.
    9.) >Nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
    10.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Carbamyl ist und R Wasserstoff bedeutet.
    11.) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid.
    12.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet und Q Cyano ist.
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    ORIGINAL INSPECTED
    - #7 - 15.) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinDnitri2i 4 6 4 6
    14.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R und Q jeweils Wasserstoff bedeuten.
    15.) 5-(4-Pyridinyl)-2(iH)-pyridinon.
    16.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Niedrigalkylamino bedeutet und R Wasserstoff ist.
    17.) 3-Methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon.
    18.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Di-(niedrigalkyl)-amino bedeutet und R Wasserstoff ist.
    19.) 3-Dimethylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
    20.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Halogen bedeutet und R Wasserstoff ist.
    21.) 5-Chlor-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 22.) 3-Brom-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
    23.) Diäthyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)->pyridinyl]-aminomethylenmalonat.
    24.) Pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
    25.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist und Q Carbamyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und Rp jeweils Niedrigalkyl bedeuten, mit Malonamid umsetzt.
    26.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R- Wasserstoff bedeutet und Q Cyano ist, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der Formel IIf oder II
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    mit α-Cyanoacetamid umsetzt, wobei R1 und R2 jeweils Niedrigalkyl bedeuten.
    27.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, Carbamyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q Cyano bedeutet, partiell hydrolysiert.
    28.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, Amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q. Carbamyl bedeutet, mit einem zur Überführung von Carbamyl in Amino befähigten Reagens umsetzt.
    29.) Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens für die Überführung von Carbamyl in Amino Brom und ein Alkalimetallhydroxyd verwendet.
    20.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Nitro bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV mit einer Mischung von konz. Schwefelsäure» und konz. Salpetersäure umsetzt.
    31.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, Amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q Nitro bedeutet, reduziert.
    32.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'-An umsetzt, worin R1 Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl bedeutet und An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfönsäure ist.
    33·) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindungfer Formel IV oder der Formel I, worin Q Cyano
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    bedeutet, mit einer wäßrigen Mineralsäure bzw. wäßrigen anor ganischen Säure erhitzt.
    ) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogen umsetzt.
    35.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q NHAc darstellt, worin Ac Niedrigalkanoyl oder Niedrigcarbalkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q Amino bedeutet, mit einem Niedrigalkanoylierungsmittel oder Niedrigcarbalkoxylierungsmittel umsetzt.
    36.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, Niedrigalkylamino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q Halogen bedeutet, mit einem Niedrigalkylamin umsetzt.
    37·) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Di-(niedrigalkyl)-amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q, Halogen bedeutet, mit einem Di-(niedrigalkyl)-amin umsetzt, oder worin Q. Dimethylamino bedeutet, eine Verbindung, worin Q Aminno bedeutet, mit mehr als einem zweifach molaren Überschuß von jeweils Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt.
    38.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q, -NHCH=C(COORh)2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Q Amino bedeutet, mit PUOCH=C (COOR2I)2, worin R, Niedrigalkyl darstellt, umsetzt.
    39·) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene freie Base in eine Säureadditionssalz derselben überführt.
    40.) Cardiotonische oder Herzmittelzusammensetzung für die Steigerung der Herzkontraktilität, dadurch gekennzeichnet,
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    -S"
    daß diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, 12 bis 19, 23 und 24 enthält, worin PY 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl oder 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl mit ein oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrighydroxyalkyl ist und Q Gyano, Wasserstoff, Amino, Niedrigalkylamino, Di-(niedrigalkyl) -amino oder NHAc, worin Ac Niedrigalkanoyl oder Niedrigcarbalkoxy bedeutet, oder -NHCH=C(COORh)2 darstellt.
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