CH619936A5 - - Google Patents

Description

La présente invention est relative à des 3-amino-5-(pyridinyl)-2-(lH)-pyridinones, utiles comme agents cardiotoniques, à leur préparation, ainsi qu'à des intermédiaires utilisés pour cette préparation.

Le brevet britannique N° 1322318 décrit comme intermédiaires le l,2-dihydro-2-oxo-6-(4- ou 3-pyridinyl)nicotinonitrile, la 6-(4-ou 3-pyridinyI)-2-(lH)-pyridinone et la 6-(4- ou 3-pyridinyl)-2-pyridinamine. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3838156 décrit comme intermédiaires les acides l,2-dihydro-2-oxo-6-Q"'-nicotiniques où Q'" est un groupe 4-(ou 3)-pyridinyle ou 4-(ou 3)-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs. Le brevet japonais N° 20295/67, publié le 11 octobre 1967, décrit des l-(x'-amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinones comme ayant une activité analgésique et antiphlogistique. D'une manière spécifique, il décrit la 1 -(5'-amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinone.

La présente invention concerne un procédé de préparation de composés ayant la formule I

(I)

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NC-CH2OON1î2

CN^

R'-Ail

III

CHO

CHNR1R2

Le composé de formule III ou IV ainsi obtenu peut être transformé en 5-PY-2(lH)-pyridinone (le), en chauffant au reflux le 60 composé IV en solution (si désiré sans isolation de IV du milieu acide sulfurique aqueux utilisé lors de la transformation III->IV), de manière à obtenir le composé le par décarboxylation.

Un autre procédé comprend la réaction de la 5-PY-2(lH)-pyri-dinone (le) avec un halogène, de préférence du brome ou du chlore, 65 de manière à produire la 3-halogéno-5-PY-2-(lH)-pyridinone (If). Il s'ensuit la réaction selon l'invention avec une alkylamine inférieure (R1NH2) ou une di(alkyl)amine inférieure (R1R2NH), de manière à produire la 3-(alkyl inférieur amino)-5-PY-2-(lH)-pyri-

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dinone (Ig où Ri est un alkyle inférieur et R2 est de l'hydrogène) ou la 3-[di(alkyl inférieur)amino]-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ig où chacun des radicaux Ri et R2 est un alkyle inférieur).

Les procédés ci-dessus sont représentés par le schéma réaction-nel supplémentaire suivant :

COOH

py

H2SO4 Aq.

PY

IV

le

PY

ig If

Dans les formules du schéma réactionnel ci-dessus, PY a la signification indiquée ci-dessus pour la formule I, Ri est un alkyle inférieur, et R2 est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur.

Les composés obtenus selon l'invention sont utiles comme principe actif dans une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque, la composition précitée comprenant un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les composés actifs ci-dessus peuvent être utilisés pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'une l-R-3-Q-5-PY-2-(lH)-pyridinone cardiotonique ayant la formule I où PY et R ont la signification indiquée ci-dessus pour la formule I, et Q est un groupe alkylamino inférieur ou di-(alkyl)amino inférieur ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

L'expression alkyle inférieur, telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de R ou comme substituant de PY dans la formule I ou telle qu'elle est utilisée dans le substituant Q lorsqu'il est un groupe alkylamino inférieur ou di(alkyl)amino inférieur, désigne des radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être sous forme de chaînes droites ou ramifiées, et sont constitués, par exemple, par les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, isobutyle, n-amyle, n-hexyle et les groupes analogues.

L'expression hydroxyalkyle inférieur, telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de R dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et ayant leur groupe hydroxy et leur liaison de valence libre (ou leur liaison de fixation) sur des atomes de carbone différents, comme par exemple les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-2 méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle,

4-hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle et les groupes analogues.

Comme exemples de PY dans la formule I où PY est un groupe 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs, on peut mentionner les groupes suivants (remarquer que pyridinyle tel qu'utilisé dans la présente description est identique à pyridyle, le premier terme étant maintenant utilisé de préférence dans «Chemical Abstracts»): 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle, (nommé en variante 2-méthyl-5-pyridinyle), 4-méthyl-2-pyridinyle, 6-méthyl-2-pyridinyle, 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 4,6-diméthyl-2-pyridinyle,

2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyri-dinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-

3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyri-dinyle et les groupes analogues.

Les composés de formule I sont utiles à la fois sous forme de base libre et sous forme de sels d'addition d'acide, et les deux formes entrent dans le cadre de la présente invention.

Les sels d'addition d'acide constituent simplement une forme plus commode pour l'utilisation et, dans la pratique, l'utilisation de la forme saline revient à utiliser la forme basique. Comme acides qui peuvent être utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide, on peut mentionner de préférence les acides qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions présentent une innocuité relativement à l'organisme animal dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques avantageuses inhérentes à la base libre ne sont pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en œuvre de l'invention, on a trouvé commode de former le sulfate, le phosphate, le méthanesulfonate ou le lactate. Cependant, d'autres sels pharmaceutiquement acceptables appropriés entrant dans le cadre de l'invention sont dérivés d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfamique; et d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quini-que, et les acides analogues, qui donnent respectivement le chlorhydrate, le sulfamate, l'acétate, le citrate, le tartrate, l'éthane-sulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfonate, le cyclohexyl-sulfamate et le quinate.

Les sels d'addition d'acide du composé basique précité sont préparés par dissolution de la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et isolement du sel par évaporation de la solution, ou par réaction de la base libre et de l'acide dans un solvant organique et, dans ce cas, le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.

Bien que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés basiques précités soient préférés, tous les sels d'addition d'acide entrent dans le cadre de la présente invention. Tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme sources de la forme basique libre, même si l'on ne désire le sel particulier en lui-même que comme produit intermédiaire comme, par exemple, lorsque le sel est formé uniquement dans des buts de purification ou d'identification ou lorsqu'il est utilisé comme intermédiaire pour la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable au moyen de procédés d'échange d'ions.

Les structures moléculaires des composés I de l'invention ont été attribuées en se basant sur les preuves fournies par les spectres infrarouges, ultraviolets, de résonance magnétique nucléaire et les spectres de masse, par les mobilités chromatographiques et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées des analyses élémentaires pour les exemples représentatifs.

On décrira maintenant le mode de production et d'utilisation de la présente invention de manière générale, afin de permettre à un

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spécialiste de chimie pharmaceutique de préparer et d'utiliser celle-ci, comme suit:

Les a-PY-ß-(RjR.2N) acroléines intermédiaires (II) sont généralement connues et sont préparées au moyen de procédés classiques. On produit, par exemple II, en faisant réagir de l'acide a-PY-acétique avec le produit réactionnel obtenu en faisant réagir le diméthylformamide avec de l'oxyhalogénure de phosphore, de préférence de l'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore. La réaction du diméthylformamide avec l'oxyhalogénure de phosphore est de préférence effectuée au-dessous de 10°C et le produit réactionnel résultant est chauffé avec l'acide a-PY-acétique à environ 50 à 80°C, de manière à obtenir II. Les acides a-PY-acétiques intermédiaires sont en général des composés connus qui sont préparés au moyen de procédés classiques; ils sont, par exemple, produits aisément en chauffant l'acétylpyridine correspondante de formule PY—COCH3 avec du soufre et de la morphonine, de manière à obtenir le PY-thioacétomoipholmamide correspondant qui, par chauffage au reflux avec l'acide chlorhydrique 12N, donne l'acide a-PY-acétique; par exemple, l'acide a-(3-éthyl-4-pyridinyl)-acétique est produit à partir de 4-acétyl-3-éthylpyridine en passant par le 3-éthyl-4-pyridinylthioacétomorpholinamide [Jain et coll., «Indian Journal of Chemistry», 10, 455 (1972)]. Les acétylpyri-dines, c'est-à-dire PY—COCH3, sont également généralement des composés connus qui sont préparés au moyen de modes opératoires classiques, par exemple par production des cyanopyridines correspondantes, c'est-à-dire de PY—CN, [Reilly Tar & Chem. Corp. Brevet britannique N° 920303, publié le 6 mars 1963; Case et al., «J. Am. Chem. Soc.», 78, 5842 (1956)].

La réaction d'a-PY-ß-(RiR2N) acroléine (II) avec de l'a-cyana-cétamide pour obtenir le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) est effectuée de préférence en mélangeant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément réalisée en utilisant un alcanol inférieur comme solvant, de préférence du méthanol ou de l'étha-nol, et un alcanolate inférieur de métal alcalin, de préférence du méthanolate de sodium ou de l'éthanolate de sodium, comme agent de condensation basique. Dans la mise en œuvre de l'invention, on a effectué la réaction dans du méthanol chauffé au reflux en utilisant du méthanolate de sodium. Comme autres agents de condensation basiques, on peut mentionner l'hydrure de sodium, le lithium diéthylamide, le lithium diisopropylamide et les dérivés analogues dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydro-furanne, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxane et les solvants analogues.

La réaction d'a-PY-malonaldéhyde (II') avec l'a-cyanacéta-mide pour obtenir le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) est effectuée en chauffant les réactifs en présence d'un agent de condensation catalytique, de préférence de la morpholine ou de la pipéridine et/ou leur acétate. La réaction est commodément effectuée en chauffant au reflux une solution benzénique contenant les réactifs en présence de morpholine, de pipéridine, d'acétate de morphoiine, d'acétate de pipéridine ou de leurs mélanges, de préférence avec un séparateur d'eau fixé au récipient réactionnel pour recueillir l'eau produite par la réaction.

L'hydrolyse de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) pour produire l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV) est commodément effectuée en chauffant III sur un bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, de préférence de l'acide sulfurique à 50%.

La réaction de 3-cyano-5-PY-2-(lH)-pyridinone (III; R=H) avec un agent d'alkylation à groupe alkyle inférieur pour produire la l-R'-3-cyano-5-PY-2-(lH)-pyridinone (III; R=R') esten général effectuée en faisant réagir III; R = H avec un ester alkyli-que inférieur ou hydroxyalkylique inférieur d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, l'ester précité ayant la formule R'—An, où An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, par exemple le chlorure, le bromure, l'iodure, le sulfate, le méthanesulfonate, le benzènesulfo-

nate et le paratoluènesulfonate (ou tosylate) et R' est un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur. Cette alkylation est de préférence effectuée en utilisant un léger excès de l'agent d'alkylation, bien que des quantités équimoléculaires donnent des résultats satisfaisants. On préfère le chlorure, le bromure, l'iodure ou le tosylate, du fait qu'on se procure aisément les halogénures ou les tosylates d'alkyle inférieur requis; la réaction est effectuée de préférence en présence d'un accepteur d'acide. L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits solubles dans l'eau, aisément séparables du produit de la réaction, et comprend, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydro-xyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcanolates de sodium, les alcanolates de potassium, l'amidure de sodium et des dérivés analogues. L'accepteur d'acide fixe l'hydracide ou le tosylate (ou HAn) qui est éliminé au cours de la réaction. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant approprié qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple un solvant tel qu'un alcanol inférieur, de l'acétone, du dioxanne, du diméthylformamide, du sulfoxyde de diméthyle, de l'hexaméthylphosphoramide ou un mélange de solvants, par exemple un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. La réaction est en général effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante (environ 20 à 25° C) et 150°C, de préférence par chauffage sur un bain-marie bouillant dans un mélange agité de diméthylformamide et de carbonate de potassium anhydre.

La réaction de 5-PY-2-(lH)-pyridinone (le) avec de l'halogène pour obtenir la 3-halogéno-5-PY-2-(lH)-pyridinone (If) est effectuée de préférence en mélangeant les réactifs dans un solvant approprié inerte dans les conditions réactionnelles, un solvant préféré étant l'acide acétique. La réaction est commodément effectuée à température ambiante ou en chauffant à des températures modérées allant jusqu'à environ 100°C. Les halogènes préférés sont le brome et le chlore. On peut utiliser un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide, le chloroforme, l'éthanol et les solvants analogues.

La réaction de 3-halogéno-5-PY-2-(lH)-pyridinone (If) avec une alkylamine inférieure ou une dialkylamine inférieure pour produire la 3-(alkyl inférieur amino)-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ig; Ri est un alkyle inférieur et R2 est de l'hydrogène) ou la 3-[di(alkyl inférieur)amino]-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ig; Ri et R2 sont chacun des alkyles inférieurs) est effectuée en chauffant les réactifs dans un autoclave à environ 100-180° C, de préférence à environ 125-160° C et, de préférence, en utilisant un solvant approprié, par exemple de l'eau, du diméthylformamide, du dioxanne, du 1,2-diméthoxyéthane ou un solvant analogue, ou leurs mélanges.

Les exemples non limitatifs suivants décriront l'invention plus en détail.

A. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles.

A-1. 1,2-Dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile.

On chauffe au reflux un mélange réactionnel contenant 35 g d'a-(5-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine, 21,6 g de méthanolate de sodium, 500 ml de méthanol et 17 g d'a-cyanacétamide en agitant et il s'ensuit une réaction exothermique suffisante pour produire le reflux du mélange réactionnel sans utiliser de chauffage extérieur. On laisse alors le chauffage au reflux du mélange réactionnel se poursuivre en agitant pendant 30 mn supplémentaires, un solide précipitant après environ 5 mn de reflux. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le précipité; on le lave à l'éther éthylique et on le sèche. On fait cristalliser le produit solide dans le méthanol et on le sèche sous vide à 80° C avec obtention de 13 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile sous forme de son sel de sodium, P. F. : > 300° C. Au moyen de concentrations successives de la liqueur mère, on obtient des fractions supplémentaires de 10, 6,5 et de 3 g du produit recherché, en obtenant ainsi au total 32,5 g du sel de sodium précité qui est aisément transformé par traitement avec de l'acide chlorhydrique, comme dans l'exem-

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pie A-2 en composé N—H correspondant, c'est-à-dire en 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.

On indique ci-dessous une variante de la préparation de 1,2-di-hydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile:

On chauffe au reflux un mélange contenant 15 g d'a-(4-pyri-dinyl)-malonaldéhyde, 9,3 g d'a-cyanacétamide, 11 g de morpholine, 13 g d'acide acétique et 11 de benzène pendant environ 24 h avec un séparateur d'eau relié au récipient réactionnel; on laisse ensuite séjourner pendant la fin de semaine. On recueille le solide qui s'est séparé, on le fait recristalliser dans le diméthylformamide et on sèche sous vide à 90° C pendant environ 15 h avec obtention de 5 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, P.F.: >300°C.

A-2. l,2-Dìhydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotìnonitrìle.

On chauffe un mélange contenant 93 g d'a-(3-pyridinyl)-ß-di-méthylaminoacroléine, 54 g d'a-cyanacétamide, 65 g de méthanolate de sodium et 900 ml de méthanol en agitant pendant 2 h et on laisse ensuite reposer à température ambiante pendant la nuit. On refroidit le gâteau semi-solide résultant et on recuille le solide; on le lave à l'alcool isopropylique et ensuite à l'éther éthylique et on sèche. On dissout le solide (sel de sodium) dans l'eau, on neutralise la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N et on refroidit la solution acide. On recueille le solide séparé, on le lave successivement avec de l'alcool isopropylique et de l'éther et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 41 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitrile, P. F. : >300°C.

L'intermédiaire ci-dessus, c'est-à-dire Fa-(3-pyridinyl)-ß-di-méthylaminoacroléine, a été préparé comme suit: à 740 ml de diméthylformamide maintenu à une température inférieure à 10°C, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 294 g d'oxychlorure de phosphore et on poursuit l'agitation pendant encore 15 mn; ensuite, on ajoute 88 g d'acide a-(3-pyridinyl)acétique et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1 h, on chauffe en agitant à environ 70° C pendant 2 h et ensuite on refroidit. On évapore alors le mélange réactionnel sous vide pour éliminer toute la matière volatile et on ajoute lentement le résidu à 1,241 d'une solution saturée de carbonate de potassium et 500 ml de benzène en refroidissant. On laisse le mélange reposer pendant la nuit et on l'extrait alors à l'éther avec 4 portions de benzène/éthanol 50/50 (volume/volume). On sèche les extraits combinés sur du carbonate de potassium anhydre et on évapore sous vide, de manière à éliminer le solvant et à obtenir ainsi 136 g d'une matière huileuse foncée contenant de l'a-(3-pyri-dinyl)-P-diméthylacroléine.

A-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-5- ( 2-pyridinyl) nicotinonitrile.

On chauffe au reflux un mélange contenant 51g d'a-(2-pyri-dinyl)^-diméthylaminoacroléine, de 24 g d'a-cyanacétamide, de 31 g de méthanolate de sodium et de 500 ml de méthanol en agitant pendant 4 h et on laisse ensuite séjourner à température ambiante pendant la nuit. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide de manière à éliminer les matières volatiles. On dilue le résidu à l'eau et on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique 6N. On recueille le solide séparé, on le lave successivement à l'eau, à l'étha-nol et à l'éther et ensuite on le sèche à 80° C sous vide avec obtention de 18 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile.

L'a-(2-pyridinyl)^-diméthylaminoacroléine intermédiaire ci-dessus est préparée en opérant comme décrit dans l'exemple A-2 et en utilisant 50 g de chlorhydrate d'acide a-(2-pyridinyl)acétique, 336 ml de diméthylformamide et 80 ml d'oxychlorure de phosphore anhydre.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-2, mais en utilisant à la place d'a-(3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine une quantité molaire équivalente de l'a-PY^-diméthylaminoacroléine appropriée, on obtient les l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitriles des exemples A-4 à A-7. Les a-PY-P-diméthylaminoacroléines intermédiaires utilisées dans les exemples A-4 à A-7 sont préparées en suivant le mode opératoire décrit dans le second paragraphe de l'exemple A-2 pour produire l'a-(3-pyrìdìnyl)^-dìméthylamìno-

acroléine, mais en utilisant à la place d'acide a-(3-pyridinyl)acétique une quantité molaire équivalente d'acide a-PY-acétique approprié.

A-4. Le l,2-Dïhydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotino-nitrile en utilisant l'a-(2-méthyl-3-pyridinyl)-(3-diméthylacroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(2-méthyl-3-pyridinyl)acé-tique.

A-5. Le l,2-Dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotino-nitrile en utilisant l'a-(5-méthyl-3-pyridinyl)-^-diméthylaminoacro-léine préparée de son côté à partir d'acide a-(5-méthyl-3-pyridinyl)-acétique.

A-6. Le 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotino-nitrile en utilisant ra-(3-éthyl-4-pyridinyl)-P-diméthylaminoacro-léine préparée de son côté à partir d'acide a-(3-éthyl-4-pyridinyl)-acétique.

A-7. Le l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyljnicotino-nitrile en utilisant l'a-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)^-diméthylamino-acroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)acétique.

A-8. Le 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-mêthyl-4-pyridinyl)nicotino-nitrile, P. F. : 299-304° C avec décomposition, en utilisant l'a-(3-méthyl-4-pyridinyl)^-diméthylaminoacroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(3-méthyl-4-pyridinyl)acétique.

B. Acides l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotiniques.

B-l. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotiniques.

On chauffe au reflux un mélange contenant 227 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 2,61 d'acide sulfurique aqueux à 50% pendant 5 h et ensuite, on laisse reposer à température ambiante pendant la nuit (pendant environ 15 h).

On verse alors le mélange réactionnel dans 11 d'eau et on refroidit ce mélange. On recueille le précipité, on le lave successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther, et on sèche pendant la nuit dans une étuve à vide à 80° C avec obtention de 206 g d'un produit brut sous la forme d'un solide rose. On mélange 40 g d'une portion du produit brut avec de l'eau et on neutralise le mélange par addition de carbonate de potassium. On recueille le solide, on le lave successivement à l'eau, au méthanol et à l'éther et on le fait ensuite recristalliser dans le diméthylformamide, puis on lave successivement âu méthanol et à l'éther et on sèche ensuite sous vide à 80° C avec obtention de 27 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, sous forme d'un solide blanc, P.F.: >300°C.

B-2. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique.

On chauffe au reflux un mélange contenant 41 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile et de 410 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% pendant 2 h et on le verse alors dans 1,5 kg d'un mélange de glace et d'eau. On neutralise le mélange acide avec une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et on refroidit le mélange. On recueille le solide séparé, on le lave à l'eau et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 47 g d'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique qu'on utilise directement sans autre purification dans le stade suivant décrit ci-dessous dans l'exemple C-2.

B-3. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinique.

On obtient 14 g en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2 et en utilisant 18 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyri-dinyl)nicotinonitrile, 180 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% et une durée de reflux de 4 h.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B2, mais en utilisant à la place de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotino-nitrile, une quantité molaire équivalente d'un l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile, on obtient les acides l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotiniques correspondants des exemples B-4 à B-7.

B-4. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-5- (2-méthyl-3-pyridinyl)nicotini-que obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyri-dinyl)nicotinonitrile.

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B-5. A cide 1,2-dihydro-2-oxo-5- (5-méthyl-3-pyridinyl) nicotinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyri-dinyl)nicotinonitrile.

B-6. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-nicotinonitrile.

B-7. Acide I,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nico-tinique obtenu en utilisant le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nicotinonitrile.

C. 5-(Pyridinyl)-2-(l H)-pyridinones.

5- (4-Pyridinyl) -2- (IH) -pyridinone.

On chauffe au reflux un mélange contenant 197 g de 1,2-di-hydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 600 ml d'acide sulfurique concentré et 1501 d'eau pendant 24 h, on refroidit et on verse dans 101 d'un mélange de glace et d'eau. On neutralise le mélange à l'hydroxyde d'ammonium et on recueille le précipité séparé; on le lave avec une petite quantité d'eau froide et on sèche sous vide à 80 C avec obtention de 148 g de 5-(4-pyridinyl)2-(lH)-pyridinone, P.F.: 258-260°C.

En suivant le mode opératoire décrit dans le paragraphe immédiatement précédent, mais en partant d'une quantité molaire équivalente du l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile approprié à la place du l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, on obtient les 5-PY-2-(lH)-pyridinones suivantes:

5-(3-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone ;

5-(2-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone ;

5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone ; 5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone ; 5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone, et 5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.

D. 3-Halogéno-5- (pyridinyl)-2-(lH) -pyridinones

D-l. 3-Bromo-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone (également dénommé 5-bromo-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one). On chauffe à environ 60° C un mélange contenant 51,6 g de 5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et 600 ml d'acide acétique pour obtenir une dissolution complète. On refroidit et on ajoute 52,8 g de brome goutte à goutte en environ 20 mn, et il se sépare un solide pendant l'addition. On agite le mélange à température ambiante pendant environ 30 mn ; on dilue à l'éther et on refroidit alors le mélange dans de la glace. On recueille le solide, on lave à l'éther, on sèche, on met en suspension dans de l'eau et on neutralise avec une solution à 10% de bicarbonate de potassium. On receuille le solide, on lave à l'eau et on sèche. On dissout le solide dans de l'acide chlorhydrique dilué et on ajoute de l'alcool isopropylique à la solution pour précipiter le chlorhydrate qu'on fait recristalliser dans l'eau et qu'on sèche avec obtention de 55 g de 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone sous forme de chlorhydrate, P. F. : > 300° C.

D-2. 3-Chloro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone (dénommée également 5-chloro-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one). On chauffe sur bain-marie bouillant un mélange contenant 17 g de 5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et 200 ml d'acide acétique et on fait barboter pendant 4 h du chlore dans ce mélange. On laisse le mélange réactionnel refroidir à température ambiante; on recueille le solide, on lave à l'éther et on sèche. On dissout le solide dans de l'eau et on neutralise la solution aqueuse avec une solution aqueuse d'hydro-xyde de potassium 2N et on refroidit le mélange. On recueille le solide séparé, on lave à l'eau, on sèche et on fait recristalliser dans l'éthanol avec obtention de 6,5 g de 3-chloro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F.: 295-297°C.

D-3. La 3-Chloro-5- (3-pyridinyl) -2- (1H) -pyridinone est obtenue en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple D-2, mais en utilisant une quantité molaire équivalente de 5-(3-pyridinyl)-2-(lH)-4-pyridinone à la place de 5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.

D-4. La 3-Cbloro-5-(3-êthyl-4-pyridinyl)-2-(lHj-pyridinone est obtenue en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple D-2

et en utilisant une quantité molaire équivalente de 5-(3-éthyl-4-pyri-dinyl)-2-(lH)-pyridinone à la place de 5-(4-pyridinyl)-2-( 1H)-pyridinone.

D-5. La 3-Bromo-5-(S-mêthyl-3-pyridinyl)-2-(IH)-pyridinone est obtenue en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple D-l et en utilisant la 5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone à la place de 5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.

E. 3-(Alkyl inférieur aminoJ- et 3-[di(alkyl inférieur) amino]-5-

(pyridinyl) -2- (IH) -pyridinones.

E-l. 3-Méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone (également dénomm��e 5-méthylamino-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)-one). On traite dans un autoclave un mélange contenant 55 g de 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone, 200 ml de monométhylamine aqueuse à 40% et 500 ml d'eau à 140° C pendant 120 h. On laisse le mélange réactionnel refroidir à température ambiante; on recueille le solide, on lave à l'eau, on sèche, on fait recristalliser dans le diméthylformamide, on lave successivement au méthanol et à l'éther et on sèche avec obtention de 10 g de 3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F.: 296-299°C avec décomposition. On obtient encore 8 g de produit en éliminant sous pression réduite le filtrat aqueux du mélange réactionnel, et en mettant en suspension le résidu dans une petite quantité d'eau, en recueillant le solide et en le faisant recristalliser dans le diméthylformamide.

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple E-l, mais on utilise à la place de 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et/ou de monométhylamine, des quantités molaires équivalentes respectives de 3-halogéno-5-(pyridinyl)-2-(lH)-pyridone appropriée et/ou d'alkylamine inférieure ou de di(alkyl)amine inférieure, et on obtient les composés des exemples E-3 à E-7 :

E-3. La 3-éthylamino-5-(3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone (P.F.: 245 à 247° C) en utilisant la 3-chloro-5-(3-pyridinyl)-2-(lH)-pyri-dinone et la monométhylamine.

E-4. La 3-diéthylamino-5-(4-pyridinyl)-2-( 1H)-pyridinone en utilisant la 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et la di-éthylamine.

E-5. La 3-n-propylamino-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-(IH)-pyridone en utilisant la 3-chloro-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et la n-propylamine.

E-6. La 3-(diisopropylamino)-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-( 1H)-pyridinone en utilisant la 3-bromo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et la diisopropylamine.

E-7. La 3-n-hexylamino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone en utilisant la 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et la mono-n-hexylamine.

L'utilité des composés de formule I où Q est un groupe alkylamino inférieur ou di(alkyl)amino inférieur, comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des essais pharma-cologiques standard, par exemple du fait qu'ils produisent une augmentation notable de la force contractile du muscle papillaire et atrial isolé du chat et du fait qu'ils produisent une augmentation notable de la force contractile cardiaque chez le chien anesthésié avec des modifications faibles ou minimales du rythme du cœur et de la tension sanguine. Les modes opératoires des essais sont décrits dans les paragraphes suivants.

X-l. Mode opératoire d'essai pour le muscle papillaire et les oreillettes isolées du chat.

On anesthésie des chats des deux sexes pesant 1,5 à 3,5 kg en administrant intrapéritonialement à chacun 30 mg/kg de pento-barbital de sodium et on les rend exsangues. On ouvre la poitrine de chaque chat, on effectue i'excision du cœur, on rince avec une solution saline et on effectue la dissection des deux oreillettes et d'un ou plusieurs petits muscles papillaires minces du ventricule droit. On met les tissus dans une boîte de Pétri remplie de solution froide modifiée de Tyrode et on y fait barboter O2. On attache un fil en argent à chacune des deux extrémités opposées du tissu et on forme un crochet avec l'un des fils en argent pour le fixer sur une

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électrode en verre. On monte alors immédiatement la préparation dans un bain à organe de 40 ou 50 ml rempli de solution modifiée de Tyrode à 37° C. On fixe le second fil métallique à un transducteur de déplacement par une force et on règle la tension pour obtenir une force contractile maximale (muscle papillaire 1,5 ± 0,5 g, oreillette gauche 3,0+0,6 g, oreillette droite 4,5+0,8 g). Le transducteur est relié à un polygraphe de Grass et la force et le rythme de contraction sont enregistrés de manière continue. L'oreillette droite bat spontanémment en raison de la présence du nœud sino-auriculaire, tandis que l'oreillette gauche et le muscle papillaire sont stimulés électriquement à une cadence de 2 battements/s au moyen d'une impulsion rectangulaire à seuil supérieur d'une durée de 0,5 ms.

La solution modifiée de Tyrode constituant le bain de la préparation a la composition suivante (en millimoles): NaCl 136,87, KCl 5,36, NaH2P04 0,41, CaCl2 1,8, MgCl2 6H20 1,05, NaHC03 11,9, glucose 5,55 et acide éthylènediaminetétracétique 0,04. La solution est équilibrée par un mélange gazeux consistant en 95% de 02 et 5% de C02 et le pH est réglé à 7,4 au moyen d'une solution diluée de bicarbonate de sodium.

On laisse la solution s'équilibrer pendant 1 h avant l'administration d'un composé quelconque et le fluide constituant le bain est changé 3 à 4 fois pendant la durée de formation de l'équilibre. Le composé dissous dans un véhicule (par exemple la solution de Tyrode ou une solution aqueuse de sel d'addition d'acide du composé essayé) ou le véhicule seul est ajouté au bain de tissu et on enregistre la réponse complète. Les tissus sont lavés entre l'administration des doses jusqu'à obtention de valeurs témoins avant médication concernant la cadence et la force de contraction. On traite la même préparation par 4 à 6 doses en l'espace d'une période de 4 à 6 h.

Lorsqu'on examine les composés de formule I où Q est un groupe alkylamino inférieur ou di(alkyl)amino inférieur, au moyen du mode opératoire de l'essai des muscles papillaires et des oreillettes isolées de chat, et lorsqu'on utilise des doses de 3 à 100 ng/ml, on constate qu'ils produisent une augmentation notable, c'est-à-dire supérieure à 25% en ce qui concerne la force des muscles papillaires et une augmentation notable, c'est-à-dire supérieure à 25% en ce qui concerne la force atriale droite, tandis qu'ils ne produisent qu'une augmentation de faible pourcentage (environ 'A ou moins du pourcentage d'augmentation de la force du muscle papillaire ou de l'oreillette droite) en ce qui concerne le rythme de l'oreillette droite.

X-2. Mode opératoire de l'essai sur le chien anesthésié.

On utilise des chiens bâtards des deux sexes pesant de 9 à 15 kg dans cet essai. Les chiens sont chacun anesthésiés au moyen de 30 mg/kg de pentobarbital de sodium intraveineux. On administre des doses supplémentaires de pentobarbital lorsque cela est nécessaire. Une canule intratrachéale est insérée et on effectue une ventilation au moyen d'une pompe à pression positive et à volume constant de Harvard en utilisant l'air de la pièce. On introduit la canule dans l'artère fémorale droite et la canule est fixée à un transducteur de pression Statham P23A pour la mesure de la pression sanguine artérielle. On introduit une canule dans la veine fémorale droite et on l'utilise pour l'administration intraveineuse des composés à essayer. On fixe des électrodes constitués par des aiguilles dans le membre avant droit, le membre arrière droit et le membre arrière gauche et on contrôle l'électrocardiogramme du fil conducteur II.

On effectue une incision ventro-dorsale au troisième espace intercostal, on met le cœur à nu et on fixe par une suture une jauge de contrainte sur la paroi du ventricule droit pour mesurer la force contractile cardiaque, c'est-à-dire la contractilité cardiaque. On mesure le débit sanguin aortique et coronaire au moyen d'une sonde de débit électromagnétique à champ à impulsions (Carolina Medicai Electronics), insérée autour du vaisseau sanguin en question. On utilise le débit sanguin aortique comme un indice approximatif du rendement cardiaque et la résistance périphérique totale est calculée à partir du débit aortique et de la pression artérielle moyenne. Tous les paramètres mesurés ci-dessus sont enregistrés simultanément sur un polygraphe de Grass à multiples canaux.

Un composé donné est infusé dans la veine fémorale à raison de 0,03 à 0,10 mg/kg/mn jusqu'à ce qu'on obtienne un effet inotrope maximal. L'infusion du composé est alors poursuivie pendant encore 10 mn pour maintenir un équilibre au moment de cet effet inotrope maximal. A la fin de la période d'équilibre, on arrête l'infusion et on observe le taux de déclin de la force de contraction cardiaque. En variante, le composé est administré par voie intraveineuse sous la forme d'une injection en une seule dose de 0,30 à 30 mg/kg.

Lorsqu'on examine les composés de formule I où Q est un groupe alkylamino inférieur ou di(alkyl)amino inférieur, au moyen du mode opératoire de l'essai au chien anesthésié décrit ci-dessus, et lorsque ces composés sont administrés par voie intraveineuse à raison d'environ 0,03 à 0,10 mg/kg/mn ou sous la forme d'une injection d'une dose unique de 0,30 à 30 mg/kg, ils produisent une augmentation notable, c'est-à-dire supérieure à 25%, de la force de contraction cardiaque ou de la contractilité cardiaque avec des changements uniquement faibles ou minimaux (inférieurs à 25%) en ce qui concerne le rythme du cœur et la pression sanguine.

La détermination effective des données cardiotoniques numériques définitives pour un composé particulier de l'invention est effectuée aisément suivant les modes opératoires d'essais standard décrits ci-dessus par des techniciens versés dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques, sans aucune nécessité d'expérimentation étendue.

Une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque peut comprendre un excipient pharmaceutiquement acceptable et, comme constituant actif, une l-R-3-Q-5-PY-2-(lH)-pyridinone cardiotonique de formule I, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Un procédé d'augmentation de la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement peut comprendre l'administration à ce patient d'une quantité efficace de la l-R-3-Q-5-PY-2-(lH)-pyri dinone précitée de formule I ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Dans la pratique clinique, les composés précités de formule I sont normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes de posologie.

Comme compositions solides pour l'administration orale, on peut mentionner les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans ces compositions solides, au moins l'un des composés actifs est en mélange avec au moins un diluant inerte, tel que l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents de lubrification tels que du stéarate de magnésium, du talc et des agents analogues.

Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut mentionner les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes habituellement utilisés dans la technique, tels que de l'eau et de la paraffine liquide. En plus des diluants inertes, ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants et des agents de mise en suspension, ainsi que des agents édulcorants, des agents conférant un arôme, des agents parfumants et des agents de préservation. Conformément à l'invention, les composés pour l'administration orale comprennent également des capsules de matière absorbable, telle que la gélatine, contenant le constituant actif précité additionné ou non de diluants ou d'excipients.

Comme préparations pour l'administration parentérale, on peut mentionner les solutions, les suspensions et les émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Comme exemples de solvants organiques ou de milieux de suspensions, on

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peut mentionner le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de préservation, des agents mouillants, émulsionnants et des agents de dispersion.

Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation aux compositions d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent aussi être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable, immédiatement avant l'utilisation.

On peut faire varier le pourcentage de constituant actif dans la composition précitée ainsi que le procédé d'augmentation de la contractilité cardiaque de sorte qu'on obtienne une posologie 5 appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, suivant le jugement du médecin utilisant comme critères: la voie d'administration, la durée du traitement, le poids et l'état du patient, la puissance du constituant actif et la réponse du patient. Une dose efficace du constituant actif peut ainsi uniquement être 10 déterminée par le médecin prenant en considération tous les critères et utilisant son meilleur jugement pour le profit du malade.

R

Claims (3)

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1. ( 1 H)-pyridinone avec de la méthylamine ou de l'éthylamine, respectivement.
2. 2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la 3-méthylamino- ou 3-éthylamino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridi-none par réaction de la 3-bromo- ou 3-chloro-5-(4-pyridinyl)-2-

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   REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule

   PY>

   (I)

   dans laquelle PY représente un radical 4-, 3- ou 2-pyridinyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle inférieur, R est de l'hydrogène ou un groupement alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, et Q représente un radical alkylamino inférieur ou di(alkyl inférieur)amino, ou d'un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant de formule I où Q est un halogène, avec une alkylamine inférieure ou une di-(alkyl inférieur)amine, respectivement.
3. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide par réaction avec un acide.

   où PY est un groupe 4- ou 3- ou 2-pyridinyle ou 4- ou 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs, R est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un hydroxyalkyle inférieur et Q est un groupe alkylamino inférieur ou di(alkyl)amino inférieur ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Le procédé de l'invention pour préparer un composé de formule I où PY, R et Q ont la signification définie ci-dessus, et de ses sels d'addition d'acide, comprend la réaction d'un composé correspondant où Q = halogène, avec une alkylamine inférieure pour préparer un composition Q = alkylamino inférieur, ou avec une di-(alkyl inférieur)amine pour préparer un composé de la même formule où Q=di(alkyl inférieur)amino et, si désiré, la transformation d'une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide.

   Ce procédé est la dernière étape d'une synthèse à étapes multiples décrite à titre d'exemple dans ce qui suit.

   Ces composés sont utiles comme agents cardiotoniques, comme déterminé au moyen de modes d'évaluation pharmacologique standard.

   La première étape comprend la réaction d'x-PY-ß-(Ri R2N)-acroléine (II) ou d'cc-PY-malonaldéhyde (II') avec de l'a-cyanacé-tamide, de manière à produire le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-nitrile (III = I, Q est CN, R est H).

   Le composé de formule III ainsi obtenu (R= H) peut alors être alkylé avec un agent d'alkylation de formule R'—An dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, pour produire un composé III où R=R'. Ces composés III (R= H ou R') peuvent ensuite être transformés en composés de formule IV par hydrolyse avec de l'acide sulfurique aqueux :

   PY-CH,

   CHO CHO

   ,2conh2

   PY-C^f