DE3317289A1 - 2(1h).pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
2(1h).pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
2QH)-PYRIDINOa-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE
PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
dl)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ZQHJ-Pyriiion-Derivate,
ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel J
worin
R Cyan, Carbamoyl oder Amino bedeutet und
entweder
a) R1 steht für i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden
a) R1 steht für i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden
disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)
oder -(CNo)n^ worin
m eine ganze Zahl von O bis und mit 4 bedeutet,
n für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4
steht,
X Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamcy.l
oder Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
100-5797
Y für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Amino steht
oder
"· ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe
-(CH2) X oder -(CH2) Y1 worin m, n, X uno
Y obige Bedeutung besitzen und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit TO einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R„ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet oder
b) R.J für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht oder die oben unter a) für R, angegebene Bedeutung
besitzt und
Rp die oben unter a) für R, angegebene Bedeutung besitzt.
Rp die oben unter a) für R, angegebene Bedeutung besitzt.
Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als "die erfindungsgemässen
Verbindungen"bezeichnet.
Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen
Verbindungen in Bezug auf die in Formel I ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt
sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungens z.B.
auch auf die Iminolform,
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R bedeutet vorzugsweise Cyan oder Amino, insbesondere Cyan. R1 besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung.
Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i). Falls es die oben unter b) angegebene
Bedeutung besitzt, ist es vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Alkyl. R2 besitzt vorzugsweise die oben unter
a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, steht es vorzugsweise für Alkyl. Falls es die
oben unter b) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise
10 Bedeutung i).
Ein Phenylring ist vorzugsweise monosubstituiert. Falls er
monosubstituiert ist, steht der Substituent vorzugsweise in para-Stellung. Falls er disubstituiert ist, stehen die Substituenten
vorzugsweise in meta- und para-Stellung. Falls er disubstituiert
ist und/oder falls R-j und R~ beide die oben unter a)
für R, angegebene Bedeutung besitzen, sind die Phenylringsubstituenten
vorzugsweise identisch.
Bedeutung i) ist bevorzugt gegenüber Bedeutung ii). Bedeutung i) steht vorzugsweise für Phenyl monosubstituiert oder gleich oder
^ verschieden disubstituiert durch eine Gruppe -(CH„) X. Bedeutung
ii) steht vorzugsweise für Phenyl disubstituiert durch
eine Gruppe -(CHp) X und durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen.
m bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1,
insbesondere 0. η steht vorzugsweise für 1 oder 2, insbesondere χ. χ bedeutet vorzugsweise Cyan oder Carboxy, insbesondere Cyan.
Y steht vorzugsweise für Hydroxy oder Amino, insbesondere Hydroxy.
..S3 17289
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Alkyl, Alkoxy, der Alkoxyteii von Alkoxycarbonyl und/oder
Alkylsulfinyl enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere i
Kohlenstoffatom(e). Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder
Brom, insbesondere Chlor.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht
aus den Verbindungen der Formel Ia ,a R
Ia
worin R obige Bedeutung besitzt und R^ und R^ die oben unter a)
für R, und R„ angegebene Bedeutung besitzen. In einer Untergruppe
sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie
nicht Wasserstoff bedeuten.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa
laa
worin R obige Bedeutung besitzt, ,aa
R, die oben für R, angegebene Bedeutung i) besitzt und
.R^a für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
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In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaa bedeutet
R Cyan. In einer weiteren Untergruppe steht R für Amino. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten
identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen Iaa besteht aus den Verbindungen
der Formel Iaaa
,aaa
worin R und R„ obige Bedeutung besitzen und
R, Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert
durch eine Gruppe -(CH2)m,Xa oder -(CH )n_Ya bedeutet,
worin
m1 für eine ganze Zahl von O bis 2 steht,
n' die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, X Cyan oder Carboxy bedeutet und
Ya für Hydroxy oder Amino steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Iaaa bedeutet
r\ Ά Ά
R-. Phenyl monosubstituiert durch eine wie oben definierte
Gruppe -(CH-) ,X oder -(CH,,) ,Y . In einer anderen Untergruppe
bedeutet R Cyan. In einer anderen Untergruppe bedeutet R Amino. In einer weiteren Untergruppe stehen m1 für 0 und n1 für
1. In einer weiteren Untergruppe bedeutet X Cyan. In einer weiteren Untergruppe bedeutet Y Hydroxy. In einer weiteren
Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
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Eine weitere Gruppe von erfindungsgemä'ssen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ib
worin R obige Bedeutung besitzt und R1 und R„ die oben unter b)
für R.J und Rp angegebene Bedeutung besitzen. In einer Untergruppe
sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern
sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine weitere, bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen
besteht aus den Verbindungen der Formel Ic
worin Rc, R^ und R^ die oben für R, R-j und R2 angegebene Bedeutung
besitzen, mit der Massgabe, dass, falls Rc Amino bedeutet,
dann X Cyan bedeutet und Y für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
c In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ic bedeutet R
Cyan oder Carbamoyl.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa
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Ipa
worin
rP Cyan oder Carbamoyl bedeutet und
entweder
entweder
a) R!j bedeutet i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden
disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen,
ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35
oder
iii) Phenyl monosubstituiert durch Cyan oder Carboxy
und
R2 pa für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht,
oder
b) R?a für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht oder die oben unter a) für R!j angegebene Bedeutung
besitzt und
R' die oben unter a) für R* angegebene Bedeutung besitzt.
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Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen bestehi
aus den Verbindungen der Formel Ipb
worin Rp und Rp die oben für R?a und r!? angegebene Bedeutung
besitzen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel lpe
Z
ä
• worin
R obige Bedeutung besitzt und
entweder
entweder
10 a) RF,0 Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe oder
-(CHp) Yp bedeutet, worin
mp für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht,
η obige Bedeutung besitzt,
Xp für Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit "insgesamt 2
bis 5 Kohlenstoffatomen steht und
Yp Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und
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RJ]C für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht,
oder
b) r!?c Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet oder die oben unter a) für r!?c angegebene
Bedeutung besitzt und
R^0 die oben unter a) für R^c angegebene Bedeutung besitzt:.
wobei die Substituenten der beiden Phenyl ringe identisch sind.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht
aus den Verbindungen der Formel Is
Is
worin
R obige Bedeutung besitzt,
R^ steht für i) Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe
-(CH0) X oder -(CFL) OH, worin
ms für eine ganze Zahl von 0 bis und mit
steht,
ns die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und Xs Cyan, Carboxy oder Carbamoyl bedeutet ode·-
ü) Phenyl disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit "i
bis 4 Kohlenstoffatomen und
Rp Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
-45 . 100-5797
Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1
πΛκΛο |ü
R2 I ■
H
H
worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen und R1 Cyan oder
Carbamoyl bedeutet,
entsprechende Verbindungen der Formel II
R
χ
χ
worin R, und R9 obige Bedeutung besitzen und R für eine
lc X .
Abgangsgruppe steht, mit entsprechenden Verbindungen der
Formel III
R'
III
worin R''obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder
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b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Γ
worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen, entsprechende
Verbindungen der Formel IV
worin R^ und R„ obige Bedeutung besitzen und R für eine zur
Umwandlung in eine primäre Aminogruppe fähige Gruppe steht,
aminiert.
Verfahrens van ante a) wird auf für die Herstellung analoger 3-Cyan- oder 3-Carbanioyl-2(lH)-pyr.idinon-Derivate bekannte Weise
durchgeführt. R ist z.B. ein zur Verwendung zur Cyclisierung
mit einem Acetamid-Derivat bekannter Rest, wie Di(nieder)alkylamino,
insbesondere Di methyl ami no oder Diethy'lamino. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie
Ethanol. Geeignete Reaktionstemperaturen variieren z.B. von
Raumtemperaturvzur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Man verwendet vorzugsweise stark alkalische Bedingungen.
3 3Ί7
100-5797
Die Umsetzung kann jedoch ebenfalls in saurem Medium durchgeführt
werden, z.B. in Anwesenheit von Essigsäure. In diesem Fall können Verbindungen der Formel Γ, in denen R1 Carbamoyl bedeutet,
direkt ausgehend von entsprechenden Verbindungen de*~
Formel III erhalten werden, in denen R1 für Cyan steht.
Zweckmässig wird die Cyclisierung durchgeführt mit Phenyl πngsubstituenten,
wie Cyanmethy^in Prekursorform, z.B. Brommethyl,
der Sübstituent in Prekursorform wird nach der Cyclisierung
zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z.B. ßrommethyl zu Cyanmethyl.
,1-
Verfahrens Variante b) wird auf für die Herstellung analoger
3-Amino-2(lH)-pyndinon-Deri vate bekannte Weise durchgeführt.
R ist z.B. ein zur Verwendung zur Umwandlung in eine primäre
Aminogruppe bekannter Rest, wie Nitro und insbesondere -Carbamoyl.
Falls R Carbamoyl bedeutet» können die Bedingungen eines HoF-mannschen Abbaus verwendet werden.Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise
unter stark alkalischen Bedingungen» z.B. in Gegenwart von einem Alkalimetallhydroxid und Brom. Als Lösungsmittel verwendet
man vorzugsweise Wasser. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen
20 von etwa 50° bis etwa 1000C, vorzugsweise etwa 1000C.
Zweckmässig wird die Aminierung durchgeführt mit Phenylringsubstituenten,
wie Carbamoyl bzw. Cyan,in Prekursorform, z.B. Cyan bzw. Brom', der Sübstituent in Prekursorform wird dann nach
der Aminierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z.B. Cyan zu Carbamoyl bzw. Brom zu Cyan.
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Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemassen Verbindungen
in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form
— oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und
umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzer.
sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfor,- und
Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen
Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliunihydroxid. Die Verbindungen
in anionischer Salzform weisen im allgemeinen vorwiegend die Iminolform auf.
Die Ausgangs produkte können analog zu bekannten Methoden erhalten
werden.
Die Verbindungen der Formel II, in denen R Di(nieder)-alkylamino bedeutet, erhält man z.B. durch Umsetzung von entsprechenden
Verbindungen der Formel V
worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen, mit N,N-Di(nieder)-alkylformamid-di(nieder)alkylacet3len,
vorzugsweise mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal.
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Die Verbindungen der Formel V erhält man analog zu bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formel V, in denen R, Phenyl
mono- oder identisch disubstituiert durch eine wie oben definierte
Gruppe -(CH0) X oder -(CH0) Y bedeutet und R0 für
c m d, η c
• 5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
erhä'lt man z.B. nach folgendem Schema, wobei die Reaktionsstufen
wiederholt werden können zur Herstellung von Verbindungen,
in denen m und/oder η für eine cja^s Zahl bis 4 stehen und wobei
die Carbonyl gruppe vorzugsweise in geschützter Form, z.B. als
10 Ketal, eingesetzt wird:
CONH
ν. partielle Hydrolyse
H-^O
alkyl
:i-4 C)
alkyl
:i-4 C)
Hydrolyse·
CONH
alkyl (1-4 C)
COOaI kyl O-4C)
Veresterung ·,
_> COOa1kyl
_> COOa1kyl
14C)
(1-4C)
alkyl (1-4 C)
Pa pt
ΓΜ ΓΟΝΗ V"-~^^·
ΓΜ ΓΟΝΗ V"-~^^·
CHnCN
usw.. 4
ch
2C00H
a I kyl (1I-'4CTO
CH2NH2
H,
alkyl (l-4yC)
Ketal bildung
Reduktion (LiATHJ
Hydrolyse (H
u+y
Cyonidiorung
CHo0alkyl(l-4C)
CH2OaIkyl(1-4C)
(1-4"C)
Veratherung
CH2OH
Bromi erung
alkyV
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Weitere Verbindungen der Formel V erhält man auf analoge Weise.
Einen Alkylsulfinylsubstituenten erhält man z.B. durch Oxidieru->g
eines Alkylthiosubstituenten, z.B. mit Wasserstoffsuperoxid
oder m-Chlorperbenzoesäure.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht
beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu
an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
100-5797
Beispiel T: 5-(4-Cyanphenyl )-l, 2-dihydro-6-methyl-.2.-oxopy rid I^-
3-ca'rbonitril [VerfahrensVariante a)]
Man fügt 6,2 g Cyanacetamid einer frisch hergestellten Lösung
von 1,14 g Natrium in 200 ml absolutem Ethanol zu. 10,6 g
4-Dimethylamino-3-(4-cyanphenyl)-3-buten-2-on werden danach
zugefügt und die Lösung wird 5 Stunden bei Rückflussteirperatur
gerührt, wobei das Natriumsalz der Ti te!verbindung bald auszukristaliisieren
beginnt. Das Gemisch wird abgekühlt, das kristalline Produkt wird ausfiltriert und mit Ethanol und Ether
gewaschen (Smp. des NatriumsalzeS/>300o) (Smp. der freien
Form>300°).
Das Ausgangsprodukt 4-Dimethylamino-3-(4-cyanphenyl)-3-buten-
2-on (Sdp.« nnc u = 155-160) erhält man durch Erhitzen von
0,005 mm Hg
l-(4-Cyanphenyl)-2-propanon mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal
1 Stunde auf 80°.
Beispiel 2: 4-(3-Cyan-1^-dihydro-S-methyl^-oxopyridip-S-yl)-phenylessigsäure
[Verfahrensvariante a)]
Man setzt 11 g 4-Dimethylamino-3-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)~
3-buten-2-on mit Cyanacetamid um, wie unter Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält die Titelverbindung (Smp. 280-282° - aus Dimethylformamid/Ethanol).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
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Durch Kochen von 4-(2-0xopropyl)benzonitnl in konz. wässriger
Salzsäurelösung während 5 Stunden erhält man die 4-(2-0xopropyl)~ benzoesäure (Smp. 163-165°) und daraus durch Einleiten von Salzsäuregas
in Methanol den 4-(2-0xopropyl)benzoesäuremethylester
(Smp. 48-50°). Nach dem Schlitzen öer Carbonyl funktion mit
Ethylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure wird der
Methylester mit Lithiumaluminiunihydrid in Tetrahydrofuran zum
2-(4-Hydroxymethylbenzyl)-2-methyl-T,3-dioxolan reduziert
= 130-135°). Nach Entfernen der Schutzgruppe mit
07
m
H
2N wässriger Salzsäurelösung wird in Ether mit Phosphortribronid
zum 1-(4-Brommethylphenyl)-2-propanon bromiert und die Bromverbindung
ohne Charakterisierung direkt mit überschüssigem Natriumcyan
id in Ethanol zum 4-(2~0xopropyl)phenylacetonitril umgesetzt
(Sdp.Q , „ = 140°). Das Nitril wird wieder mit konz. Salzsäure
zur 4-(2-0xopropyl)phenylessigsäure (Smp. 92-94°) verseift und mit
Salzsäuregas in Methanol verestert. Durch Erhitzen des so erhaltenen 4-(2-0xopropyl)phenylessigsäuremethylesters (Sdp.g «,- ,. :
120-130°) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal während
2 Stunden auf 50° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-(4-methoxycarbonyl
methyl phenyl)-3-buten-2-on9 das direkt ohne Charakterisierung
weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3: 3-Amino-5-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-6-^ethy]·
2(lH)-pyridinon [Verfahrerisvariante b)]
In eine Lösung von 15 g Natriumhydroxid in 230 ml Wasser tropft
" man unter Rühren bei 0° 3,7 ml Brom. Nach Zugabe von 17S6 g
l,2-Dihydro-5-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-6-methyl-2-oxonicotinamid
wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 5N Salzsäure
an, lässt noch 30 Minuten rühren und filtriert den braunen
100-5797
Niederschlag ab. Das FiItrat wird mit Essigsäureethylester
ausgeschüttelt, die wässrige Phase eingeengt und mit konzentrierter
Ammoniaklösung basisch gestellt. Der hierbei ausfallende
Niederschla"gYbe"im Einengen der Mutterlauge kristallisiert
die Titelverbindung (Smp. des Hydrochlorids 224-226° - auk Methylenchlori d/Methanol).
Das Ausgangsmaterial erhält man durch Kochen von 2-Methoxy-4-methylthiobenzaldehyd
mit Nitroethan in Toluol in Gegenwart von n-Butylamin und Umsetzung der so erhaltenen entsprechenden
Nitrovinylverbindung ohne Charakterisierung mit Eisenpulver und Salzsäure direkt ins l-(2-Methoxy-4-methylthiophenyl)-2-propanon
140-150°). Durch Erhitzen dieser Verbindung mit
0? „
Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal während 3 Stunden auf 80°
gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-3-buten-2-on
(Smp. 111-112° - aus Ether/Petrolether). Hieraus erhält
man durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Eisessig bei 100° 1,2-Dihydro-5-(2-methoxy-4 -methylthiophenyl)-6-methyl-2-oxonicotinamid
(Smp. 278-281° [Zers.] - aus Methylenchlorid/ Methanol).
I / iU J
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Auf analoge Weise erhält man folgende erfindungsgernässe Verbindungen:
Beispiel
Nr.
Nr.
Smp.
a) ^najjog__zu_dej]_Bei_s_pJ_ele_n__^ und 2:
CONH, t
CN
CN CN
4-CN-Phe Me
!2-MeO-4-MeSO-Phe Me
4-COOH-Phe
4-CH2QH-Phe Me
Me
Me
Ana1og zu Beisρie1 3:
NH,
4-COOH-Phe b > 300°
k > 300°
b 7 300°
j na >300°
Me
b 290-293'
Me = Methyl Phe = Phenyl b = in freier Form
k = in Kaliumsalzform
na = in Natriumsalzform
na = in Natriumsalzform
100-5797
Die erfindungsgeniässen Verbindungen in freier Form oder in
Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich
durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie
können als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten normotonen
Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
Die Testmethode läuft wie folgt ab:
Die Versuche werden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit
einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum
dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.V., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem
Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra
ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Uebertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst
(Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von
der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des
Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanS-ligen
Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 37°C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung
einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz
JJ I
100-5797
i.V. in die Vena femoralis injiziert und ihr Einfluss auf die
registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
Die kardiotone Wirkung wird von einem nachlastreduziereriden
Effekt begleitet. So wird im oben genannten Test am narkotisierten normotonen Hund eine Verminderung des arteriellen
Blutdruckes und des totalen peripheren Widerstandes nach i.v.-
' - Verabreichung von etwa 0s2 mg/kg bis etwa 2 mg/kg festgestellt.
Zur Messung des arteriellen Blutdruckes wird über die Arteria
femoralis sinistra ein heparingefüllter Katheter unter Röntgenkontrolle
bis zur Aortenwurzel vorgeschoben. Die Druckmessung erfolgt über einen Statham P 23 AC Drucktransducer, oer eine
präzise Auswertung des systolischen und diastolischen Blutdruckes
ermöglicht. Der Mittel druck wird berechnet, indem man
zum diastolischen Druck 1/3 der Blutdruckamplitude
15 (
-5 Der totale periphere Widerstand (PR) wird in dyn see cm nach
folgender Formel berechnet:
mittlerer arterieller Blutdruck—diastolischer linkspp
_■ ventri kul ärer Druck ;
20 Herzminutenvolumen
wobei die Messung des Herzminutenvolumens nach der Thermodilutionsmethode
erfolgt, unter Verwendung eines unter Röntgenkontrolle in die Vena jicgularis dextra eingeführten Katheters.
100-5797
Weiter, wie anhand der Verbindung des Beispiels 1 ersichtlich isf
besitzen die erfindungsgernässen Verbindungen eine unerwartet lange Wirkungsdauer und werden unerwartet gut vertragen. Es wird
z.B. erstaunlich wenig assozierte Tachykardie festgestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher als Kardiotonika
z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 5, insbesondere
die Verbindung des Beispiels 1.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung
und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr
10 mg bis ungefähr 500 mg erreicht', die Verabreichung kann
nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten
im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt
z.B. 10 bis 100 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form
ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen,
z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls
pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen
Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch
3317280
100-5797
verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte K'eise.
Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen
HiIfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Zweckmässig können lösungsfördernde oder stabilisierende Mittel
wie z.B. Cyclodextrine, z.B. ß-Cyclodextrin, verwendet werden
zur Herstellung von Lösungen.
Claims (10)
- Sandoz Patent GmbH Lörrach 100-5797Die Verbindungen der Formel IworinR Cyan, Carbamoyl-oder Amino bedeutet und entwedera) Rj steht für i) Phenyl mono- oder gleich oder verschiedendisubstituiert durch eine Gruppe -(Cf-L) Xoder -(CiL) Y, worin
Z'nm eine ganze Zahl von 0 bis und mit 4 Dedeutet,η für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht,X Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und .Y für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Amino steht oder ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe -(CH2)n|X oder -(CHp)nY5 worin m, n,X und Y obige Bedeutung besitzen,und durcn Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 undv> O I /100-5797Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutetoderb) R. für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für R, angegebene Bedeutungbesitzt undR2 die oben unter a) für R, angegebene Bedeutung besitzt^ in freier Form oder in Salzform. - 2. ' Das 5-(4-Cyanphenyl)-l,2-dihydro-6-methyl-.2-oxopyridin-3-carbonitril in freier Form oder in Salzform.
- 3. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass mana) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I'ΎΎ"Kp jworin R1 und R„ die in Anspruch 1 angegebene BedeutungVundic *-ΙΌ R1 Cyan oder Carbamoyl bedeutet,entsprechende Verbindungen der Formel IIIIworin R, und R? die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für eine Abgangsgruppe steht, mit entsprechenden- 3■ r 100-5797Verbindungen der Formel III,-R1IIIworin R1 die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oderb) zur.Herstellung von Verbindungen der Formel I'1^-NH2worin R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
entsprechende Verbindungen der Formel IVworin R-, und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für eine zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe fähige Gruppe steht,aminiert,und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.- ■· 4 - 100-5797 - 4. ■ Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.
- 5. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, in denen R Cyan oder Carbamoyl bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, enthalten.
- 6. Die Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.
- 7. Die Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in denen R Cyan oder Carbamoyl bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.
- 8. Die in Anspruch 6 oder 7 definierten Verbindungen, zur Verwendung als Kardiotonika.
- 9. Die Verbindungen der Formel IIII- 5 - 100-5797worin R^ und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für eine Abgangsgruppe steht, und die Verbindungen der Formel IV"'TY'"Ί "Τ "worin R-j und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für eine zur I fähige Gruppe steht.und R für eine zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe
- 10. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung der Herzinsuffizienz.
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