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DE2539452A1 - 1,3,4-trisubstituierte-4-arylpiperidine - Google Patents

1,3,4-trisubstituierte-4-arylpiperidine

Info

Publication number
DE2539452A1
DE2539452A1 DE19752539452 DE2539452A DE2539452A1 DE 2539452 A1 DE2539452 A1 DE 2539452A1 DE 19752539452 DE19752539452 DE 19752539452 DE 2539452 A DE2539452 A DE 2539452A DE 2539452 A1 DE2539452 A1 DE 2539452A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
dimethyl
trisubstituted
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752539452
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Michael Zimmerman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2539452A1 publication Critical patent/DE2539452A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

■ r]:.Bi^<-:::::V;triS(Fi X-4058
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. 1,3,4-Trisubstituierte-4-arylpiperidine
Die Erfindung betrifft 1,3,4-Trisubstituierte-4-arylpiperidine der Formel I
/ X Λ
ι worin R
für C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, (CycIoalky1)aIky1,
1 oder
steht, V7obei
η eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist,
609812/0987
BRD - 2 -
?5,Ί9452·
m für O oder 1 steht,
0 OH
X für -C-, -CH-, -CH=CH-, Sauerstoff, Schwefel oder =NRg steht, worin RQ Wasserstoff, C1-C4-AIkYl oder C1-C4 kanoyl bedeutet,
0 OH
Z für -C-, -CH- oder -CH=CH- steht,
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
R5 für C1-C3-AIkYItMo, Nitro, Amino, Trifluorinethyl, Hydroxy oder den Rest Rß steht,
Rg Wasserstoff, C--C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy oder Halogen darstellt und
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 Wasserstoff, C1-C4-AIkYl oder C2-Cg-Alkenyl ist, R_ für ^,.-C.-Alkyl oder C?-C,-Alkenyl steht und R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-AIkOXy, C.-C. 2-Alkanoyloxy,
/~(0) oder ~™-\
bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser
Verbindungen, mit der Maßgabe, daß η nicht 3 bedeutet,falls X O
Il
oder Z für -C- steht.
Gegenstand der Erfindung sind ferner 1,3,4-Trisubstituierte 4-arylpiperidine der Formel II
6098 12/0987
BRD - 3 -
2B19452
R CH —· \ (ΉΥ)
2 2 j m
R1 1 für C1-Cg-AIkYl, C4-Cg-(Cycloalkyl)alkyl oder Benzyl
steht,
R2 Wasserstoff, C1-C4-AIkYl oder C2-C6-Alkenyl bedeutet,
R- für C,-C.-Alkyl oder C0-C,-Alkenyl steht,
J I 4 Z O
R4 1 Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C3-AIkOXy ist, Y ein nicht nukleophiles Anion darstellt und m für 0 oder 1 steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II
Cf
R CH -/ \
2 2 Il I CHY)
worin R,
R1' für C1-Cg-AIkYl, C4-Cg-(Cycloalkyl)alkyl oder Benzyl steht, R0 Wasserstoff, C1-C.-Alkyl oder C0-Cc-Alkenyl ist,
R3 für C1-C4-AIkYl oder C2-Cg-Alkenyl steht,
60981 ?/0987
BRD - 4 - . :
R/ Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C3-AIkOXy bedeutet, Y ein nicht nukleophiles Anion ist und m für 0 oder 1 steht,
reduziert, und, falls der Substituent R1' Benzyl bedeutet, die dabei erhaltene Verbindung debenzyliert und realkyliert oder, falls der Substituent R1' Methyl ist, demethyliert und realkyliert.
Gegenstand der Erfindung sind ferner 1,3,4-Trisubstituierte 4-arylpiperidine der Formel IV ;
IV,
R CH 2 e
R1 1 für C1-Cg-Alkyl, C4-Cg-(Cycloalkyl)alkyl oder Benzyl steht,
R2 Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C2-Cg-Alkenyl ist, R3 für C1~C4-Alkyl oder C^Cg-Alkenyl steht, R4 1 Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C3-AIkOXy bedeutet,
und
Y ein nicht nukleophiles Anion ist.
Die Herstellung und Entwicklung schmerzlindernder Mittel wird mit ziemlichem Forschungsaufwand betrieben. In letzter Zeit gilt das besondere Interesse solchen Verbindungen, die gegenüber narkotisch wirkenden Drogen antagonistisch wirksam sind, und zwar im wesentlichen aus folgenden beiden Gründen. Erstens möchte man narkotisch wirksame antagonistische Verbindungen haben, die eine Analgesie hervorrufen und gleichzeitig viel weniger zu Mißbrauch neigen. Zweitens möchte man Verbindungen haben, die sich zur Behandlung einer narkitischen Sucht eignen. N-Allylnorcodein ist möglicherweise der erste spezifisch narkotische Antagonist, der hergestellt
609812/0987
BRD - 5 -
und genau untersucht wurde. Diese Verbindung wurde von J. Pohl im Jahre 1914 synthetisiert. Mit dem Ziel der Herstellung eines langwirkenden oral wirksamen Antagonisten wurden auch mehrere ähnliche Verbindungen synthetisiert. Im allgemeinen sind all diese Verbindungen durch eine verhältnismäßig kurze Wirkungsdauer, geringe orale Wirksamkeit und verschieden starke agonistische Wirkungen gekennzeichnet.
Mehrere Verbindungen aus der Klasse der Piperidine entfalten eine interessante analgetische Wirkung, und einige entwickeln verschieden starke antagonistische Aktivität, wozu beispielsweise auf Japan J. Pharmacol. 23, 743 (1973) verwiesen wird. Es wurde eine Reihe von 1,2,3-Trialkyl-3-arylpiperidinen hergestellt, die analgetische Heilmittel sind, wozu beispielsweise auf US-PS 3 O43 845 und 2 892 842 verwiesen wird. Sehr interessante antagonistische Eigenschaften zeigt eine Gruppe 1,4-Disubstituierter-4-arylpiperidine (Narcotic Antagonists, Advances in Biochemical Psychopharmacology, Band 8, Raven Press, New York, 1974, Seiten 157 - 165). Es wurden auch mehrere 1-Methyl-4-alkyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine hergestellt, die sich als analgetisch wirksam erwiesen haben (US-PS 2 892 842).
Sehr wenig Arbeit wurde auf die Herstellung 1,3,4-Trisubstituierter-4-arylpiperidine verwendet, und zwar möglicherweise wegen der Schwierigkeiten ihrer Herstellung. In J. Am. Chem. Soc. 80, 3918 (1958) wird über die Herstellung von 1,3,4-Trimethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin berichtet, und zwar als Nebenprodukt bei der Synthese eines 1,4-Dialkyl-4-arylpiperidins. Es wird darin jedoch angegeben, daß solche Verbindungen durch eine ortho- oder para-Methoxygruppe am Phenylsubstituenten als Analgetica nahezu völlig inaktiv werden. Nach US-PS 3 080 372 wurden auch mehrere 1-Aroy1-3,4-dialkyl-4-arylpiperidinderivate hergestellt, die Depressiva für das Zentralnervensystem sind.
Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Piperidine.
609 812/0987
Die Angabe Cj-Cg-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C.-Cg-Alkyl sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyl, 3-Methylheptyl oder Octyl. Unter C^-Cg-Alkenyl werden Gruppen der Formel -CH3A verstanden, worin A für C2-C_-Alkenyl steht. Beispiele für C3-Cg-Alkenyl sind Allyl, 3-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl oder 5-Octenyl. In ähnlicher Weise bezieht sich die Angabe C-^-Cg-Alkinyl auf Gruppen der Formel -CH2B, worin B für C2-C_-Alkinyl steht. Beispiele solcher C3~co" Alkinylgruppen sind 2-Propinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl, 4-Methyl-5-hexinyl oder 6-Octinyl. Zu typischen Beispielen für C4-C3-(Cycloalkyl)alky!gruppen gehören Cyclopropylmethyl, 1-Cyclopropyläthyl, 2-Cyclopropyläthyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclobutylpropyl, (2-MethyIcyclobutyl)methyl oder 2-Cyclohexyläthyl. Die Angabe substituiertes Alkyl bezieht sich auf Reste der Formeln
.·—:—·. ν» 5
■»μμμΙ
oaer
worin
η eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist, m für 0 oder 1 steht,
60981 2/0987
O OH
X für -C-, -CH-, -CH=CH-, S, 0 oder =NRg steht,
O OH
Z für -C-, -CH- oder -CH=CH- steht,
W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
R5 für Cj-C-j-Alkylthio, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy
oder Rc steht,
b
R,- Wasserstoff, C.,-C-,-Alkyl, C1-C.,-Alkoxy oder Halogen ist,
R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R„ Wasserstoff, C1-C4-A^yI oder Cj-C^Alkanoyl ist.
Unter Halogen werden Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Beispiele typischer substituierter Alkylgruppen der obigen Formeln sind 3-Phenylpropyl, Benzoy!methyl, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl, 3-Phenyl-2-propenyl, 2-Phenylthioäthyl, 2-Phehoxyäthyl, 3-N-Phenylaminopropyl, 2-(3-Methylthiophenyl)-äthyl, 3-(4-Nitrophenyl)propyl, (3-Aminophenyl)methyl, (4-Trifluormethylphenyl)methyl, 2-(3-Hydroxyphenyl)äthyl, (3,4-Dimethylphenyl)methyl, (3,4-Dimethoxypheny1)methyl, (3,4-Dichlorphenoxy)methyl, 2-(3-Nitro-4-chlorphenyl)äthyl, £N-(3,4-Dichlorphenyl) -N-acetyjL/aminomethyl, (2-Thiophen)methyl, 2- {3-Thiophen)äthyl, 2-(2-Thiophen)-2-oxoäthyl, 2-(2-Furyl)-2-hydroxyäthyl oder 3-^2-(5-Methylthiophen2/-2-propenyl.
Der Substituent R~ bedeutet bei obiger Formel Wasserstoff, Cj-C4-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl. Beispiele für Cj-C4-Alkyl sind Methyl, Xthyl, Isobutyl und η-Butyl. Typische C^-Cg-Alkenylreste sind Vinyl, Allyl, 4-Methyl-3-pentenyl oder 5-Hexenyl.
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Der Substituent R4 ist in obiger Formel I Wasserstoff, Hydroxy, G1-C3-AIkOXy oder Acyloxy. Beispiele für C1-C3-Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy. Die Angabe Acyloxy bezieht sich auf C..-C...,-Alkanoyloxyreste, wie Acetoxy, Butyroxy, Pentanoyloxy, Isohexanoyloxy, 4-Butyloctanoyloxy oder Lauroyloxy. Die Angabe Acyloxy bezieht sich ferner auf Reste der Formeln
O 0 < >
0~O·^ /N-(Ο) oder C
··——· I
worin m für O oder 1 steht.
Die meisten Piperidine werden normalerweise nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt. Vorzugsweise verwendet man für dieses Verfahren Pyrroline, die über Substituenten verfügen, die bei irgendeiner der nachfolgenden Stufen des Herstellungsverfahrens nicht modifiziert werden und die sich leicht so manipulieren lassen, daß man entweder die gewünschten Endprodukte oder Zwischenprodukte hierfür erhält. Insbesondere wird das Verfahren am besten durchgeführt durch Alkylieren eines Pyrrolins mit einem Alkyl-, (Cycloalkyl) alkyl- oder Benzylrest, und somit einem Rest, der oben als Rest R1' bezeichnet ist und eine Untergruppe des oben erwähnten Restes R1 aus obiger Formel darstellt. Bei der Durchführung dieses Verfahrens steht der Substituent R4 bei obiger Formel vorzugsweise nur für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy, nämlich für den oben angegebenen Rest R,1, und somit eine Untergruppe des Substituenten R4.
609812/0987
R CH
2 2
Nach dem Verfahren werden Piperidine der Formel III
R · 1
worin die Substituenten R/, R2 r R3 und R4 1 die bei Formel II angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt, indem man von einem geeignet substituierten Pyrrolin ausgeht. Das Verfahren kann so durchgeführt werden, daß man entweder direkt ein als Pharmazeuticum geeignetes Piperidin erhält oder daß sich das nach diesem Verfahren erhaltene Piperidin in andere nützliche Piperidine überführen läßt. So kann man das Verfahren beispielsweise derart durchführen, daß man ein Piperidin der obigen Formel erhält, bei der der Substituent R1" für eine leicht abspaltbare Gruppe steht, wie beispielsweise für Methyl oder Benzyl, und bei der der Substituent R.1 eine leicht modifizierbare Gruppe bedeutet, wie beispielsweise eine Methoxygruppe. Methyl- oder Benzylgruppen lassen sich nach Standardverfahren entfernen, und die Methoxygruppe kann in eine Hydroxygruppe überführt werden, wodurch man ein 3,4-Disubstituiertes-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin erhält, das ein wertvolles Zwischenprodukt ist, welches sich nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Alkylierung oder Acylierung, in andere neue Piperidine überführen läßt.
Die unter die obigen Formeln fallenden Piperidine kommen wegen der in den Stellungen 3 und 4 vorhandenen Substituenten natürlich in Form stereochemxscher Isomerer vor. So kann beispielsweise eine in Stellung 3 befindliche Alkylgruppe
609812/0987
zu einer beispielsweise in Stellung 4 befindlichen Alkylgruppe entweder in eis- oder in trans-Stellung angeordnet sein. Im allgemeinen verfügen die cis-Piperidine, bei denen R2CH2 un^ R3 ^n °^ί?βη Formein zueinander in cis-Stellung angeordnet sind, über eine narkotische agonistische Wirksamkeit. Die trans-Isomeren verfügen über eine ausgeprägte narkotische antagonistische Wirksamkeit und sind ferner auch agonistisch wirksam.
Die Piperidine bilden mit einer Vielzahl anorganischer und organischer Säuren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Die zur Salzbildung jeweils verwendete Säure ist nicht kritisch. Das dabei jeweils hergestellte Salz muß jedoch tierischen Organismen gegenüber im wesentlichen nicht toxisch sein. Typische im allgemeinen hierzu verwendete Säuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Benzoesäuere oder Ascorbinsäure. Die Piperidine bilden darüberhinaus mit einer Reihe organischer Ester von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren quaternäre Ammoniumsalze. Ester dieser Art sind Methylchlorid, Äthylbromid, Propyljodid, Butylbromid, Allyljodid, Isobutylchlorid, Benzylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat oder Crotyljodid.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein 2,3-Disubstituiertes-3-arylpyrrolin in Stellung 1 alkyliert oder benzyliert, wodurch ein 1,2,3-Trisubstituiertes-3-arylpyrroliniumsalz entsteht. Durch Umsetzen des Pyrroliniumsalzes mit Diazomethan erhält man ein bicyclisches System, nämlich ein 1,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-1 ,2-methylenpyrrolidiniumsalz. Dieses bicyclische Salz wird
609812/0 9 β 7
auf eine Temperatur von etwa 100 bis etwa 250 0C erhitzt, wodurch unter Ringerweiterung das entsprechende 1,3,4-Trisubstituierte-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridiniumsalz entsteht. Durch Neutralisation und Reduktion des Tetrahydropyridiniumsalzes erhält man ein 1, S^-Trisubstituiertes^- arylpiperidin. Die auf diese Weise hergestellten Piperidine sind entweder selbst pharmakologisch wirksam (mit Ausnahme des benzylierten Piperidins) oder sie können gewünschtenfalls unter Bildung anderer neuer und wirksamer Piperidine modifiziert werden, indem man beispielsweise den in Stellung 1 befindlichen Substituenten abspaltet und durch Alyklieren einen anderen Substituenten einführt. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand des folgenden Reaktionsschemas I verdeutlicht.
609812/098 7
Reaktionsschema I
R Cl 2 S
L.
R Cl.
2
R 1Y ι
R CK
CH N
2 ζ
IL.
Reduktion / X
ν y
Base
■R
R Cl
2
, Y
100-2500C.
R Cl 2
■R
"HY
- 12 -
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Behandlung eines 2,3-Disubstituierten-3-aryl-1-pyrrolins mit einem Alkylier- oder Benzyliermittel unter Bildung eines 1,Z/S-Trisubstituierten-S-aryl-i-pyrroliniumsalzes. Hierzu läßt sich, wie ersichtlich, praktisch jedes Alkylier- oder Benzyliermittel verwenden. Die Alkylgruppe, die an den Pyrrolinring gehängt wird, sollte jedoch während des gesamten Verfahrens stabil sein. So sollte die Alkylgruppe beständig sein gegenüber verhältnismäßig hohen Temperaturen, einer Behandlung mit Base und gegenüber einer Reduktion, und somit gegenüber Reaktionen, die später noch erörtert v/erden. Am besten wird beim vorliegenden Verfahren als derartiges Mittel eine Verbindung der Formel RVY verwendet, in der Y ein nicht nukleophiles Anion ist und R..1 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die Angabe "nicht nukleophiles Anion" bezieht sich auf ein Anion, das das bicyclische Pyrrolidiniumsystem nicht angreift, das während einer nachfolgenden Stufe des Verfahrens durch Umsetzung von Diazomethan mit dem Pyrroliniumsalz gebildet wird. Beispiele geeigneter nicht nukleophiler Anionen sind Tetrafluorborat, Fluorsulfonat, Tetraphenylborat oder Perchlorat. Zu Beispielen von Alkyliermitteln (hierunter werden im folgenden auch Benzyliermittel verstanden), die derartige nicht nukleophile Anionen enthalten, gehören Trimethyloxoniumtetrafluorborat, Triathyloxoniumtetra-' phenylborat, Methylfluorsulfonat, Äthylperchlorat oder Benzylperchlorat. Die Alkylierung wird in der Praxis im allgemeinen vorzugsweise mit einem üblicheren und wohlfeileren Alkyliermittel durchgeführt, beispielweise einem solchen Mittel, das ein stärker nukleophiles Anion enthält. Beispiele für nukleophile Anionen sind Halogen-, Alkyl- und Ary!sulfonate. Wenn ein nukleophiles Anion jedoch in das Pyrroliniumsalz eingebaut wird, dann muß es vor der Umsetzung
,609812/Ö987
des Pyrroliniumsalzes mit Diazomethan durch ein nicht nukleophiles Anion ersetzt werden. Typische normalerweise verwendete Alkylierinittel sind Sulfate, Halogenide und aromatische Sulfonate. Zu solchen AIkyIiermitteln gehören beispielsweise Methylchlorid, Äthylbromid, Isobutyljodid, Pentyljodid, Octylbromid, Isooctylchlorid, Cyclopropylmethyljodid, Cyclobutylmethylbromid, Dimethylsulfat, Diisopropylsulfat, Benzylbromid, Benzyljodid, Äthyltoluolsulfonat oder Methyltoluolsulfonat. Das nukleophile Anion wird dann wie oben beschrieben durch ein nicht nukleophiles Anion ersetzt. Vorzugsweise wird das Pyrrolin mit einer leicht abspaltbaren Gruppe alkyliert, wie Methyl oder Benzyl. Das dabei erhaltene 1-Methyl- oder 1-Benzylpyrroliniumsalz wird dann durch die Stufen des vorliegenden Verfahrens in das entsprechende Piperidin überführt. Das dabei gebildete 1-Methyl- oder 1-Benzylpiperidin wird anschließend in das in Stellung 1 unsubstituierte Piperidin umgewandelt, und dieses Zwischenprodukt kann abschließend unter Bildung der gewünschten Verbindung realkyliert v/erden.
Die Alkylierung des Pyrrolins wird vorzugsweise in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon, und ferner auch Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther oder Dibutyläther. Zur Alkylierung können auch stärker polare Lösungsmittel verwendet werden, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid. Das für die Umsetzung jeweils ausgewählte besondere Lösungsmittel ist nicht kritisch.
Die Alkylierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von unter etwa 180 C, normalerweise einer Temperatur zwischen etwa 25 und etwa 160 C, vorgenommen. Am besten führt man die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Reaktionslösungsmittels durch.
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Die Menge an verwendetem Alkyliermittel ist im allgemeinen der Menge- des als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrrolins etwa äquimolar. Gewünschtenfalls kann jedoch auch mehr Alkyliermittel verwendet werden. Arbeitet man mit weniger als einer äquimolaren Menge Alkyliermittel/ dann erhält man normalerweise geringere Ausbeuten an 1-Alkyl-1-pyrroliniumsalz. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß von etwa 1 bis etwa 15 Molprozent Alkyliermittel. Die Alkylierung ist nach etwa 1 bis etwa 4 Stunden praktisch beendet, und einen Oberschuß an Alkyliermittel kann man gewünschtenfalls durch Zugabe der entsprechenden Menge einer Wasserstoffquelle zersetzen, wie Wasser oder Äthanol. Verwendet man als Alkyliermittel beispielsweie ein Alkylsulfat oder ein Alkyloxoniumtetrafluorborat, dann kann man das Reaktionsgemisch mit einer Protonenquelle, wie Wasser, versetzen. Die Zerstörung des Überschusses an Alkyliermittel ist normalerweise innerhalb von etwa 2 bis etwa 18 Stunden beendet, wenn man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 150 0C rührt. Wird andererseits ein Alkyliermittel verwendet, dessen Überschuß sich durch einfache Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernen läßt, wie dies beispielsweise für Methyljodid gilt, dann kann man den Überschuß an Alkyliermittel durch Verdampfen entfernen.
Das alkylierte Produkt, nämlich ein 1,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-1-pyrroliniumsalz, läßt sich im allgemeinen durch Entfernen von eventuell im Reaktionsgemisch vorhandenem Wasser und Kristallisieren des Salzes isolieren. Falls das auf diese Weise hergestellte Salz als Anion ein nicht nukleophiles Anion enthält, wie beispielsweise Tetrafluorborat oder Perchlorat, dann kann man dieses Salz isolieren und direkt mit Diazomethan umsetzen.
Das Pyrroliniumsalz, das das nukleophile Anion, wie das Chlorid oder das Methansulfonat, enthält, wird vorzugsweise jedoch nicht isoliert,
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sondern im Alkylierreaktionsgeraisch mit einer Base behandelt, wodurch man ein 2-Alkylenpyrrolidin erhält. Insbesondere wird das Alkylierungsreaktionsgemisch durch Zugabe eines wässrigen Alkali- oder Erdalkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, alkalisch gestellt. Gewünschtenfalls können hierzu auch andere Basen, wie Ammoniumhydroxid, oder sogar organische Basen, wie N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder Triäthylamin, verwendet werden. Das alkylierte Pyrroliniumsalz wird dann in dem wässrigen alkalischen Reaktionsgemisch in die freie Base eines 1,3-Disubstituierten-2-alkylen-3-arylpyrroiidins überführt. Das Pyrrolidin ist im allgemeinen in dem wässrigen Reaktionsgemisch unlöslich und kann daraus mit jedem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert werden, wie mit Diäthyläther, Äthylacetat, Chloroform oder Benzol. Man kann das Lösungsmittel von den Extrakten entfernen und das auf diese Weise erhaltene Pyrrolidin ohne weitere Reinigung verwenden oder wahlweise gewünschtenfalls auch durch übliche Verfahren reinigen, wie durch Destillation, Chromatographie oder Kristallisation.
Im Anschluß daran wird das 2-Alkylen-1,3-disubstituierte-3-arylpyrrolidin mit einer geeigneten Säure, nämlich einer Säure, deren Anion nicht nukleophil ist, behandelt, wodurch man ein 1,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-1-pyrroliniumsalz erhält. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Tetraphenylborsäure oder Fluorsulfonsäure. Die Umsetzung des Pyrrolidine mit einer geeigneten Säure wird in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel vorgenommen, beispielsweise in Diäthyläther, Dipropylather, Tetrahydrofuran, Äthylalkohol, Methylalkohol, Benzol, Chloroform oder Dichlormethan. Das hierzu ausgewählte Lösungsmittel ist für das Verfahren nicht kritisch. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von unter etwa 75 C, normalerweise bei einer Temperatur
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von etwa 0 bis etwa 50 0C, vorgenommen. Die exakte Temperatur ist für die Umsetzung zwar nicht kritisch, vorzugsweise wird jedoch bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 35 0C gearbeitet. Die Menge an verwendeter Säure ist im allgemeinen äquimolar in bezug auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Pyrrolidin, gewünschtenfalls kann man jedoch auch mehr oder weniger hiervon verwenden. Die Säure wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise in solcher Menge zugesetzt, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen etwa 3 und etwa 5 bleibt. Die Umsetzung läßt sich durch überwachung des pH-Wertes der Lösung verfolgen, indem man beispielsweise die Acidität mit einem geeigneten Säureindikator ermittelt, wie mit Kongorot oder Bromphenolblau. Die Umsetzung ist im wesentlichen beendet, sobald die erforderliche Menge geeigneter Säure zugesetzt worden ist, und zwar normalerweise innerhalb von etwa 10 bis etwa 90 Minuten. Das bei der Umsetzung erhaltene Produkt, nämlich ein 1,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-1-pyrroliniumsalz, wie ein Pyrroliniumperchlorat- oder ein Pyrroliniumtetrafluorboratsalz, kristallisiert normalerweise sofort nach seiner Bildung aus dem Reaktionsgemisch aus und kann daher durch Filtrieren vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Das Pyrroliniumsalz läßt sich entweder ohne weitere Reinigung verwenden oder kann gewünschtenfalls auch aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Das 1^,S-Trisubstituierte-S-aryl-i-pyrroliniumsalz, bei dem das Anion nicht nukleophil ist, wird zur Bildung eines bicyclischen Pyrrolidiniumsalzes mit Diazomethan behandelt. Das bicyclische Salz ist.stabil, und zwar abhängig von der Nukleophilität des Anions. Die bevorzugten Salze, wie die Perchlorate, Tetraphenylborate oder Tetrafluorborate sind beispielsweise bei Temperaturen unter etwa 100 0G stabil, zersetzen sich jedoch bei höheren Temperaturen, wie noch beschrieben werden wird.
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Die Umsetzung zwischen dem Pyrroliniumsalz und Diazomethan wird vorzugsweise in einem nicht reagierenden organischen Lösungsmittel vorgenommen, beispielsweise einem Äther, wie DiMthylather, Dipropylather, Dibutylather, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Als Lösungsmittel eignen sich ferner auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Dichlormethan, sowie auch Ester, wie Äthylacetat oder Methylacetat. Das jeweils herangezogene Lösungsmittel ist für das Verfahren nicht kritisch. Die Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von unter etwa 50 C, vorzugsweise zwischen etwa -10 und etwa 500C, durchgeführt. Zur Umsetzung gibt man beispielsweise eine Lösung von Diazomethan in beispielsweise Diäthyläther zu einer Suspension des Pyrroliniumsalzes in beispielsweise Diäthyläther oder Dichlormethan, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa -10 bis etwa 15 0C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe des Diazomethans läßt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf etwa 20 bis 30 0C erwärmen. Die Menge an verwendetem Diazomethan ist zur Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrroliniumsalzes im allgemeinen wenigstens äquimolar. In der Praxis verwendet man zweckmäßigerweise einen Oberschuß an Diazomethan, damit die Umsetzung vollständig abläuft. Die Menge an eingesetztem Diazomethanüberschuß ist nicht kritisch, und die Umsetzung läßt sich durch einfaches Beobachten der Entwicklung von Stickstoffgas verfolgen. Sobald die Gasentwicklung aufhört, ist genug Diazomethan zugegeben worden. Wahlweise kann man Diazomethan auch bis zum Gelbwerden der Reaktionslösung zusetzen, was zeigt, daß ein geringer Überschuß an Diazomethan vorhanden ist. Die Reaktion ist normalerweise nach etwa 1 bis etwa 18 Stunden beendet. Gewünschtenfalls kann man jedoch auch bei längeren Umsetzungszeiten arbeiten. Der Diazomethanüberschuß im Reaktionsgemisch läßt sich durch Zusatz einer
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schwachen Säure, wie Essigsäure, oder auch durch Verdampfen zersetzen. Das gewünschte Produkt wird durch Entfernen des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels isoliert, wodurch man ein 1,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-1,2-methylenpyrrolidiniumsalz erhält, und zwar iia allgemeinen in Form eines kristallinen Rückstands. Eine weitere Reinigung ist normalerweise nicht erforderlich. Das erhaltene Salz kann gewünschtenfalls jedoch durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Chloroform, Benzol oder Äthanol, weiter gereinigt werden.
Beispiele typischer erfindungsgemäßer 1,2,3-Trisubstituierter-3-aryl-1,2-methylenpyrrolidiniumsalze sind folgende:
S-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumperchlorat
1-n-Octyl-2-äthyl-3-n-propyl-3-phenyl-1,2-methylenpyrrolidiniumperchlorat
1-Methyl-2-n-propyl-3-(2-propenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat
1,2-Dimethyl-3-n-butyl-3-(3-äthoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetraf luorborat
1,2-Diäthyl-3-methyl-3-(3-isopropoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetraf luorborat
1,2,3-Trimethy1-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumfluorsulfonat
1-(2-Cyclopropyläthyl)-2,3-dimethyl-3-phenyl-1,2-methylenpyrrolidiniumtetraf luorborat
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i-(Cyclobutylmethyl) -2,3-diinethyl-3-phenyl-1,2-methylenpyrrolidiniumtetraphenylborat
1-(2-Methylcyclopropyl)methy1-2,3-dimethy1-3-phenyl-1,2-methylenpyrrolidiniumfluorsulfonat
1-Benzyl-2,3-dimethyl-3-(3-isopropoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetraphenylborat und
1-Benzyl-2,3-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat.
Das 1,2,3-Trisubstituierte-3-ary1-1,2-methylenpyrrolidiniumsalz wird auf eine Temperatur von etwa 100 bis 250 0C erhitzt, wodurch es zu einer Ringerweiterung des bicyclischen Systems unter Bildung eines 1,3,4-Trisubstituierten-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridineumsalzes kommt. Die thermische Zersetzung des bicyclischen Ringsystems kann in irgendeinem nicht reagierenden Lösungsmittel vorgenommen werden, das über einen Siedepunkt von über etwa 100 C verfügt. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind 1,3-Dimethoxybenzol, 1,2-Diraethylbenzol, 1,2,3-Trimethylbenzol, Dimethylsulfoxid oder Triäthylphosphonat. Im allgemeinen wird die Pyrolyse vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hierzu'erhitzt man das 1,2,3-Trisubstituierte-3-aryl-1,2-methylenpyrrolidiniumsalz direkt auf eine Temperatur von etwa 150 bis 225 0C. Die Pyrolysereaktion ist innerhalb von etwa 15 bis etwa 90 Minuten praktisch beendet. Als Umsetzungsprodukt erhält man ein Tetrahydropyridinsäureadditionssalz, beispielsweise ein Hydroperchlorat oder ein Hydrotetrafluorborat. Dieses Salz kann durch Kristallisation isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Das Salz wird vorzugsweise jedoch direkt in das freie Tetrahydropyridin überführt, indem man das
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Pyrolysereaktionsgemisch mit einer geeigneten Base versetzt. Hierzu wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliurnhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Triton B, alkalisch gestellt. Die jeweils verwendete Base ist nicht kritisch. Zur vollständigen Auflösung des Reaktionsgemisches versetzt man das Reaktionsgemisch im allgemeinen mit einem organischen Lösungsmittel. Typische zum Auflösen des Tetrahydropyridins verwendete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Äthanol, Methanol oder Isopropanol, und Äther, wie Dloxan oder Tetrahydrofuran. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie soll im allgemeinen jedoch zu einer völligen Auflösung des Tetrahydropyridins ausreichen. Das erhaltene Tetrahydropyridin wird aus der wässrigen alkalischen Lösung in ein geeignetes nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert, wie Diäthyläther, Äthylacetat, Dichlormethan oder Benzol. Durch Verdampfen des Lösungsmittels von den Extrakten erhält man 1,3,4-Trisubstituiertes-4-ary1-1,4,5,6-tetrahydropyridin. Das Tetrahydropyridin läßt sich für die nächste Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung verwenden, oder kann gewünschtenfalls auch durch irgendein hierzu übliches Verfahren, wie durch Destillation, Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt werden.
Typische erfindungsgemäße 1,3,4-Trisubstituierte~4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridine sind folgende:
1,3,4-Triraethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1,3-Dimethyl-4-äthy1-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1-Methy1-3-äthy1-4-n-propy1-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1-n-Heptyl-3-äthy1-4-(3-butenyl)-4-pheny1-1,4,5,6-tetrahydropyridin
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1-(3-Methylheptyl)-3 f4-dimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1-(Cyclobutylmethyl)-3,4-dimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1,2-(Cyclopropyl)äthyl-3,4-dimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1-(Cyclohexylmethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1-Benzyl-3,4-dimethyl-4-(3-äthoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridiη
i-Cyclopropylmethyl-3,4-diraethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1-Benzyl-3,4-dimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin oder
1-Benzyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin.
In einigen Fällen erhält man bei der Pyrolyse ein Piperidin, nämlich ein 3-Alkylenpiperidin der Formel
ist
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2Β39Α52
Die Ausbeuten an diesem 3-Alkylenpiperidin sind im allgemeinen zwar ziemlich niedrig, die Verbindung läßt sich jedoch gewünschtenfalls beispielsweise durch Chromatographie isolieren, und man kann das 3-Alkylenderivat zu den erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren. Im allgemeinen sind die Ausbeuten jedoch so niedrig, daß sich eine Isolierung und Reinigung nicht lohnen.
Die nächste Stufe des vorliegenden Verfahrens besteht in einer Reduktion des Tetrahydropyridins unter Bildung eines 1,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidins. Die Reduktion eines 1,4,5,6-Tetrahydropyridins kann durch irgendein dem Fachmann bekanntes Verfahren vorgenommen v/erden. Insbesondere wird diese Reduktion durch Umsetzen mit einem Hydrid durchgeführt, wie Natriumborhydrid, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis-{2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid. Die Reduktionsreaktionen mit Hydriden werden im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels vorgenommen, beispielsweise Äther, wie Diethylether, Dipropyläther, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycoldimethyläther, und Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Das Reaktionsgemisch kann gewünschtenfalls mit schwachen Säuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, versetzt werden, wodurch die Reduktion günstig abläuft. Ein bevorzugtes Reduktionsverfahren besteht beispielsweise in der Behandlung eines 1,4,5,6-Tetrahydropyridins mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, sowie in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure. Die Menge an eingesetztem Reduktionsmittel kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken. Im allgemeinen verwendet man das Reduktionsmittel gegenüber dem Tetrahydropyridin in einem Überschuß, normalerweise in einem Überschuß von etwa 1 bis etwa 10 Mol. Man kann jedoch auch mehr oder weniger Reduktionsmittel einsetzen. Die Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von unter etwa 180 0C durchgeführt, die genaue Temperatur ist jedoch nicht kritisch. Die Reaktanten werden vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 20 0C miteinander vermischt. Nach dem Zusammenbringen
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der Reaktanten kann man die Temperatur erhöhen/ und zwar vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 150 0C. Die Reduktion ist normalerweise innerhalb von etwa 1 bis etwa 4 Stunden beendet. Zur Gewinnung des Produkts kann man das Reaktionsgemisch alkalisch stellen, indem man beispielsweise eine wässrige Base zugibt, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch läßt sich anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahieren, beispielsweise mit Diäthyläther, Äthylacetat oder Dichlormethan.
Die Reduktion eines Tetrahydropyridins kann wahlweise auch durch Hydrieren erreicht werden. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem nicht reagierenden Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Methanl, Wasser oder N,N-Dimethylformamid. Das jeweils verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch. Vorzugsweise sollte jedoch ein Lösungsmittel gewählt werden, in dem das Tetrahydropyridin wenigstens teilweise löslich ist. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators vorgenommen, wie Raneynickel, Platinoxid, Platin oder Palladium, die sich auf einem geeigneten Träger befinden, wie Kohle oder Bariumsulfat. Die besonderen Reaktionsbedingungen sind für das Verfahren nicht kritisch, die Hydrierung wird im allgemeinen jedoch bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 200 0C und
einem Wasserstoffdruck von etwa 1,4 bis etwa 7 kg/cm durchgeführt. Der zur Umsetzung jeweils verwendete besondere Katalysator kann in gewissem Ausmaß das erhaltene jeweilige Piperidinisomer bestimmen. Verwendet man als Katalysator beispielsweise Platinoxid, dann liegt das entstandene Piperidin überwiegend in Form des trans-Isomeren vor. Wird die Hydrierung dagegen beispielsweise in Anwesenheit von Palladium auf Kohle durchgeführt, dann erhält man das Piperidin vorwiegend als cis-Isomer. Gemische aus eis- und trans-1,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidinen können gewünschtenfalls durch jede hierzu übliche Technik getrennt werden, beispielsweise durch Destillation, Gasflüssigchromatographie, Flüssigfestchromatographie oder Kristallisation.
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Die Reduktion eines 1,4,5,6-Tetrahydropyridins muß jedoch sorgfältig durchgeführt werden, wenn Alkenylsubstituenten vorhanden sind. Im allgemeinen werden für eine solche Reduktion Reduktionsmittel ausgewählt, die eine isolierte Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung normalerweise nicht reduzieren. Mittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, werden hierzu im allgemeinen bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen 1,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidine sind wertvolle pharmazeutische Mittel. Einige dieser Piperidine werden als Zwischenprodukte zur Synthese anderer 1,3,4-Trisubstituierter-4-arylpiperidine verwendet. Insbesondere lassen sich bestimmte Piperidine in dieser Art in 3,4-Disubstituierte-4-arylpiperidine überführen, und diese Verbindungen sind interessante Zwischenprodukte zur Herstellung der Endprodukte. So kann man beispielsweise ein 1-Methyl-3,4-disubstituiertes-4-arylpiperidin mit einem Halogenformiat behandeln, wodurch man ein Carbamat erhält, das durch Behandeln mit einer Base zu einem sekundären Amin führt. Diese Umsetzungsart ist in J. Med. Chem. 15, 208 (1972) näher beschrieben. Hierzu wird beispielsweise ein Halogenformiat, wie Phenylchlorformiat, Ä*thylbromf ormiat oder Benzy1chlorformiat, mit einem tert.-Amin sowie einem entsprechenden 1-Methylpiperidin zu einem Carbamat umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem nicht reagierenden Lösungsmittel vorgenommen, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton oder Äthylacetat. Die Temperatur wird normalerweise bei unter etwa 200 0C gehalten, und die Umsetzung ist innerhalb von etwa 1 bis 5 Stunden praktisch beendet. Das als Reaktionsprodukt erhaltene Carbamat kann durch einfaches Eindampfen des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels isoliert werden, und eine weitere Reinigung des Produkts ist im allgemeinen nicht erforderlich. Das Carbamat wird unter dem Einfluß einer geeigneten Base, wie wässrigem Natriumhydroxid oder wässrigem Kaliumcarbonat, in das 3,4-Disubstituierte-4-ary!piperidin überführt. Zum Auflösen des Carbamate
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wird das Reaktionsgemisch normalerweise mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel versetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, wie Äthanol oder Methanol, und Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse ist im allgemeinen innerhalb von etwa 12 bis 36 Stunden beendet, wenn man bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 150 0C arbeitet. Das Reaktionsprodukt wird durch Extrahieren des wässrigen Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Äthylacetat, isoliert. Das 3,4-Disubstituierte-4-ary!piperidin kann durch bekannte Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Chromatographie, Kristallisation oder Destillation.
Das 3,4-Disubstituierte-4-arylpiperidin läßt sich in Stellung alkylieren, wodurch die erfindungsgemäßen Verbindungen entstehen. Hierzu kann man das Piperiidin beispielsweise mit Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Alkinylhalogeniden oder substituierten Alkylhalogeniden alkylieren. Geeignete Alkyliermittel dieser Art sind Isooctyljodid, 3-Hexenylbromid, 5-Octinyljodid, Cyclopropylmethylchlorxd, Benzoyläthylbromid, 3-Hydroxy-3-phenylpropylbromid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 4-Nitrobenzylbromid, 3-Phenyl-3-propenyljodid, 3-Methyl-4-(methylthio)benzyljodid, 3-(4-Äthoxyphenyl)propyljodid, Phenylthiomethyljodid, Phenoxymethyljodid, (2-Thiophen)methyljodid, 2-(3-Furyl)äthyljodid oder 3-/2-(4-Methyl)-furyl/propylchlorid.
Das gewünschte 1,3,4-Tr!substituierte-4-arylpiperidin wird hergestellt, indem man ein entsprechendes 3,4-Disubstituiertes-4-arylpiperidin mit einem Alkyliermittel umsetzt. Die Reaktanten werden im allgemeinen in etwa äguimolaren Mengen miteinander vermischt, und zwar vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel. Beispiele hierzu geeigneter Lösungsmittel sind Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, aromatische Verbindungen, wie Benzol oder Toluol, sowie Ketone, wie Aceton. Zur Säurebindung wird das Reaktionsgemisch allgemein mit einer Base versetzt. Hierzu geeignete Basen sind Natriumbicärbonat,
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Kaliumcarbonat, Magnesiumhydroxid oder Triethylamin. Die
Alkylierung ist im allgemeinen nach etwa 1 bis etwa
16 Stunden beendet, wenn man bei Temperaturen von etwa 20 bis 12O °e arbeitet. Die Reaktionsprodukte werden durch hierzu übliche Methoden isoliert und können gewünschtenfalls
weiter gereinigt werden.
Der in Stellung 1 vorhandene Substituent kann gewünschtenfalls weiter modifiziert werden. So läßt sich beispielsweise eine in Stellung 1 vorhandene Oxogruppe unter Bedingungen, die allgemein zur entsprechenden Hydroxygruppe führen, reduzieren, und diese Hydroxygruppe kann dann gewünschtenfalls durch Dehydrieren abgespalten werden.
Wie bereits angegeben kann man ein mit einem 3-Methoxyphenylsubstituenten versehenes Piperidin in das entsprechende 3-Hydroxyphenylpiperidin überführen. Die überführung der Methoxygruppe in die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit Mitteln, wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure oder mit Bortribromid. Derartige Ätherspaltverfahren sind bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf ÜS-PS 3 324 139 verwiesen. Das entsprechende 3-Hydroxyphenylpiperidin ist ein Analgeticum und ferner ein Zwischenprodukt zur Herstellung anderer Piperidine. So kann man beispielsweise den 3-Hydroxyphenylsubstituenten mit ci~C12~ Alkanoylgruppen oder mit Pyridinoylgruppen acylieren. Typische Acyliermittel sind beispielsweise Säurehalogenide, insbesondere Säurebromide und Säurechloride, Säureanhydride unter Einschluß gemischter Anhydride und Ketene. Einzelbeispielse für geeignete Acyliermittel sind Acetylchlorid, 5-Methyloctanoyljodid, Laurylchlorid, 4-Pyridinoylchlorid oder 3-N-Oxopyridinoylbromid. Die Acylierungreaktion ist bekannt, und sie wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Chloroform, sowie in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, vorgenommen .
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Die Herstellung von Piperidinsalzen erfolgt nach zur Herstellung von Aminsalzen üblicher Weise. Säureadditionssalze der Piperidine werden insbesondere hergestellt durch Umsetzen des Piperidins mit einer geeigneten Säure mit einem pKa-Wert von weniger als etwa 4 und im allgemeinen in einem nicht reagierenden organischen Lösungsmittel. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es können auch organische Säuren verwendet
werden, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chloressigsäure. Als Lösungsmittel v/erden normalerweise Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthylather oder Äthylacetat verwendet. Quaternäre Salze lassen sich im allgemeinen genauso herstellen, indem man das Piperidin mit einem Alkylsulfat oder einem Alkylhalogenid umsetzt, wie Methylsulfat, Methyljodid, Äthylbromid oder Propyljodid.
Unter den erfindungsgemäßen neuen Piperidinen werden vorliegend auch die Salze verstanden. Spricht man daher von einem 1,3,4-Trialkyl-4-arylpiperidin, dann fallen hierunter das cis-Isomer, das trans-Isomer, Gemische aus eis- und trans-Isomeren und Salze dieser Verbindungen.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind folgende:
1,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin 1,3-Dimethy1-4-äthy1-4-(3-methoxyphenyl)piperidin
1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
1-Äthyl-3-methyl-4-n-propyl-4-(3-isopropoxyphenyl)piperidin
1-n-Propy1-3,4-dimethy1-4-phenylpiperidin
1-(2-Propenyl)-3-methyl-4-(2-oropenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin
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1,4-Dimethyl-3-(2-propenyl)-4-pheny!piperidin
1-(2-Phenyläthyl)-3,4-dimethy1-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
1-(3-Phenyl-3-hydroxy-n-propy1)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
1-Cyclopropylmethy1-3-methyl-4-n-propy1-4-(3-methoxyphenyl)piperidin
1-Cyclopentylmethyl-3-äthyl-4-(2-propenyl)-4-(3-äthoxyphenyl)piperidin
1-(2-Cyclopentyläthyl)-3-(3-butenyl)-4-äthyl-4-(3-acetoxyphenyl)piperidin
1,3-Dimethy1-4-(2-propenyl)-4-(3-methoxyphenyl)piperidin
3,4-Dimethyl-4-phenylpiperidin 3-Methyl-4-äthyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
1-Benzoylmethy1-3,4-dimethy1-4-(3-n-propoxyphenyl)piperidin
1 ~£2- (4-Aminopheny 1) äthyjL/-3,4-dimethy 1-4- (3-methoxyphenyl) piperidin
1-£2- (4-Chlorphenyl) äthyl./-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl) piperidin
1 ~/3- (4-Aminophenyl) -3-hydroxypropy 1./-3,4-dimethy 1-4-phenylpiperidin
1- (2-Phenyläthyl) -3,4-diraethyl-4-phenylpiperidin-hydrobroniid 1-n-Butyl-3-n-propyl-4-äthyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid
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-3Or
1,3-Dimethyl-4-äthenyl-4-phenylpiperidin-hydrojodid
1-Isopropyl-3-äthyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidinhydrobromid
i-Cyclopropylmethyl-S-n-butyl^-äthyl^-phenylpiperidinpicrat
1,1-Dinethyl-3,4-diäthyl-4-phenylpiperidiniumjodid 1,3 ,4-Trimethyl-i -äthyl-4-pheny lpineridiniumbromid
1-(5-Methyl-3-hexenyl) -3,4-dimethyl-4-(3-/^3-pyridinoyloxy) phenyl/piperidin
1- (3-Phenyl-2-propenyl) -3, 4-dimethy 1-4- (3-£i-oxo-3-pyridinoyloxy_/phenyl) piperidin
1 - (3,4-D ine thy !phenoxy) methyl-3,4-dimethyl-4- (3-/^4-pyridinoyloxy_/phenyl) piperidin
1-(3-Chlor-4-trif luormethy lphenylthio) methyl-3,4-dimethyl-4~ (3-/_1 -oxo-4-pyridinoyloxv/phenyl) piperidin
1-(4-Methylthioanilino)methyl-3,4-dinethy1-4-(3-octanoyloxyphenyl)piperidin
1-(4-Nitro-N-äthylanilino)methyl-3,4-diäthy1-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
1- (4-Tri.f luormethyl-N-acetylanilino) methyl-3, 4-dime thy 1-4-(3-methoxyphenyl)piperidin
1-(4-Brombenzoyl)methyl-3-methyl-4-äthyl-4-phenyl)piperidin 1-(2-Phenylthio) ä thy 1-3,4-dime thy 1-4- (3-isopropoxyphenyl) piperidin 1-(2-Propinyl) -3, 4-diraethy.l-4-phenylpiperidin und 1-(5-0ctinyl)-3/4-dimethyl-4-phenylpiperidin.
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Die erfindungsgemäßen neuen Piperidine sind im allgemeinen wertvolle Pharmaceutica. Es besteht gegenwärtig ein starker Bedarf an starken narkotischen Antagonisten zur Behandlung narkotischer Suchterscheinungen, Die trans-1,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidine sind starke narkotische Antagonisten, die gleichzeitig auch eine Analgesie hervorrufen. Die cis-1,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidine eignen sich insbesondere als narkotische Agonisten, die eine leichte physische Abhängigkeit verursachen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden sie zu Tabletten oder zu einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten Träger, wie Wasser, formuliert. Die zu verabreichende Wirktoffdosis wird im allgemeinen durch das Körpergewicht und die jeweiligen Einzelbedingungen bestimmt. Liegt der Wirkstoff beispielsweise in Form einer Tablette vor, dann kann diese Tablette gekerbt sein, wenn man kleinere oder aufgeteilte Dosen verwenden möchte. Für eine subkutane Verabfolgung kann sich der Wirkstoff in einem geeigneten Träger befinden, beispielsweise einer Suspension aus Aceton in Wasser.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 trans-1,3,4-Trimethyl-4-pheny!piperidin
A. Eine Lösung von 150 g 2,3-Dimethyl-3-phenyl-1-pyrrolin in 325 ml Methyläthylketon wird tropfenweise über eine Zeitspanne von etwa 0,5 Stunden mit 94,87 g Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa
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25 °C werden über eine Zeitspanne von O,5 Stunden tropfenweise 575 ml Wasser zugesetzt, worauf man das wässrige Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 25 0C gekühlt und 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird nicht isoliert, sondern in Form des Salzes für die nachfolgende Verfahrensstufe B verwendet.
B. Das oben erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 50-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 11 alkalisch gestellt. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte weiden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 160,5 g 2-Exomethylen-1,3-dimethyl-3-phenylpyrrolidin. Diese Verbindung siedet bei einem Druck von
0,05 Torr bei 66 bis 74 0C.
C. Eine Lösung von 2-Exomethylen-1,3-dimethyl-3-phenylpyrrolidin in 4000 ml Diäthyläther wird so lange mit einer 50-prozentigen Lösung von Tetrafluorborsäure in Äthylalkohol versetzt, bis die ätherische Lösung bei der Prüfung mit Kongorotindikatorpapier sauer reagiert. Das 1,2,3-Trinethyl-3-phenyl-1-pyrroliniumtetrafluorborat kristallisiert aus, wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Es schmilzt bei 143 bis 144 0C.
Analyse für
NBF. (Prozent):
Io 4
berechnet: C 56,75; H 6,GO; N 5,09; gefunden: C 57,79; II 6,80; N 5,79.
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D. Eine Lösung von 17 g 1,2,3-Trimethyl-3-phenyl-1-pyrroliniumtetrafluorborat in 400 ml Dichlormethan wird unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad auf O 0C gekühlt. Das Reaktionsgemisch versetzt man dann über eine Zeitspanne von 2,5 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthylather. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 25 C erwärmt und 12 Stunden gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck erhält man 1,2,3-Trimethyl-3-phenyl-1,2-methylenpyrrolidiniuntetrafluorborat in Form eines Feststoffes. Diese Verbindung schmilzt bei 151 bis 155 0C.
Analyse für C14H20NBF4 (Prozent):
berechnet: C 58,15; H 6,97; N 4,84; gefunden: C 58,02; H 7,12; N 5,01.
Nach den oben angegebenen Verfahrensstufen A, B, C und D werden folgende weitere 1,2,3-Trisubstituierte-3-ary1-1,2-methylenpyr ro lidiniumtetraf luorbor ate hergestellt:
1,2-Dimethyl-3-äthyl-3-phenyl-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat.
Analyse für C15Ii22NBF4 (Prozent):
berechnet: C 59,42; H 7,32; N 4,62; gefunden: C 59,23; H 7,48; N 4,37.
1,2,3-Trimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat; Snip. 98 bis 101 0C.
Analyse für C15H22NOBF4 (Prozent):
berechnet: C 56,45; H 6,95; N 4,39; gefunden: C 56,17; H 7,14; N 4,39.
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1,2-Dimethyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat/ Smp. 121 bis 124 0C.
Analyse für C17II26NOBP4 (Prozent) :
berechnet: C 58,80; H 7,55; N 4,03; gefunden: C 58,77; H 7,69; N 4,21.
E. 1,2,3-Triinethyl-3-phenyl-1 ,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat wird über eine Zeitspanne von 45 Minuten in einem Ölbad auf 180 0C erhitzt. Hierbei erhält man 1,3,4-Trimethyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridiniumtetrafluorborat als kristallinen Rückstand.
F. Der nach obigem Verfahren erhaltene kristalline Rückstand wird in Äthylalkohol gelöst, worauf man das Reaktionsgeiaisch mit 20-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid versetzt, bis das Gemisch alkalisch reagiert. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,3,4-Trimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls. Dieses öl siedet bei einem Druck von
0,5 Torr bei 76 bis 80 0C.
Analyse für C..HlgN (Prozent):
berechnet: C 83,53; H 9,51; N 6,96; gefunden: C 83,47; H 9,42; N 6,74.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden folgende weitere 1,3 ,4-Trisub,stituierte-4-aryl-1,4 ,5 ,6-tetrahydropyridine hergestellt:
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1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin. Sdp. 90 - 95 0C bei 0,15 Torr
Analyse für cigH23N (Prozent):
berechnet: C 83,79; H 10,11; N 6,11; gefunden: C 83,86; H 9,86; N 5,93.
1,3-Dimethyl-4-äthyl-4-(3-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridin. Sdp. 118 - 125 0C bei 0,1 Torr
Analyse für C16H23NO (Prozent):
berechnet: C 78,32; H 9,45; N 5,71; gefunden: C 78,10; H 9,24; N 5,72.
1, S-Dimethyl-^-n-propylM- (3-methoxyphenyl-1,4,5,6-Tetrahydropyridin. Sdp. 124 bis 135 0C bei 0,1 Torr
Analyse für C17H35NO (Prozent):
berechnet: C 78,72; H 9,71; N 5,40; gefunden: C 78,43; H 9,80; N 5,43.
G. Eine Lösung von 50 g 1,3,4-Trimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin in 2600 ml. Tetrahydrofuran, die 38 g Natriumborhydrid enthält, wird unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 0C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann derart mit 578 ml Eisessig versetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 5 und 10 0C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zunächst 0,5 Stunden bei 10 C gerührt und dann 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf etwa
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25 0C abgekühlt und dann zur Einstellung des pH-Wertes auf 11,5 mit 25-prozentigen wässrigem Natriumhydroxid versetzt. Jas alkalische Reaktiongsgemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch man 47 g praktisch reines trans-1,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin erhält. Die Verbindung siedet bei einem Druck von 0,15 Torr bei 90 bis 92 0C.
Analyse für C1-H21N (Porzent):
berechnet: C 82,70; H 10,41; N 6,89; gefunden: C 82,47; H 10,11; N 7,03.
Beispiel 2 trans-1,3,4-Trimethyl-4-phenyl·piperidin-hydrobronid
Eine Lösung von 42 g 1,3,4-Trimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin in 450 ml Äthylalkohol, die 4,0 g Platinoxid enthält, wird bei Raumtemperatur 16 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 3,5 kg/cm gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert, worauf man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft. Das dabei als Rückstand erhaltene öl wird in Diäthyläther gelöst, worauf man in die Lösung gasförmigen Bromwasserstoff einleitet. Das kristalline Salz wird durch Filtrieren gesammelt und aus 100 ml Isopropylather, 300 ml Isopropylalkohol und 350 ml Äthylalkohol umkristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wodurch man 31,3 g zu 80 % reines trans-1,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid erhält. Smp. 242 bis 245 0C.
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Analyse für C14H23NBr (Prozent):
berechnet: C 59,16; H 7,80; N 4,93; gefunden: C 59,29; H 8,06; N 5,09
Beispiele 3 bis
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden aus den entsprechenden 1,3,4-Trisubstituierten-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridinen folgende 1,3,4-Trisubstituierte-4-arylpiperidine hergestellt. Jede der erhaltenen Verbindungen wird zur Umwandlung in das entsprechende Bromwasserstoffsalz mit Bromwasserstoffgas behandelt.
trans-1,4-Dimethyl-3-äthyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Schmelzpunkt bei über 230 0C. unter Zersetzung.
Analyse für C15H34MBr:
berechnet: C 60,40; H 8,11; N 4,70; gefunden: C 60,34; H 8,12; N 4,47.
trans-1,4-Dimethyl-3-n-propyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Schmelzpunkt bei 256 0C unter Zersetzung.
Analyse für C16H26NBr:
berechnet: C 61,54; H 8,39; N 4,49; gefunden: C 61,74; H 8,47; N 4,44.
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trans-1-Phenäthy1-3-n-propy1-4-methyl-4-phenylpiperidinhydrobroraid. Smp. 228 bis 230 0C.
Analyse für
berechnet: C 67,68; H 8,26; N 3,59; gefunden: C 67,96; H 8,04; N 3,77.
trans-1-CyclopropyInethy1-3-n-propy1-4-methy1-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 16 5,5 bis 167,5 0C.
Analyse für
berechnet: C 64,77; H 8,58; N 3,98; gefunden: C 64,5O; H 8,82; N 3,86.
trans-1-Allyl-3-n-propy1-4-methy1-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 169 bis 172 0C.
Analyse für
berechnet: C 63,90; H 8,34; N 4,14; gefunden: C 63,61; K 8,12; N 4,38.
Beispiel 8 cis-1,3,4-Trimethy1-4-pheny!piperidin
Eine Lösung von 56,0 g 1,3,4-Trimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin in 900 ml Eisessig, die 3,6 g 0,5-prozentiges Palladium-auf-Kohle enthält, wird bei Raumtemperatur 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3,5 kg/cm gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml VJasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das eingeengte Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die wässrige alkalische Lösung
wird mit Diäthylather extrahiert, worauf man die Ätherextrakte mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man cis-1,3,4-Trimethyl-4-phenylpxperidin, das durch Umsetzen mit Bromwasserstoff in das Hydrobromid überführt wird. Schmelzpunkt 230 bis 232 0C.
Analyse für C14H33NBr (Prozent):
berechnet: C 59,16; H 7,80; N 4,93; gefunden: C 59,34; H 7,59; N 5,09.
Beispiele 9 bis 14
Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise werden aus den entsprechenden 1,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperiäinen folgende 1,3,4-Trisubstituierte-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridine hergestellt. Die dabei erhaltenen Verbindungen werden jeweils in ihre Hydrobromide überführt.
cis-1,4-Dimethyl-3-äthyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 196 bis 199°C.
Analyse für C15H34NBr:
berechnet: C 60,40; H 8,11; N 4,70; gefunden: C 60,17; H 7,90; N 4,70.
cis-1,4-Dimethyl-3-n-propyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 208 bis 211 0C.
Analyse für C16H36NBr:
berechnet: C 61,54; H 8,39; N 4,49; gefunden: C 61,53; H 8,10; N 4,46.
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cis-i-Pentyl-S-n-propyl-^-methyl-^-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 162 bis 164 0C.
Analyse für C30H34NBr:
berechnet: C 65,21; H 9,30; N 3,80; gefunden: C 65,28; H 9,17; N 3,92.
eis- i-Allyl-S-n-propyl^-methyl^-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 240 - 242 0C.
Analyse für C18H2
berechnet: C 63,90; H 8,34; N 4,14; gefunden: C 64,27; H 8,40; N 4,24.
cis-Phenäthyi-S-n-propyl^-methyl^-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 192 bis 194 0C.
Analyse für
berechnet: C 68,65; H 8,02; N 3,48; gefunden: C 68,41; H 7,93; N 3,67.
cis-i-Cyclopropylmethyl-S-n-propyl-^-methyl-^-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 249,5 bis 251,5 0C.
Analyse für
berechnet: C 64,77; H 8,58; N 3,9 8; gefunden: C 64,93; H 8,64; N 3,92.
609812/0987
Beispiel 15 cis-1 ,3H3imetAyl-4-n-propy1-4-(3-methoxyphenyl) piperidin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methyl-3-n-propy1-3-(3-methoxyphenyl)-1-pyrrolin zum entsprechenden Exomethylenzwischenprodukt umgesetzt. Die dabei erhaltene Verbindung siedet bei einem Druck von 0,2 Torr bei 130 bis 15O 0C.
Analyse für C16H23NO:
berechnet: C 78,32; H 9,45; N 5,71; gefunden: C 78,16; H 9,19; N 5,45.
Die obige Exomethylenverbindung wird mit Tetrafluorborsäure zu 1,2-Dimethyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-pyrroliniumtetrafluorborat umgesetzt. Diese Verbindung schmilzt bei 113 bis 114 0C.
Analyse für
berechnet: C 57,69; H 7,25; N 4,20; gefunden: C 57,71; H 6,98; N 4,14.
Die obige Tetrafluorboratverbindung wird mit Diazomethan zu 1^-Dimethyl-S-n-propyl-S-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat umgesetzt. Diese Verbindung schmilzt bei 121 bis 124 0C.
Analyse für
berechnet: C 53,8O; H 7,55; N 4,03; gefunden: C 58,77; H 7,69; N 4,21.
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Die obige Methylenverbindung wird auf etwa 180 0C erhitzt, wodurch das 1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridiniumtatrafluorborat entsteht. Durch Behandlung dieser Tetrahydropyridiniumverbindung mit Natriumhydroxid erhält man 1/S-Dimethyl-^-n-propyl-^-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin. Diese Verbindung siedet bei einem Druck von 0,2 Torr bei 124 big 135 0C.
Analyse für C17H35NO:
berechnet: C 78,72; H 9,71; N 5,40; gefunden: C 78,43; II 9,80; N 5,43.
Eine Lösung von 81 g 1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin in 6 50 ml Äthylalkohol, die 8,0 g 5-prozentiges Palladium-auf-Kohle enthält, wird bei Raumtemperatur 16 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 3,5 kg/cm gerührt. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte Produkt in Form eines Öls. Aus diesem öl wird dann das Hydrobromid nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wodurch man 44 g eis-1,3-Dimethyl-4-n-propy1-4-(3-methoxyphenyl)piperidinhydrobromid erhält. Schmelzpunkt 167 bis 169,5 °C.
Analyse für C17H
28NOBr (Prozent):
berechnet: 59,65; H 8,24; N 4,09; gefunden: 59,88; II 8,46; W 4,00.
609812/0907
Beispiel 16 trans-3,4-Dimethyl-4-pheny!piperidin
Eine Lösung von 32,3 g trans-1,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin in 300 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von Phenylchlorformiat in 75 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 10 Stunden gerührt und dann 2 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionslösung zur Trockne unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit 360 ml 50-proζentigem wässrigem Kaliumhydroxid und 2000 ml Äthanol versetzt, worauf man das Ganze mit 1450 ml Wasser verdünnt. Das alkalische Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diüthyläther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels von den Extrakten unter vermindertem Druck erhält man 23 g trans-3,4-Dimethyl-4-phenylpiperidin. Diese Verbindung siedet bei einem Druck von 1,5 Torr bei 78 bis 84 0C.
Analyse für C13H19N (Prozent):
berechnet: C 82,48; H 10,12; N 7,40; gefunden: C 82,60; H 10,34; N 7,59.
Beispiele 17 bis 22
Nach dem in Beispiel 16 beschrieben Verfahren werden aus den entsprechenden 1,3,4-Tr!substituierten-4-arylpiperidinen folgende 3,4-Disubstituierte-4-arylpiperidine hergestellt:
cis-3-Methyl-4-äthyl-4-pheny!piperidin
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Analyse für C14H31N (Prozent):
berechnet: C 82,70; II 10,41; N 6,89; gefunden: C 82,88; H 10,11; N 6 ,81
cis-3-Methyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidih Analyse für ci5H23N (Prozent):
berechnet: C 82,89; H 10,67; N 6,44; gefunden: C 82,84; H 10,42; N 6,24.
trans-3-Methy1-4-äthy1-4-phenylpiperidin. Sdp. 100 bis 105 0C bei 4 Torr
Analyse für C14H31N (Prozent):
berechnet: C 82,70; H 10,41; N 6,89; gefunden: C 82,48; H 10,23; N 7,15.
trans-3-Methyl-4-n-propy1-4-phenylpiperidin. Sdp. 133 bis 140 0C bei 5 Torr
Analyse für C15H33N (Prozent):
berechnet: C 82,89; H 10,67; N 6,44; gefunden: C 82,91; H 10,61; N 6,15.
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-methoxypheny1)piperidin. Sdp. 150 bis 155 0C bei 3 Torr
Analyse für C14H31NO (Prozent):
berechnet: C 76,67; H 9,65; N 6,39; gefunden: C 76,92; H 9,91; N 6,61.
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trans-3-Hethyl-4-äthyl-4-(3-methoxypheriyl)piperidin. Sdp. 145 bis 150 0C bei 5 Torr
Analyse für C15H20NO (Prozent):
berechnet: C 77,21; H 9,94; N 6,00; gefunden: C 77,26; H 9,71; N 5,75.
Beispiel 23 l
eis-1-Äthyl-3,4-dimethyl-4-pheny!piperidin
Eine Lösung von 1,5 g cis-3,4-Dimethyl-4-phenylpiperidin in 24 ml Dimethylformamid, die 0,96 g Natriumbicarbpnat enthält,, wird mit 1f14 g Äthyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch vfird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 25 0C werden 250 ml Wasser zugegeben, worauf man das wässrige Reaktionsgemisch mit Diäthylather extrahiert. Die i&herextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,6 g 1-Äthyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin in Form eines Öls. Das öl wird in Diäthy1-äther gelöst, und die Ätherlösung versetzt man mit Bromwasserstoff gas . Die hierbei erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Durch Umkristallisieren aus 100 ml Isopropy!alkohol und 30 ml Isopropylather erhält man 1,61 g cis-i-Xthyl-S^-dimethylM-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 224 bis 226 0C.
Analyse für C15H34NBr (Prozent):
berechnet: C 60,4O; H 3,11; N 4,70; gefunden: C 60,64; K 7,83; N 4,97.
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-.-■;,. Beispiele. .24bis32 ^- υΗ
Nach der "in Beispiel 23 beschriebenen Arbeitsweise werden durch Umsetzen der entsprechenden 3,4-Disubstituierten-4-arylpiperidine mit dem entsprechenden Alkyliermittel folgende weitere Verbindungen hergestellt:
trans-1 -n-Propyl-3 /4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 214,5 bis 217 0C. , . .
Analyse für C16H^gNBr (Prozent):
berechnet: C 61,54; H 8,39; N 4,49; gefunden: C 61,57; H 8,56; N 4,54.
trans-i-Allyl-S^-dimethyl^-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 194 bis 195 0C,
Analyse für C16H34NBr (Prozent):
berechnet: C 61,94; H 7,80; N 4,51;
gefunden: C 62,20; H 8,05;<N 4,63. v
trans-1-Cyclopropylraethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 197 bis 199 0C.
Analyse für C17H36NBr (Prozent):
berechnete 62,96; H 8,08; N 4,32; gefunden: 62,83; H 8,30; N 4,47.
trans-1-72-(4-Nitrophenyl)äthyl/-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid. Smp. 225 bis 228 0C.
Analyse für C21H27N2O2Cl (Prozent):
berechnet: C 67,28; H 7,26; N 7,47; gefunden: C 67,07; H 7,38; N 7,75.
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trans-1-/2-(4-Hydroxyphenyl)äthyl/-3ι4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 253 bis 255 0C.
Analyse für C21H23NOBr (Prozent):
berechnet: C 64,61; H 7,23; N 3,59; gefunden: C 64,36; H 7,29; N 3,46.
trans-1-Ally1-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidinhydrobromid. Smp. 145 bis 147 0C.
Analyse für C1-H26NOBr (Prozent):
berechnet: C 60,00; H 7,78; N 4,12; gefunden: C 59,81; H 7,96; N 4,08.
trans-1-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid. Smp. 186 bis 188 0C.
Analyse für C18H28NOCl (Prozent):
berechnet: C 69,77; H 9,11; N 4,52; gefunden: C 69,54; H 8,95; N 4,75.
cis.-1 -Ally 1-3 ,^-dimethyl^-phenylpiperidin-hydrobromid Smp.. 195 bis. 197 0C.
Analyse für C16H34NBr (Prozent):
berechnet: C 61,94; H 7,80; N 4,51; gefunden: C .61,66; H 7,53; j} 4,76.
eis-1 -Cyclobuty lmethyl-3,4-dimethyl~4-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 250 bis 252 0C.
Analyse für C18H38NBr (Prozent):
berechnet: C 63,90; H 8,34; N 4,14; gefunden: C 64,09; H 8,38; N 4,34.
6098 12/0987
Beispiel 33 trans-1-Pheny!acetyl-3,4-dimethyl-4-pheny!piperidin
Eine gekühlte Lösung von 4,0 g trans-3,4-Dimethyl-4-phenylpiperidin in 75 ml Methanol, die 4,2 g Kaliumcarbonat und 22 ml Wasser enthält, wird tropfenweise derart mit 4,2 g Phenylacetylchlorid versetzt, daß die Reaktionstemperatur bei etwa 5 bis 10 0C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe 0,5 Stunden bei 5 bis 10 0C gerührt, worauf man das Gemisch 15 Stunden bei etwa 24 0C weiter rührt. Der nach Verdampfen des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird zuerst mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat, dann mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Ätherlösung über Kaliumcarbonat, Abfiltrieren des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,3 g trans-1-Phenylacetyl-3,4-dimethyl-4~phenylpiperidin.
Beispiel 34 trans-1-(2-Phenyläthyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin
Eine Lösung von trans-1-Phenylacetyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin in 25 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 3,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser, das 6 ml 20-prozentiges wässriges Natriumhydroxid enthält. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch wird mit Dimethyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gev/aschen und getrocknet.
RÖ9812/Ö987
7 5 Ί y U b
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,0 g Produkt in Form eines Öls. Das öl wird in Diäthyläther gelöst, worauf man in die Ätherlösung gasförmigen Bromwasserstoff einleitet. Hierbei erhält man 2,8 g trans-1-(2-Phenyläthyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 256 bis 258 0C.
Analyse für C2-.H2gNBr (Prozent):
berechnet: C 67,38; H 7,54; N 3,74; gefunden: C 67,68; H 7,81; N 3,81.
Beispiele 35 bis 37
Nach dem in Beispiel 34 beschriebenen Verfahren werden aus dem entsprechend substituierten Piperidin folgende weitere Verbindungen hergestellt:
trans- 1-/2- (4-Methoxyphenyl) äthy.l/-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobrömid. Smp. 265 0C (Zersetzung).
Analyse für
berechnet: C 65,34; H 7,48; N 3,46; gefunden: C 65,57; H 7,38; N 3,57.
trans-1-/2-(4-Hydroxyphenyl)äthyV-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 253 bis 255 0C.
Analyse für C31H28NOBr (Prozent):
berechnet: C 64,61; H 7,23; N 3,59; gefunden: C 64,36; H 7,29; N 3,46.
609912/0987
trans-1-(2-Phenyläthyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-hydrobromid. Smp. 229 bis 231 0C.
Analyse für C32H30NOBr (Prozent):
berechnet: C 65,34; H 7,48; N 3,46; gefunden: C 65,29; H 7,32; M 3,44.
Beispiel 38 trans-1-(2-Benzoyläthyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin
Eine Lösung von 3,0 g trans-3,4-Dimethyl-4-phenylpiperidin in 25 ml Dimethylformamid, die 3,26 g Natriumcarbonat enthält, wird mit 5,42 g (2-Benzoyläthyl)trimethylammoniumjodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 25 C gerührt. Das nach Verdünnen mit 200 ml Wasser erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Eindampfen des Filtrats unter Vakuum zur Trockne erhält man 5,0 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls. Das Öl wird in Diäthylather gelöst, und durch die Lösung leitet man zum Ausfällen des Hydrobromidsalzes gasförmigen Bromwasserstoff. Das hierbei anfallende Hydrobromid wird durch Filtrieren gesammelt und aus 100 ml Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 5,05 g trans-1-(2-Benzoyläthyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 200 bis 203 0C.
Analyse für Cp-H-oNOBr (Prozent):
berechnet: C 65,67; H 7,01; K 3,48; gefunden: C 65,60; H 7,03; N 3,46.
0 9 8 1 2/098?
7539452
Beispiel 39
Nach der in Beispiel 38 beschriebenen Arbeitsweise wird folgende Verbindung hergestellt:
cis-1-(2-Benzoyläthyl)-3,^dimethyl-^-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 204 bis 206 0C.
Analyse für C32H28NOBr (Prozent):
berechnet: C 65,67; H 7,01; N 3,48; gefunden: C 65,45; H 6,80; N 3,59.
Beispiel 40 trans-1-(2-Phenyläthyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
Eine Lösung von 9,2 g trans-1-(2-Phenyläthyl)-3,4-dimethy1-4-(3-methoxyphenyl)piperidin in 100 ml Essigsäure,, die 100 ml 48-prozentige wässrige Bromwasserstoffsäure enthält, wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 25 0C werden 200 ml Wasser zugegeben, worauf man das wässrige Gemisch durch Zusatz von Ammoniumhydroxid basisch stellt. Das alkalische Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öliges Produkt. Dieses Ql wird in Diäthyläther gelöst, und durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff in diese Lösung erhält man trans-1-(2-Phenyläthyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid in Form weißer Kristalle. Diese werden abfiltiert und getrocknet. Sie schmelzen bei 166 bis 170 0C.
609812/098
Analyse für C21H28NOCl (Prozent):
berechnet: C 72,92; H 8,16; N 4,05; gefunden: C 73,07; H 8,25; N 4,02.
Beispiele 41 bis
Nach der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise stellt man
aus dem entsprechenden 1,3,4-Trisubstituierten-4-(3-methoxyphenyl)
piperidin folgende weitere Verbindungen her:
cis-1,3-Dimethyl-4-äthyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrobromid. Smp. 228 bis 232 0C.
Analyse für C15H34NOBr (Prozent):
berechnet: C 57,33; H 7,70; N 4,46; gefunden: C 57,54; H 7,53; N 4,24.
trans-1-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid. Smp. 179 bis 181 0C.
Analyse für C17H26NOCl (Prozent):
berechnet: C 69,02; H 8,86; N 4,73; gefunden: C 68,80; H 9,07; N 4,99.
trans-1,3,4-Trimethyl-A-(3-hydroxyphenyl)piperidin-hydrochlorid. Smp. 185 bis 187 °C.
Analyse für C14H22NOCl (Prozent):
berechnet: C 65,74; H 8,67; N 5,48; gefunden: C 65,73; H 8,69; N 5,35.
609812/098?
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin. Smp. 159 bis 164 0C.
Analyse für C13H19NO (Prozent):
berechnet: C 76,06; H 9,33; N 6,82; gefunden: C 75,87; H 9,23; N 6,86.
Beispiel 45 cis-1 - (S-Phenyl-S-hydroxypropyl) -3 ,4-diinethyl-4-phenylpiperidin
Eine Lösung von cis-1-(2-Benzoyläthyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin in 2O ml trockenem Benzol wird tropfenweise unter Rühren derart mit einer Lösung von Lithiumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid versetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 25 und etwa 45 0C bleibt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 25 0C abgekühlt und weitere 12 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 5O ml 1 η Natriumhydroxid alkalisch gestellt, worauf man das wässrige alkalische Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die fitherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man cis-1-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethy1-4-phenylpiperidin. Diese Verbindung wird in üblicher Weise in ihr Hydrochlorid überführt. Das dabei erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 144 bis 149 0C.
Analyse für C22H30NOCl (Prozent):
berechnet: C 73,41; H 8,4O; N 3,89; gefunden: C 73,64; H 8,55; N 3,95.
609812/0987
Beispiele 46 bis
Nach den in den Beispielen 1, 16, 23, 34 und 41 beschriebenen Verfahren werden folgende weitere Verbindungen hergestellt:
trans-i-Allyl-S-methyl^-äthyl^-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 200 bis 203 0C.
Analyse für C17H38NBr (Prozent):
berechnet: C 62,96; H 8,08; N 4,32; gefunden: C 62,90; H 7,99; N 4,17.
trans-i-Cyclopropylmethyl-S-methyl^-äthyl-^-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 228 bis 230 °C.
Analyse für CjgH2gNBr (Prozent):
berechnet: C 63,9O; H 8,34; N 4,14; gefunden: C 63,65; H 8,50; N 4,35.
trans-1- (2-Phenyläthyl) -S-methyl-^-äthyl^-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 275 0C (Zers.)
Analyse für C23H3 NBr (Prozent):
berechnet: C 68,03; H 7,79; N 3,61; gefunden: C 68,01; H 8,01; N 3,32.
eis-1-Cyclopropylmethy1-3-methyl-4-äthy1-4-phenylpiperidinhydrobromid. Smp.. 193 bis 195 0C.
Analyse für C18H23NBr (Prozent):
berechnet: C 63,90; H 8,34; N 4,14; gefunden: C 64,17; H 8,43; N 4,13.
609812/09
cis-1,3-Dimethyl-4-äthyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidinpicrat. Smp. 130 bis 135 0C.
Analyse für C22H28N4°8 (prO2ent):
berechnet: C 55,46; H 5,92; N 11,76; gefunden: C 55,26; H 6,14; N 11,67.
trans-1,S-Dimethyl^-n-propyl-^-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 254 bis 257 0C.
Analyse für C16H26NBr (Prozent):
berechnet: C 61,54; H 8,39; N 4,49; gefunden: C 61,61; H 8,16; N 4,38.
trans-1-Allyl-3-methyl-4-n-propyl~4-phenylpiperidinhydrobromid. Smp. 179 bis 181 0C.
Analyse für C18H23NBr (Prozent):
berechnet: C 63,90; H 8,34; N 4,14; gefunden: C 63,81; H 8,51; N 4,30.
trans-1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidinhydrobromid. Smp. 222 bis 229 °C
Analyse für C17H28NOBr (Prozent):
berechnet: C 59,65; H 8,24; N 4,09; gefunden: 59,82; H 7,94; N 4,29;
609872/0987
trans-1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid. Smp. 261 bis 262 0C.
Analyse für C-gH-gNOBr (Prozent):
berechnet: C 58,54; H 7,98; N 4,27; gefunden: C 58,28; H 7,71; N 4,04.
trans-1 - (2-Phenylethyl) -S-methyl^-n-propyl^- (3-hydroxyphenyl)piperidin-hydrobromid. Smp. 124 bis 128 0C.
Analyse für C23H33NOBr (Prozent):
berechnet: C 66,02; H 7,71; N 3,35; gefunden: C 66,24; H 7,7O; N 3,O6.
cis-1-Cyclopropylmethyl-S-methyl^-n-propyl-4-phenyl— piperidin-hydrobromid. Smp. 217 bis 221 0C.
Analyse für C19H30NBr (Prozent):
berechnet: C 64,77; H 8,58; N 3,98; gefunden: C 64,48; H 8,45; N 3,84.
cis-1 ,3 -Dimethyl^-n-propyl^- (3 -methoxyphenyl )piperidinhydrobromid. Smp. 167 bis 169,5 0C.
Analyse für C17H28NOBr (Prozent):
berechnet: C 59,65; H 8,24; N 4,09; gefunden: C 59,88; H 8,46; N 4,00.
cis-1 -Allyl-S-methyl^-n-propyl^- (3-methoxyphenyl) piperidin-hydrobromid. Smp. 184 bis 186 0C.
60981 ?/Ö987
Analyse für C19H30NOBr (Prozent):
berechnet: C 61,95; H 8,21; N 3,80? gefunden: C 61,92; H 7,96; N 3,61.
cis-1 ,S-Dimethyl-^-n-propyl-^- (3-hydroxyphenyl)piperidinhydrobromid. Smp. 222 bis 224 0C.
Analyse für C-6H26NOBr (Prozent):
berechnet: C 58,54; H 7,98; N 4,20; gefunden: C 58,83; H 8,09; N 4,02.
cis-1 - (2-Phenyläthyl) -S-methyl-^-n-propyl-^- (3-hydroxyphenyl)piperidin. Smp. 182 bis 184 0C.
Analyse für C23H3-NO (Prozent):
berechnet: C 81,85; H 9,26; N 4,15; gefunden: C 82,12; H 9,32; N 4,04.
Beispiel
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin wird mit (2-Benzoyläthyl)trimethylammoniumjodid in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumcarbonat umgesetzt, wodurch trans-1-(2-Benzoyläthyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin entsteht. Diese Verbindung wird mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat überführt. Letzteres schmilzt bei 73 bis 74 0C.
Analyse für C26H31NO6:
berechnet: C 68,86; H 6,89; N 3,09; gefunden: C 68,64; H 7,08; N 2,85.
80981 2/09Ö7
Beispiel 62
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin wird mit Allylbromid in Dimethylformamid zu trans-1-Allyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin umgesetzt. Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 200,5 bis 203 °C.
Analyse für
berechnet: C 68,19; H 8,58; N 4,97; gefunden: C 67,94; H 8,70; N 5,05.
Beispiel 63
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin wird wie in Beispiel 61 beschrieben zu trans-1-(2-Benzoyläthyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin alkyliert. Durch Umsetzen dieser Verbindung mit Bromwasserstoffgas erhält man das entsprechende Hydrobromid. Schmelzpunkt 200 bis 2O3 0C,
Analyse für
berechnet: C 65,67; H 7,01; N 3,48; gefunden: C 65,60; H 7,03; N 3,46.
Beispiel 64
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin wird mit 3-Phenyl-2-propenylbromid in Dimethylformamid zu trans-1-(3-Phenyl-2-propenyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin umgesetzt. Diese Verbindung führt man mit Chlorwasserstoff gas in das entsprechende Hydrochlorid über. Schmelzpunkt 187 bis 189 0C.
609812/098?
Analyse für C23H30NOCl:
berechnet: C 74,27; H 8,13? N 3,77; gefunden: C 74,14; H 7,91; N 3,81.
Beispiel
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin wird wie in Beispiel 61 beschrieben zu trans-1-(2-Benzoyläthyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin alkyliert. Diese Verbindung wird mit Hydrochloridgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid schmilzt bei über 2100C unter Zersetzung.
Analyse für
berechnet: C 71,21; H 7,79; N 3,61; gefunden: C 70,74; H 7,89; N 3,84.
Beispiel
trans-1 -(3-Phenyl-2-propenyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl) piperidin wird mit Palladium-auf^Kohle zu trans-1-(3-Phenylpropyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin reduziert. Diese Verbindung wird mit Hydrochloridgas in das Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 178,5 bis 180,5 0C.
Analyse für C23H32NOCl:
berechnet: C 73,87; H 8,63; N 3,75; gefunden: C 73,68; H 8,37; N 3,78.
60981^/0987
Beispiel 67
trans-1-(2-Benzoyläthyl)-3 f4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin wird mit Palladium-auf-Kohle zu trans-1-/(3-Hydroxy-3-phenyl)propyl/-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin reduziert. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff gas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 86 bis 89 0C.
Analyse für C22H30NO2Cl:
berechnet: C 70,29; H 8,04; N 3,73; gefunden: C 70,12; H 8,02; N 3,57.
Beispiel 68
cis-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin wird wie in Beispiel 61 beschrieben zu cis-1-(2-Benzoyläthyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin alkyliert. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 147 bis 149,5 0C.
Analyse für
berechnet: C 70,67; H 7,55; N 3,75; gefunden: C 70,86; H 7,84; N 3,54.
60981 2/0987
Beispiel 69
cis-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin wird wie in den Beispielen 33 und 34 beschrieben acyliert und reduziert, wodurch man cis-1-Cyclopropylmethyl-3/4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin erhält. Diese Verbindung wird durch umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 207 bis 21O 0C.
Analyse für
berechnet: C 69,02; H 8,86; N 4,73; gefunden: C 68,89; H 8,72; N 4,75.
Beispiel 7O
cis-3,4-Dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin wird wie in den Beispielen 33 und 34 beschrieben acyliert und reduziert, wodurch man cis-1-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin erhält. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 197 bis 199 0C unter Zersetzung.
Analyse für C18H28NOCl:
berechnet: C 69,77; H 9,11 ; N 4,52; gefunden: C 69,55; H 8,81; N 4,47.
Beispiel 71
cis-3,4-Dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin wird wie in Beispiel 23 beschrieben zu cis-1-Allyl-3,4-dimethyl-4- (3-methoxypheny1)piperidin alkyliert. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 186 bis 188 0C.
Analyse für C17H26NOCl:
berechnet: C 69,02; H 8,86; N 4,73; gefunden: C 68,84; H 8,87; N 4,96;
Beispiel 72
cis-3,4-Dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin wird wie in den Beispielen 33 und 34 beschrieben acyliert und reduziert, wodurch man cis-1-Phenyläthyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin erhält. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 238 bis 240 0C.
Analyse für
berechnet: C 73,41; H 8,40; N 3,89; gefunden: C 73,47; H 8,41; N 3,99.
Beispiel 73
cis-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin wird nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren zu cis-1-Allyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin alkyliert. Diese Ver-
609812/0987
bindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 209 bis 211 0C.
Analyse für
berechnet: C 68,19; H 8,58; N 4,97; gefunden: C 68,24; H 8,31; N 4,80.
Beispiel 74
cis-1 ,3/4-Trimethyl-4-(3~methoxyphenyl)piperidin wird zu cis-1 ,3 ,4-Trimethyl-4- (3-hydroxyphenyl)piperidin de-methyliert. Diese Verbindung wird mit Bromwasserstoffgas in das entsprechende Hydrobromid überführt. Schmelzpunkt 200 bis 203 0C,
Analyse für
berechnet: C 56,01; H 7,39; N 4,67; gefunden: C 56,22; H 7,21; N 4,59.
Beispiel 75
cis-1-Phenäthyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin wird zu cis-1-Phenäthyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin demethyliert. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 228 bis 232 0C unter Zersetzung.
Analyse für
berechnet: C 72,92; H 8,16; N 4,05; gefunden: C 71,95; H 7,87; N 4,15.
60981 2/0987
Beispiel 76
1,3,4-Trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)pyridin wird mit Palladium-auf-Kohle unter Bildung von cis-1,3,4-Trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin reduziert. Diese Verbindung wird mit Bromwasserstoffgas zum entsprechenden Hydrobromid umgewandelt. Schmelzpunkt 148,5 bis 150,5 C.
Analyse für C15H34NOBr:
berechnet: C 57,33; H 7,70; N 4,26; gefunden: C 56,97; H 7,56; N 4,26.
6U9812/09Ö7

Claims (1)

  1. BRD - 65 -
    Patentansprüche ^U 1,3,4-Trisubstituierte-4-arylpiperidine der Formel I
    ■' ff
    \A
    -Q
    RCH
    s s
    I R
    worin
    für C^-Cg-Alkyl, C^-Cg-Alkenyl, C-j-Cg-Alkinyl, C4-C8-(Cycloalkyl)alkyl.
    n - M,
    R
    5 oder,
    steht, worin
    609812/0987
    BRD - 66 -
    η eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist, m für O oder 1 steht,
    0 OH
    X für -C-, -CH-, -CH=CH-, Sauerstoff, Schwefel
    oder =NRg steht, wobei Rg Wasserstoff, C.-C--
    Alkyl oder C1.-C.-Alkanoyl bedeutet,
    0 OH
    Il I
    Z für -C-, -CH- oder -CH=CH- steht,
    W Sauerstoff oder Schwefel ist,
    für Cj-C3-Alkylthio, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy oder den Rest Rfi steht,
    Wasserstoff, C.-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy oder Halogen darstellt und
    R- für Wasserstoff oder Methyl steht,
    Wasserstoff, C1~C4-Alkyl oder C2-Cg-Alkenyl ist,
    R3 für C.-C4-Alkyl oder C2-Cg-Alkenyl steht und
    609812/0987
    BRD - 67 -
    2539Λ52
    R. Wasserstoff, Hydroxy, C.-C.-Alkoxy, C^-C.j-Alkanoyloxy,
    / oder » /
    ν y-(o)" **w
    bedeutet,
    und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, mit der Maßgabe, daß η nicht 3 bedeutet, falls X
    O
    oder Z für -C- steht.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das cis-Isomer handelt.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das trans-Isomer handelt.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Cj-Cg-Alkyl, C4-Cg-(Cycloalkyl)alkyl oder Benzyl steht und R- Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C^-AIkOXy ist.
    G0981 2/0967
    BRD - 68 -
    5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl bedeutet.
    6. 1,3,4-Trisubstituierte-4-arylpiperidine der Formel IV
    ^ iv,
    R CH '
    ' für Cj-Cg-Alkyl, C4-C3-(Cycloalkyl)alkyl oder Benzyl steht,
    R2 Wasserstoff, Cj-^-Alkyl oder C2-Cg-Alkenyl ist,
    R3 für Cj-C4-Alkyl oder C2-Cg-Alkenyl steht,
    R4' Wasserstoff, Hydroxy oder C1.-C3-AIkOXy bedeutet,
    und Y ein nicht nukleophiles Anion ist.
    7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da.ß Y Perchlorat oder Tetrafluorborat bedeutet.
    R0981 2/0987
    BRD - 69 -
    8. 1f3,4-Trisubsfcituierte-4-arylpiperidine der
    Formel II
    C-HY)111
    R1
    worin
    R1' für Cj-Cg-Alkyl, C4-C3-(Cycloalkyl)alkyl oder Benzyl steht,
    R_ Wasserstoff, C.-C4-Alkyl oder C_-Cg-Alkenyl bedeutet/
    R3 für Cj-C4-Alkyl oder C2-Cg-Alkenyl steht,
    R4 1 Wasserstoff, Hydroxy oder C.-C_-Alkoxy ist,
    Y ein nicht nukleophiles Anion darstellt und
    m für 0 oder 1 steht.
    9. Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-Disubstituierten-4-arylpiperidinen der in Anspruch 1 genannten Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    609012/0967
    BRD - 70 -
    Cf
    R CH
    \3
    I R '
    R1 1 für Cj-Cg-Alkyl, C4-Cg-(Cycloalkyl)alkyl oder Benzyl steht,
    R2 Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl oder C2-C,-Alkenyl ist,
    R3 für Cj-C.-Alkyl oder C^-Cg-Alkenyl steht,
    R.' Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C3-AIkOXy bedeutet,
    Y ein nicht nukleophiles Anion ist und
    m für 0 oder 1 steht,
    reduziert, und, falls R-. ' Benzyl bedeutet, die dabei
    erhaltene Verbindung debenzyliert und realkyliert, oder, falls der Substituent R.. ' Methyl ist, demethyliert und realkyliert.
    R09812/098
    BRD - 71 -·
    1O. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 1,3,4-Trisubstituiertem-4-arylpiperidin der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3,4-Trisubstituiertes-4-aryl-1/4,5,6-tetrahydropyridin mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von cis-1f3f4-Trisubstituiertem-4-arylpiperidin der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3,4-Trisubstituiertes-4-aryl· 1,4,5,6-tetrahydropyridin mit Palladium-auf-Kohle in Eisessig unter Wasserstoffatmosphäre umsetzt.
    12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von trans-1,3,4-Trisubstituiertem-4-arylpiperidin der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3,4-Trisubstituiertes-4-aryl-1 ,4,5,6-tetrahydropyridin mit Platinoxid in Äthylalkohol unter Wasserstoffatmosphäre umsetzt.
    60 9.8 12/0987
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