DE2530613A1 - Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Dr. Hans-HeinrichWillrath

Dr. Dieter Weber DipL-Phys. Klaus Seifert

PATENTANWÄLtE

D —62 WIESBADEN 7.7.1975 PostfaA 1327 H/βΡ Gustav-Treytag-Straja JS β (0 6121) 3727 2)
Telegrammadresse! Wi-LPATEKT

Nsu? ?osr·— -Vv*:

Pcs^ach 61 4 3· KH-469-1 · ·

AB HässIe
S-431 20 Mölndal 1 (Schweden)

Aminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Prioritäten:

v.11.August 1974 in Schweden
Anm.No,: 7413 789-4

v. 4.Jurii 1975 in Schweden
Anm.No.: 7506 348-7

Die vorliegende Erfindung betrifft neue kraftige die ß-Rezeptoren blockierende Verbindungen sowie ihre Herstellung und ein Verfahren zur Behandlung von Symptomen und Anzeichen von Herzgefäßerkrankungen durch Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens mit Hilfe einer Verabreichung dieser neuen Verbindungen an Säugetiere einschließlich Menschen.

Die neuen Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel

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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe/ Äthylgruppe, Propylgruppe, Allylgruppe, Methoxygruppe, Propargyloxygruppe, Cyanogruppe, Morpholinogruppe, Pyrrolidinogruppe oder Pyrrolylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wohei

2 4
vorzugsweise R und R nicht beide Wasserstoffatome sind.

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So blockieren sie die ß-Rezeptoren des Herzens, was aus der Beendigung des Antagonismus von Tachykardie nach einer intravenösen Injektion von 0,5 /Ug/kg von d/1-Isoproterenolsulfat bei einer anästhesierten Katze mit einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg hervorgeht. Sie blockieren auch die vaskulären ß-Rezeptoren/ was sich bei der Beendigung des Antagonismus der Gefäßerweiterung nach einer intravenösen Injektion von 0,5 /ug/kg von d/1-Isoproterenolsulfat bei einer anästhesierten Katze mit Hilfe einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr ergibt. Die Verbindungen stimulieren auch die ß-Rezeptoren, d.h. sie zeigen Eigenakti-

609819/1275 . , " ³ "

vität. Diese Eigenschaft ist besonders ausgeprägt bei vas— kulären ß-Rezeptoren, wo sie eine Erweiterung der peripheren Blutgefäße bewirken.

Die neuen Verbindungen können bei der Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris und Hypertension verwendet werden. Die periphere Gefäßerweiterung ist besonders wertvoll für die beiden letzt^erwähnten Indikationen. Man kann sie auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen verwenden.

Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind folgende:

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoy-l-o-methylphenoxypropanol-2,

3-/2-(4-Hydfoxyphenyl)-l-methyläthylaminoT-l-o-äthylphenoxypropanol-2,

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoT-l-o-propylphenoxypropanol-2,

3-/2-{4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoT-l-o-allylphenoxypropanol-2,

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoT-l-o-propargyloxyphenoxy-propanol-2,

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoZ-l-o-cyanophenoxypropanol-2,

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,l-dimethyläthylaminoZ-l-o-raethyl-

phenoxy-propanol-2,

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3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -l_f 1-dimethyläthyIamino7-l-o-äthy 1-phenoxy-propanol-2,

3-/2"- (4-Hydroxyphenyl) -1, l-dimethyläthylaminoZ-l-o-propylphenoxy-propanol-2,

3-/2"- {4-Hydroxyphenyl) -1, l-dimethyläthylaminoZ-l^o-allylphenoxy-propanol-2,

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l_f1-dimethyläthylamino7"l-o-propargyloxyphenoxy-propanol-2,

3-/3"- (4-Hydroxyphenyl)-1,l-dimethyläthylaminoZ-l-o-cyanophenoxy-propanol-2,

3-Äthy1-3-/2-{4-hydroxyphenyl)-l-methylathylamimV'-l-o-allylphenoxy-propanol-2,

3-/2"- (4-Hydroxyphenyl) -1-me thy läthy Iamino7-l-o ,m-diine thy 1-phenoxy-propanol-2,

3-/2*- (4-Hydroxyphenyl) -l-methyläthylaminoZ-l-o-methoxyphenoxy-propanol-2,

3-Methyl-3-/2"- (4-hydroxyphenyl) - 1-methyläthyIamino7-l-oäthylphenoxy-propanol-2,

3-Methy1-3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1-methyläthyIamino7-l-ocyanophenoxy-propanol-2,

3-Methy1-3-/2-(4-hydroxypheny1-1,1-dimethylä methylphenoxy-propanol-2,

3-Methyl-3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamino/-l-oallylphenoxy-propanol-2 und

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyläthyIamino7-l-m-methylphenoxypropanol-2.

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Salzbildenda Säuren können bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze dieser Verbindungen verwendet werden, und diese sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, aiicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden.

Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet, und die verschiedenen durchgeführten Versuche werden nachfolgend gezeigt und erklärt.

Die neuen Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Methoden. So wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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-OCH_nCHCHZ R³

² >3 II

worin R , R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel

' R^{1 !}

H₂N-C-CH
CH₃

worin R die obige Bedeutung hat, umgesetzt.

Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine Hydroxylgruppe, die mit einer "starken anorganischen oder organischen Säure verestert ist, wie mit einer Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure ' oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Säure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet · die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali-

— 7 —

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carbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kalium-tertiär-butylat.

Stattdessen kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III

OCH₂CHO_{2 τττ}

\—/ ■ 13.

R^{4 R} . .-!

OO M

worin R # R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CCH

worin R und Z die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel und/oder eines Überschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Stattdessen kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

.-OH

7 IV

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2 4-

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

OR V

Z-Ch₂CHCH-NH-CCH₂ R³ ™3

11 3
worin Z., X , R und R die obige Bedeutung haben und R eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt werden.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie Alkalimetallphenolates, vorzugsweise als Natriumphenolat, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines sauren Bindemittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel IV, wie ein Alkalimetallalkoholat, bilden kann.

Weiterhin kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

// \\_0H
,2 ■ ■

2 4

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R³-CH - [M - CCH..
1 - ! ! ²
CH — CH„ CH-
! ^{l ό} VI

Oh - ..

- 9

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worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzen.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. So wird die Umsetzung unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durch Kochen des Reaktionsgemisches während einiger Stunden durchgeführt. Dabei wird
das Phenol primär in sein Metallphenolat, wie Alkalimetallphenolat, umgewandelt, bevor es an das Acetidinol der Formel VI addiert wird.

Außerdem kann man einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I abspalten, worin das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppen einen daran gebundenen abspaltbaren Rest tragen. Solche abspaltbaren Reste sind besonders
jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentierung abspaltbar sind.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise Reste, die durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbar sind.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise der
Acylrest, oder funktionell variierte Carboxylgruppen, wie
Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tertiär-Butoxycarbonylrest oder Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste,wie rfren&niederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, Halogencarbonylreste, wie ein Chlorcarbonrest, weiterhin Arylsulfonylreste, wie der Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulf onylrest, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorier-

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te Niederalkanoylreste, wie der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzylrest, eine Cyanogruppe oder ein Silylrest, wie ein Trimethylsilylrest.

Von den oben erwähnten, an den Hydroxylgruppen vorhandenen Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind als bevorzugt die Oxycarbonylreste und die Niederalkanoylreste oder die Benzoylreste zu nennen.

Neben den oben erwähnten Resten können auch doppelt gebundene Reste verwendet werden, die an der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar3sind, wie Alkyliden- oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.

An der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind außerdem zweibindige Reste, wie sie in Fällen von substituiertem Methylen vorkommen. Als Substituenten an dem Methylenrest kann irgendein organischer Rest verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alkyl, entsprechend der obigen Erwähnung, Aryl, wie Phenyl oder Pyridyl, verwendet werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner üblichen Weise darchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

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Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind auch die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel VII

GH⁵

VII

12 3 4

worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben und Y

einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest bedeutet.

Die Hydrolyse wird in analoger Weise durchgeführt, wie etwa in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, etwa in Gegen-.wart eines sauren Mittels, wie verdünnter Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart basischer Mittel, etwa in Gegenwart von Alkal!hydroxiden, z.B. Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Weise mit Hilfe saurer Mittel, etwa mit Hilfe einer Halogenwasserstoffsäure, zweckmäßig mit Bromwasserstoffsäure, abgespalten/werden. Vorzugsweise erfolgt die Abspaltung unter Verwendung verdünnter Bromwasser stoff säure, gegebenenfalls in einem Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoff säure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, gemäß der "Bromcyanmethode"(von Braun) abgespalten. Andere Reste, wie ein tertiär-Butoxycarbonylrest, können unter wasserfreien Bedindungen durch eine Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydro-

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lyse von Verbindungen der Formel VI verwendet.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die HaIogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie mit einem Mono- oder Diniederalkylamin, wie Methylamin oder Dimethylamin, oder speziell Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. An Stelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, das Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein o(-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest oder einC*-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse gespalten werden können, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie Raney-Nickel, Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise abgespalten werden können, zweckmäßig durch metallische Reduktion (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff). Naszierenden Wasserstoff kann man durch die Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen erhalten, die Wasserstoff abgeben, wie auf Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure

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verwendet werden können. Die Hydrogenolys.e von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann außerdem unter Verwendung von Chrom oder Chrom-II-Verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-ac.etat, stattfinden.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfonylgruppe sein,:idie in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff, wie mit Hilfe eines Alkalimetalles, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann und zweckmäßig von einem Stickstoffatom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion hat man der Tatsache Rechnung zu tragen, daß andere reduzierende Gruppen nicht beeinflußt werden.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind beispielsweise substituierte oder zweckmäßig unsubstituierte Garbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Pyrolyse erfolgt in üblicher Weise, wobei man auf andere thermisch empfindliche Gruppen achten muß.

Durch Fermentierung abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind beispielsweise substituierte, jedoch zweckmäßig unsubstituierte Carbaraoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder

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Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung erfolgt in üblicher .Weise, wie mit Hilfe des Enzyms Urease oder mit Sojabohnenextrakt bei etwa 2O°C oder etwas erhöhter Temperatur.

Weiterhin kann eine Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel VIII oder IX .·

OCH₉CH-C=N-C-CH₀

OH

VIII

OH

0CH₀CH-CH -i 2 ι

CH-

-OH !

IX

oder ein der Formel IX entsprechendes cyclisches Tautomer der Formel X

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1 O O Λ

reduziert werden, wobei R , R , R und R die obige Bedeutung haben, R aber nicht Methyl ist, und wobei die Verbindungen der Formeln IX und X auch nebeneinander vorliegen können. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, wie unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrides, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hydrids, wie Boran, mit Ameisensäure, oder durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwartt:von Raney-Nickel. Bei*der Reduktion hat man auf die Tatsache zu achten, daß andere".Gruppen nicht beeinträchtigt werden.

Weiterhin kann die Oxogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

g R¹

^p--"Hr-H-C-SH₉^// \S

R³

12 3 4
worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, besonders unter Verwendung eines Di-Ceichtmetallhydrids, wie oben erwähnt wurde, oder nach der "Meerwein-Pondorf-Verley-Methode" oder einer Modifikation derselben, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkanols als Reaktionskomponente und als Lösungsmittel, wie Isopropanol, und unter Verwendung eines Metallalkanolats, wie Metallisopropanolat, z.B. Aluminiumisopropanolat.

Weiterhin kann in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

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H NH-C-CH₂-/ \\— OH ^XI1 3 ru Vm/

•OCH^CHOHC

^z '3

ο R CH

13 4 2

worin R , R und R die obige Bedeutung haben und X ein

2 2

Rest ist, der in einen Rest R umwandelbar ist, X in R

überführt werden.

Außerdem kann die Oxogruppe in einer Verbindung entsprechend jenen der Formel I, welche aber eine Oxogruppe an einem Kohlenstoffatom, das an ein Stickstoffatom gebunden ist, trägt, zu zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.

Diese Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XIII

^DH:XIII

12 4 3

worin R , R und R die obige Bedeutung haben und R ein

Wasserstoffatom bedeutet.

Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Zweckmäßig findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthylather oder Tetrahydrofuran, statt.

In üblicher Weise können die Substituenten der in dem Endprodukt erhaltenen Verbindungen variiert werden, und die Sub-

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tituenten können in die erhaltenen Verbindungen eingeführt, von diesen abgespalten oder in andere Substituenten in üblicher Weise umgewandelt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes, wobei die Säureadditionssalze ebenfalls innerhalb des Er"findungsgedankens liegen,

als
So können beispielsweise "basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden» Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen überführt werden, indem man beispielsweise basische Mittel, wie Alkali, oder Ionenaustauscher verwendet. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren auch Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anttranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyathansulfonsaure, Jithylensulfonsäuren,

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Halogenbenzolsulfonsäuren, Toluolsulfonsäure/ Naphthylsul-" fonsäuren oder Sulfanilsäuren, Methionin, Tryptophan, Lysin , oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie Picrate, können als Reinigungsmittel der erhaltenen freien Basen dienen, wenn die freien Basen in ihre Salze überführt, diese getrennt und die Basen dann aus den Salzen wrieder freigesetzt werden. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in der freien Form und in der Form ihrer Salze ist es verstündlich, daß hier in der gesamten Beschreibung, wenn von den freien Verbindungen die Rede ist, auch die entsprechenden Salze mit gemeint sind.

Die Erfindung betrifft auch jede Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als ein Zwischenprodukt in irgendeiner der Verfahrensstufen erhaltenen Verbindung ausgeht und die restlichen Verfahrensstufen durchführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder in der man bei den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsmaterial bildet oder bei der eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes vorliegt.

So kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel XIX

OCH₂CHGHCHCj ^xix

R²

609819/12 7 B

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worin R und R die obige Bedeutung haben und R ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N-C-CH

worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines solchen, das oben erwähnt ist, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII als ein Zwischenprodukt, das dann gemäß der Erfindung reduziert wird.

Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der "allgemeinen Formel III mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel

Ϊη₃

in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines solchen, das oben erwähnt ist, unter Bildung von Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX oder X als Zwischenprodukt, welche dann gemäß der Erfindung reduziert wird.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder als Racemat vorliegen, oder wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie auch als

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Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgeraische) können je
nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren ( dtastereoisomeren) reinen
Racemate getrennt werden, wie durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie durch ümkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder
durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren,die Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie
auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diasteromeren, aus denen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive. Säuren sind beispielsweise die L- und die D-Form von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien unter Durchführung 3er Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen besonders erwünschter Endprodukte führen und besonders zu den speziell beschriebenen und als bevorzugt angegebenen Endprodukten.

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Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

In der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung;normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entwede^als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

Dabei betrifft die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hier entweder die freie Aminbase oder die Säureadditionssalze der freien Base, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Begleittext, wo solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung vereinbar ist. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und Gew.-% bei Präparaten für Injektionen und zwischen 2 und Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

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Bei der Herstellung"pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewühlte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie auch mit einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen oder dergleichen, vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erwünscht sind, kann der oben hergestellte Tablettenkern oder Drageekern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden. Diese Lösung kann beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talcum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem mit einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln);, die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen

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pulverförmigen Träger enthalten, wie mit Lactose-, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie als Lösungen, die etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykql besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 0,10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zweckmäßig in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten untergebracht werden. - 24 -

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Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale ■ Verwendung erfolgt gemäß der folgenden Methode:

Die benutzten 'festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße vermählen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Lösungsmittelmenge suspendiert*-Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsstoffe werden unter kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemittellösung vermengt und so befeuchtet, daß die Lösung gleichmäßig ohne Überbefeuchtung irgendwelcher Teile verteilt ist. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so angepaßt, daß die Masse in ihrer Konsistenz an feuchten Schnee erinnert. Die Befeuchtung des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen leicht zu Aggregaten aneinander haften, und das Granulierverfahren erfolgt in der Weise, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünner Schicht auf einem Boden ausgebreitet, um in einer Trockenkammer getrocknet zu werden. Diese Trocknung erfolgt während 10 Stunden und ist sorgfältig zu standardisieren, da der Wasserdampfgehalt des Granulats von äußerster Wichtigkeit für das folgende Verfahren und für die Merkmale der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht ist ebenfalls möglich. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einen Boden gegeben, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden gegossen.

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Nach der Trockenstufe werden die Granalien so gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Bedingungen muß Pulver entfernt werden.

Zu dem sogenannten Endgemisch werden zerlegende, Reibung vermindernde und Haftung vermindernde Mittel zugesetzt. Nach diesem Zumischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierstufe haben.'

Die gereinigte Tablettenpresse wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Preßwerkzeugen versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosierung in jeder Tablette und wird ausgehend von der Menge an therapeutischem Mittel in den Granalien berechnet. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (Ο,Θ5 bis 5 Tonnen) so etwas wie eine Gleichgewichtsstufe. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, beginnt die Herstellung der Tabletten, welche mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten/Stunde erfolgt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Verpackungen

809819/1275 -26-

bis zur Auslieferung gelagert.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder einem anderen geeigneten überzug versehen werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich' maschinell mit einem elektronischen Zählwerk verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststoff-Flaschen, doch können auch Schachteln, Röhrchen oder für spezielle Dosierungen geeignete Verpackungen verwendet werden.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Art der Verabreichung ab, doch kann man als Faustregel sagen, daß sie bei 100 bis 400 mg/Tag, bezogen auf die aktive Substanz, bei peroraler Verabreichung, und bei 5 bis 20 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung liegt.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 3-/2"-{4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino7-l-o-methylphenoxypropanol-2

2,5 g l,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan wurden mit 1,5 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan und 25 ml Isopropanol vermischt, und die gesamte Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rück-

609819/1275

fluß erhitzt. Die Lösung wurde darauf im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Aceton gelöst und das Hydrochlorid unter Verwendung von HCl in Äther ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausbeute an 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamin£7-lo-methylphenoxypropanol-2 lag bei 1,4 g, F.=112°C. Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 2

3-J2-A 4-Hydroxyphenyl) -1-methy Iäthylamino7-l-o-ä€hy lphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-(o-äthyl)-phenoxypropan und 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt seines Hydrochlörids lag bei 142°C, seine Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und das Äquivalentgewicht bestimmt.

Beispiel 3

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamino/'l-o-aHylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-allylphenoxypropan und 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Tartrats lag bei 71°C. Seine Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und das Äquivalentgewicht bestimmt.

Beispiel 4

3-JjZ- (4-Hydroxyphenyl) -l-methyläthylaminoZ-l-o-propargyloxyphenoxy-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von

6098 19/12 7 5 - 28 -

l,2-Epoxy-3-o-propargyloxyphenoxypropan und 1-(4-Hydroxyphenyl-2-arainopropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Es wurde das p-Hydroxybenzoat hergestellt.

Beispiel 5

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoZ-l-o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gernäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als ein wasserlösliches öl erhalten, und dessen Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 6

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,l-dimethyläthylaminoZ-l-o-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-raethylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylainin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als ein wasserlösliches öl erhalten, und seine Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 7

3-/7- (4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylaminoZ-l-o-äthylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-o-äthylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 154°C.

- 29 -

609819/1275

Beispiel 8

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,l-dimethyläthylaminoZ-l-o-allylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung Von l,2-Epoxy-3-o-allylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 14O°C.

Beispiel 9

3-/2*- (4-Hydroxyphenyl) -1, l-dimethyläthylaminoT-S-o-propargyloxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-o-propargyloxyphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl) -1,1-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 10

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,l-dimethyläthylaminoZ-l-o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von l,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F.= 144°C (Hydrochlorid).

Beispiel 11

3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -l-methyläthylaminoZ-l-o^-dimethylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o,m-dimethylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-

1-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.

F.= 125°C (Hydrochlorid).

- 3o -

609819/1275

- 3ο -

Beispiel 12

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyläthylamino^l-o-methoxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1/2-Epoxy-3-o-methoxyphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F.=114°C (Hydrochlorid).

Beispiel 13

3-Methy1-3-/2-{4-hydroxyphenyl)-1-methyläthylaminc^-1-o-äthylphenoxypropanol-2 wurde gemäß dem Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-1-methy1-3-o-äthylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl) -1-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als ein wasserlösliches öl erhalten und dessen Struktur unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 14

3-Methy1-3-/2-(4-hydroxyphenyl)-l-methyläthylamimaT-l-ocyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von l^-Epoxy-l-methyl-S-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als ein wasserlösliches öl erhalten und dessen Struktur unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 15

3-Äthy1-3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1-methyläthylamino^-l-o-ally1-phenoxypropanol-2-wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung

609819/1275 - 31 -

von l^-Epoxy-l-äthyl-S-o-allylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als wasserlösliches öl erhalten und seine Struktur durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 16

3-Methyl-3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1,l-dimethyläthylaminoZ-l-omethylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von l_/2-^IEpoxy-l-methyl-3-o-methylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid wurde als ein wasserlösliches öl erhalten und seine Struktur unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 17

3-Methy1-3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1,l-dimethyläthylaminoT-l-oallylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von l,2-Epoxy-l-methyl-3-o-allylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenyl)-l,l-dimethyläthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F.=172°C (Hydrochlorid).

Beispiel 18

3-/2-(4-Hydroxypheny1)-1-methyläthylaminoT-l-m-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-m-methylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxypheny1)-1-methyl-

äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F.=150 C (Hydrochlorid).

- 32 -

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Beispiel 19

Herstellung von 3-/1-Methy1-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino/-l-o-allylphenoxybutanol-2

2.5 g 2,3-Epoxy-l-o-allylphenoxybutan wurden mit 1,5 g 1-Methy1-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylarain und 25 ml Isopropanol vermischt, und die gesamte Lösung wurde 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Daraufhin wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Trichlorethylen aufgelöst und das Hydrochlorid unter Verwendung von HCl in Äther ausgefällt. Es wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 1 m HCl titriert. Der pH-Wert wurde mit einer Glaselektrode bestimmt, und die Werte wurden gegen ml HCl aufgetragen. Bei einer Bande in der Kurve wurde die Wasserphase abgetrennt, frisches Wasser wurde zugesetzt, und das Verfahren wurde wiederholt/ bis die nächste Bande in der Kurve auftrat. Diese Wasserphase wurde abgetrennt, mit NH₄OH alkalisch gemacht und mit Methy lenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Hydrochlorid wurde mit HCl in Äther ausgefällt. Der Äther wurde abgegossen, und das Produkt verfestigte sich beim Verdampfen im Hochvakuum. Die Ausbeute an 3-/1-Methy1-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminoZ-l-o-allylphenoxybutanol^HCl war

1.6 g. F.=70°C. Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 20

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

609819/1275

2530613	g
2,0	g
0,6	g
30,0	g
5,0	g
0,1	g
10,0	ml
auf 100,0

3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -l-methyläthylamino/-l-o-methylphenoxypropanol-2 · HCl

Saccharin.

Zucker

Glycerin

Geschmacksstoff

Äthanol, 96 %-ig

destilliertes Wasser

Zucker, Saccharin und das Äthers.alz wurdsi in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und die Lösung der in Äthanol gelösten Geschmacksstoffe zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurde dann Wasser bis zu 100 ml zugesetzt.

Die oben angegebene aktive Substanz kann natürlich auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt werden.

Beispiel 21

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylamino-l-o-allylphenoxy/-propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke _r .{160 g) , Talcum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt, die jeweils 25 mg Substanz enthielten. Die Tabletten wurden auf dem Markt mit Bruchlinien verkauft, die eine andere Dosierung als 25 mg oder ein Mehrfaches derselben gestatteten, wenn die Tabletten zerbrochen wurden. -,,

eO9ai9/1275

" ³⁴ " 2530513

Beispiel 22

Granalien wurden aus 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyläthylamino7""l-o~propargyloxyphenoxypropanol-2-p-hydroxybenzoat (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talcum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Shellac und darauf mit einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 45 % Saccharose, 5 % Gummi arabicum, 4 % Gelatine und 0,2 % Farbstoff überzogen. Talcum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf überzügen zu bepudern. Der überzug wurde dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 %-igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 23

3-/2"- (4-Hydroxyphenyl) -1, l-dimethyläthylaminoZ-S-o-äthylphenoxypropanol-2-hydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je ml enthielt, wurde verwendet, um Ampullen zu füllen, die durch Erhitzen während 20 Minuten auf 120°C sterilisiert wurden.

- 35 -

609819/1275

Biologische Wirkungen

Die ß-Rezeptoren blockierende Mittel nach der vorliegenden Erfindung wurden bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften geprüft. Alle Verbindungen wurden dabei bei anästhesierten Katzen (männlichen und weiblichen Katzen mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg) getestet, die mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär verabreicht) etwa 16 Stunden vor den Experimenten vorbehandelt worden waren. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathische Kontrolle der Herzgeschwindigkeit und den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur auszuschalten. Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, i.p. verabreicht) anästhesiert und künstlich mit Raumluft ventiliert. Sodann wurde am Hals eine beidseitige Vagotomie durchgeführt. Der Blutdruck wurde von einer mit Kanüle versehenen Karotis-Arterie erhalten, und die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Kardiotachometer, ausgelöst vom Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet. Die eigene ß-mimetische Aktivität auf das Herz wurde als erhöhte Herzgeschwindigkeit nach Verabreichung des Mittels gesehen. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch steigenden Dosen verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden auf Dosis-Ansprechkurven aufgezeichnet, woraus die Affinitätswerte (ED₅₀) ermittelt wurden. Am Ende jedes Experimentes wurden hohe Isoprenalindosen verabreicht, um das maximale Ansprechen der Herzgeschwindigkeit zu erhalten.

Die Verbindungen wurden auch bei Hunden mit Bewußtsein getestet. Beagle-Hunde wurden so abgerichtet, daß sie ruhig

- 36 -

609819/1275

lagen, und in eine ausgerichtete Position gehoben, indem alle Vorderfüße 2 Minuten auf einen Tisch gelegt wurden. Der arterielle Blutdruck wurde über einen Blutdruckwandler, der mit dem Hund in Herzhöhe verbunden war, registriert. Die Herzgeschwindigkeit wurde nach dem EKG aufgezeichnet. Alle Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse zu vermeiden. Die Aufzeichnungen erfolgten vor und 15 bzw. 75 Minuten nach Verabreichung der Testverbin dung, zunächst in liegender Stellung während 2 Minuten und dann in aufgerichteter Stellung während 2 Minuten. Die Testverbindungen wurden in steigenden Dosen mit 2-stündigen Abstanden verabreicht.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Affinitätswerte und die ß-mimetische Aktivität bei mit Reserpin behandelten Katzen und die Wirkungen auf den Blutdruck bei Hunden von Bewußtsein der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung. Zu Vergleichszwecken sind die entsprechenden Werte für Propanole!, nämlich {l-Isopropylamino-3-U-naphthoxy} -propanol-2f und Metoprolol, nämlich <l-IsopropylaTnino-3-/£-(2-methoxyäthyl)-phenoxy_7-propanol-2) angegeben.

Die Tabelle zeigt auch das pA„,an Ratten gemessen. pA2 - log mit Konzentration eines Antagonisten, der zu der Tatsache führt, daß die Noradrenalindosis verdoppelt werden muß, um den gleichen Noradrenalineffekt zu erhalten, wie man ihn ohne den Antagonisten erhält, bzw. pA₂ = log (dr-l)-log (Antagonist),

- 37 -

609819/1275

worin dr das Dosisverhältnis

ED₅₀ von Noradrenalin (Antagonist) ED₅₀ von Noradrenalin (Kontrolle)

ist und alle Konzentrationen in mol/1 angegeben sind.

pAp ist somit ein Maß für den O^-Rezeptoreffekt, wo höheres pA₂ einen höheren VÄ-Effekt ergibt.

- 33 -

609819/ 1 275

Tabelle

Verbindung

mit Reserpin behandelte Katze Isoprenblockierung Eigenaktivität,

ED₅₀, mg/kg

HR

Propanol

Metoprotol
Bei- .
spiel ^x

3
5
B
7

10
11
12

13
14
15
15
17
18
19

O₁I

0,2

0,07

0,11

0,7

0,Ό4

0,06

0_f05 .

0,11

0,025

0,24

0,04

0,12

0,3

1,3
2,5
0,2

0,5

PR

Schläge/Minute

0,1
4,7
0,07
0,15

0,3

0,04

0,09

0*04

0.2

0,5

0,5

1,0

3,3

0,6
0,4

0,6

0 0

+ 16

+ 32

+ 33

+ 33

+ 62

+ 38

+ 39

+ 42

+ 6

+ 40

+ 18

+ 40

+ 2

+ 9

+ 3

+ 10

+28 Hund bei Bewußtsein, Blutdruck in mm HG nach 1,5 mg/kg i.v.

liegend aufgerichtet

pA,

+ 5	0 ""	_	ι	Ol
-5	-3	-	ω CO	O
-22	-19	6,8	ι
-40 .	-3 5	7 ,?-
-	-	7,2
-40 · ■	-19	6,7
-16	-25	5 j G
-	-	ε, π
-40 ■	-20	6.4
		0,3
		- 6,2
		ο t α
		6,6
		0,2
		7 '

-33

-45

Die Experimente demonstrieren, daß die getesteten Verbindungen starke ß-Rezeptorantagonisten mit oder ohne eigene ß-inimetische Aktivität sind. Die Verbindungen senken auch den Blutdruck bei Hunden mit Bewußtsein wesentlich mehr als Propanolol und Metoprolol. Die starke hypotensive Wirkung bei Hunden von Bewußtsein hängt bei den neuen Verbindungen von einer gefäßerweiternden Wirkung in Verbindung mit der Blockierung der Herz-ß-Rezeptoren ab.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R ein

   Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R ein

   Wasserstoffatorn, eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Allylgruppe, Methoxygruppe, Propargyloxygruppe, Cyanogruppe, Morpholinogruppe, Pyrrolidinogruppe oder Pyrrolylgruppe be-

   3
   deutet, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

   2. Aminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   2 4
   R und R nicht beide Wasserstoffatome sind.

   3. 3-/2-{4-Kydroxyphenyl)-1-methyläthylaminoZ-l-o-methylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   4. 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methyläthylaminoZ-l-o-äthylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   ⁵· ³~^T-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminoZ-i-o-propylphenoxy-.propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   - 41 -

   809819/1275

   6. 3./2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylathylaminoZ"2--o-allylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   7. 3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -1-methyläthylaminoZ-l-o-p.ropargy 1-oxyphenoxypropanol-2 und dessen parmazeutisch verträgliche Salze.

   8. 3-/ÜF- (4-Hydroxyphenyl) -l-methyläthylaminoZ-l-o-cyanophenoxypropanol-2 und dessen parmazeutisch verträgliche Salze.

   9. 3-/7-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylaminoZ-l-o-methylphenoxypropanol-2 und dessen parmazeutisch verträgliche Salze.

   10. 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylaminoZ-l-o-äthylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   11. 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylaminoZ-l-o-propylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   12. 3-/Σ- (4-Hydroxyphenyl) -1,1-dimethyläthylaminoZ-l-o-allylphenoxypropanolr2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   13. 3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -1, l-dimethyläthylaminoZ-l-Zö-propargyloxyphenoxy_/-propanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche

   Salze.

   - 42 -

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   14. 3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -lrl phenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   15. a-Äthyl-S-ZT-methyl-a- (4-hydroxyphenyl) allylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. . ..· -

   16. 3-/_T- (4-Hydroxypheny1) -l-methyläthylaminoZ-l-o ,m-dimethylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche SaI z.e.

   17. 3-/2- (4-Hydroxypheny 1) -l-methyläthylaminoZ-l-o-methoxyphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.,

   IS. 3-Methy 1-3-/2- (4-hydroxyphenyl) -1-methyläthylaminoZ-l-o-äthylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   19. 3-Methy 1-3-/2- (4-hydroxyphenyl) -l-methyläthylaminoZ-I-o-cyanO'-phenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   20. 3^Methy 1-3-/2- (4-hydroxyphenyl) -1, l-dimethyläthylamino7-l~omethylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   21. 3-Methy 1-3-/2- (4-hydroxyphenyl) -1, l-dimethyläthylamino7-l~oallylphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche

   Salze.

   - 43 -

   609819/1275

   22. 3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -1-methyläthy 1 amines/-1-m-me thy lphenoxypropanol-2 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   23. 3-£T-Methyl-2- (4-hydroxyphenyl) -äthylartiin£7~l~o-allylphenoxybutanol-2 und dessen pharmazeutisch vertrügliche Salze.

   24. Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   2 3 4 1

   worin R , R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder' X und Z zusammengenommen eine Epoxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel

   •c

   worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (I V)-OCH₂CHdHCHNH₂

   ^{R R} ' - 44 -

   609819/1275

   2 3 4

   worin R , R und R die obige Bedeutung haben, mit

   einer Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   2 4

   worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   . X¹ R^{1 !}

   Z-Ch₂CHCHNHC-CH₂-

   ₂CHCHNHC-CH₂-R³ CH₂

   worin Z, X , R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -OH \—/ · :

   R^4>"~V

   O Λ

   worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   - 45· -

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   - 45 .1

   R-CH - N-C-CH=-// ^v>—OH

   DH

   worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

   e) von einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H₀CH

   MUr-f-M-//

   MHC

   QH :

   CH₃

   2 3
   worin R, R und R die obige Bedeutung haben und wobei die Verbindung am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an den Hydroxylgruppen einen abspaltbaren Rest trägt, diesen Rest abspaltet oder

   f) eine Schiffsche Base einer der Formeln

   ■7 V

   OH

   OCH₂CHOKCHN=C-[ 2 R³ CH,

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   oder"ein der letzteren Verbindung entsprechendes cyclisches Tautomer der allgemeinen Formel

   OCH. -CH-R ■ ι
   ■' ! 2 ' ' NH ■ "\-oh^: \h_« ,CH- 0
   \ H^ ti

   12 3 4
   worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben, wobei, wenn R Methyl ist, die beiden erstgenannten Schiff'sehen Basen auch gleichzeitig miteinander vorliegen können, reduziert oder

   g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

   ■OCH-CCHNHC-CH-V_R2 R³ CH₃.

   OH

   worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben, die Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert oder

   h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

   K)CH_oCH0HCHNHC-CH=j—

   / 2 -U r ²

   ■■ λ π υπ-,

   609819/1275

   — OH

   - 47 -

   13 4 2

   worin R , R und R die obige Bedeutung haben und X

   einen in R der obigen Bedeutung umwändeIbaren Rest bedeutet, X· in R² überführt oder

   i) in einer Verbindung gemäß der Formel

   -CH_oCHQHCHNHC-CH-(' >—CH

   I₃ ί ^=S

   2 ^{R CH}3 ·

   jedoch mit einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom nahe dem Stickstoffatom, diese Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomen reduziert

   und gegebenenfalls in allen Fällen Substituenten einführt oder abspaltet oder zu anderen Substituenten umsetzt, und/oder die freien Basen in ihre therapeutisch verträglichen Salze und/oder die Salze in ihre freien Basen überführt und/oder die erhaltenen Isomerengemische in ihre reinen Isomeren auftrennt und/oder die erhaltenen Racemate in ihre optischen Antipoden auftrennt.

   25. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 23, vorzugsweise zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

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   26. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aminderivate in einer Menge von 0,1 bis 95 Gew.-% enthält.

   27. Arzneimittel nach Anspruch 25 und 26 für Verabreichung durch Injektion, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aminderivate in einer Menge von etwa 0,5 bis 2O Gew.-% enthält.

   28. Arzneimittel nach Anspruch 25 und 26 für peranterale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Lösung mit etwa 0,5 bis 10 Gew.-% wenigstens eines wasserlöslichen Salzes der Aminderivate ist.

   29. Arzneimittel nach Anspruch 25 und 26 für orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aminderivate in einer Menge von etwa 0,2 bis 50 Gew.-% enthält.

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