DE2500249A1

DE2500249A1 - Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2500249A1
Application number: DE19752500249
Authority: DE
Inventors: Peter Bernhard Berntsson; Gustav Benny Roger Samuelsson
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1974-01-29
Filing date: 1975-01-04
Publication date: 1975-07-31
Also published as: IE41131L; HU168520B; FR2258850B1; SE7401096L; AT336037B; LU71746A1; HK66980A; SE419754B; CS185699B2; CA1048526A; SU584761A3; MY8100207A; NL7501044A; JPS50106930A; GB1495422A; FI750053A7; DK137122C; ZA748195B; DK24375A; IE41131B1

Description

Dr. Hans-Heinrich Willräth ο-κ Wiesbaden ^ Jan. 1975 Dr. Dieter Weber - *g£Lj n/wh Dipl-Phys. Klaus Seiffert Z"^mvv"-

PATENTANWÄLTE

KH 401-1

AB Hässle, S-431 20 Mölndal 1

Amine, Verfahren zu Ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Priorität; Patentanmeldung Nr. 7401096-8 vom 29. Januar 1974 in Schweden

Die Erfindung betrifft neue Amine der allgemeinen Formel I

OCh₀CHCH₀NHCH(CH,), OH

OCh₂CH₂NHCOOR

worin R eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie die ß-Rezeptoren des Herzens, was sich bei der Bestimmung des Tachycardieantagonismus nach einer

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Fnnkfait/Mda 47«-«« Bnkt DmdMr BMk AG, WtaArfw. Komm Mt.

intravenösen Injektion von O,5,ug/kg d/1-Isoproterenolsulphat bei anästhesierten Katzen mit einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg zeigen läßt. Somit blockieren diese Verbindungen die vaskulären ß-Rezeptoren, was sich mit der Bestimmung des Gefäßerweiterungsantagonismus nach einer intravenösen Injektion von 0,5 .ug/kg d/.l-Iscprcterenolsulphat bei anästhesierten Katzen mit einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr zeigen läßt.

Die neuen Verbindungen können als cardioselektive Antagonisten adrenergischer ß-Rezeptorstimulantien verwendet werden, wie bei der Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris. Man kann sie auch als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen, besonders pharmazeutisch aktiver Verbindungen benutzen.

Die neuen Verbindungen kann man nach an sich bekannten Methoden erhalten. So wird nach einer Methode (Methode a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

X¹
y-O-CH₂-CH-CH₂-Z (II)

worin R die obige Bedeutung hat, X eine Hydroxylgruppe bedeutet, Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammengenommen eine Epoxygruppe bilden, mit Isopropylamin umgesetzt.

Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefel-

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säure oder einer starken organischen SuIfonsäure, wie Benzolsulf onsäure, 4-Bromsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroslgruppe. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.

Nach einer anderen Methode (Methode b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III

ROCONHCh₂CH₂O-^ ^-0-CH₂CHOHCH₂-NH₂ (III)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Z-CH CT (IV)

CH₃

umgesetzt.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kodensationsmittels und/oder eines Oberschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natriumoder Kaliumalkoholat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat.

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Bei noch einer anderen Methode (Methode c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V

ROCONHCh₂CH₂O-/ y-OE (V)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

X¹

, .CH.

Z-CH₀CH-CH₀-NH-CH^" ³ (VI)

CH₃

umgesetzt, worin X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel V zweckmäßig in der Form ihres Methallphenolates, wie Alkaliphenolates, vorzugsweise Natriumphenolates, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel V bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.

Nach einer weiteren Methoden (Methode d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH₀-N-CH(CH^)₀ (VII)

HO-CH-CH₂

umgesetzt.

Nach noch einer anderen Methode (Methode e) kann man einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I, worin R die angegebene obige Bedeutung hat und worin das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome der Aminogruppe oder Aminogruppen und/oder die

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Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest daran gebunden tragen, abspalten.

Solche abspaltbaren Reste sind besonders jene, die durch SoI-volyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentierung abgespalten werden können.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise durch Hydrolyse oder Ainmonolyse abspaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ein Acylrest, der,-wenn er vorhanden ist, eine funktionell variierte Carboxygruppe ist, wie beispielsweise ein Oxycarbonylrest, wie ein Alkoxycarbonylrest, z.B. ein Tertiärbutoxycarbonylrest oder ÄthoxycarbonyIrest, ein Aralkoxycarbonylrest, wie Phenylniederalkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, ein Halogencarbonylrest, z.B. ein Chlorcarbonylrest« weiterhin ein Arylsulfonylrest, wie der Toluolsulfonylrest oder Brombenzolsulfonylrest, und gegebenenfalls ein halogenierter, wie fluorierter, Niederalkanoylrest, wie Forray1-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzylrest oder eine Cyanogruppe oder ein SiIylrest, wie ein TrimethylsiIylrest.

von den oben erwähnten Resten, die an die Hydroxylgruppen gebunden sind und durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die OxycarbonyIreste und die NiederalkanoyIreste oder die Benzoylreste verwendet.

Neben den oben erwähnten Resten werden auch doppelt gebundene Reste verwendet, die an der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, wie Alkyliden- oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung bekommt.

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An der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind außerdem zweibindige Reste, wie sie im Falle von substituiertem Methylen vorkommen. Als Substituenten an den Methylresten können irgendwelche organischen Reste verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alkylgruppen, wie sie oben erwähnt sind, Arylreste, wie Phenyl oder Pyridyl; verwendet werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner üblichen Weise durchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

ROCONHCh₀CH₀O-C' 7-0-CH₀-CH—CH- _n„ (VIII)

\_CH Y ^H3

0 N-CH \ ' \_CH

worin R die obige Bedeutung hat und Y eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bedeutet.

Die Hydrolyse erfolgt in analoger Weise, wie in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie in Gegenwart eines sauren Mittels, wie verdünnter Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart basischer Mittel, wie von Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Weise mit Hilfe saurer Mittel, wie mit Hilfe von Halogenwasserstoff säure, zweckmäßig mit Bromwasserstoffsäure, abgespalten

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werden. Vorzugsweise kann die Abspaltung unter Verwendung von verdünnter Bromwasserstoffsäure stattfinden, zweckmäßig in einem Gmisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur abgespalten, wie in siedender Bromwasserstoffsäure nach der "Bromcyanmethode" (von Braun). Außerdem kann beispielsweise ein Tertiärbutoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch eine Behandlung mit einer geeigneten Säure« wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel VIII verwendet.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie ein Mono- oder Diniederalkylamin, wie Methylamin oder Dimethylamin, oder besonders Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, welches Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein «i-Arylalkylrest, wie ein Berizylrest, oder ein A-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarboxylrest, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, z.B. Raneynickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbohylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher

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Weise abgespalten werden können, zweckmäßig durch Reduktion mit einem Metall (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff). Naszierender Wasserstoff kann durch den Einfluß eines Metalles oder von Metallegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, welche Wasserstoff abgeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann weiterhin unter Verwendung von Chrom oder Chrom-(II)-Verbindungen, wie Chrom-(II)-chlorid oder Chrom-(II)-acetat, stattfinden.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie beispielsweise mit Hilfe eines Alkälimetalles, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, und zweckmäßig kann diese Gruppe von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man darauf zu achten, daß keine anderen reduzierenden Gruppen beeinflußt werden.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind substituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylgruppen, wie Phenyl. Die Pyrolyse erfolgt in üblicher Weise, wobei man auf andere thermisch empfindliche Gruppen achten muß.

Durch Fermentierung abspaltbare, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind substituierte, jedoch zweckmäßig unsub-

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stituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise mit Hilfe des Enzyms Urease oder mit Hilfe von Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder leicht erhöhter Temperatur.

Außerdem (Methode f) kann auch eine Schiffsche Base der Formel IX oder X

O OH ^ -0-CH₀-CH-CH=N-CH^ ³ (IX) ^XCH

O ^- CH -0-CH₀-CH-CH₀-NeC^ ³ (X)

oder ein zyklisches Tautomeres der Formel XI, das der Verbindung der Formel X entspricht,

R0C0NHCH_oCH_o0-^ ^-0-CH₀-CH-CH₀ (XI)

O NH

reduziert werden, wobei R die obige Bedeutung hat und die Verbindungen der Formeln X und XI auch zusammen vorkommen können. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, wie unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriumbrohydrid, Lithiumaluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Boran, mit Ameisensäure oder mit Hilfe katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel. Bei der Reduktion hat man darauf zu achten, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden.

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Nach noch einer anderen Methode (Methode g) wandelt man in einer Verbindung der Formel XII

O OH _CH

-0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH^ ³ (XII)

₂ein
worin X /in einen Rest ROCONHCH₂Ch₂O mit der obigen Bedeutung

umwandelbarer Rest ist, X in ROCONHCh₂CH₂O um. Ein in

ROCONHCH₂Ch₂O umwandelbarer Rest X² ist beispielsweise ein Rest Z-CH₂CH₂O, worin Z die obige Bedeutung hat. Eine Verbin-

2 dung XII mit einem solchen Rest Z-CH₂CH₃O als X kann mit einer Verbindung ROCONH₂ in an sich bekannter Weise umgesetzt werden. So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

0CH₃ -OCH₂CHOHCH₂Nh-CH (XIII)

CH₃

mit einer Verbindung ROCONH₂ umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise wie bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin nach der Methode a.

Ein Rest X², der in ROCONHCH₂Ch₂O überführbar ist, ist beispielsweise der Rest H₂NCH₂CH₃O. Eine Verbindung XII mit einem sol-

2
chen Rest H₂NCH₂CH₂O als X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung ROCOCl umgesetzt werden. So kann eine Verbindung der Formel XIV

CH,

H₂N-CH₂CH₂O-r ^-OCH₂CHOHCH₂Nh-CH (XIV)

^^=Z^ CH₃

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mit einer Verbindung ROCOCl umgesetzt werden, worin R die obige Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise nach der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin nach der Methode a.

Ein in ROCONHCH₂Ch₂O überführbarer Rest X² ist beispielsweise ein Rest Z-CONHCH₂CH₂O. Eine Verbindung XII mit einem solchen Rest Z -CONHCH₂CH₂O kann in üblicher Weise mit einer Verbindung

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R-Z umgesetzt werden, wobei eine der Gruppen Z und Z eine Hydroxylgruppe und die andere Z mit der obigen Bedeutung ist.

So kann man eine Verbindung der Formel XV

» ■ ■

OCH₃ -OCH₀CHOHCh₀NH-CH (XV)

CH₃

mit einer Verbindung R-OH umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin nach der Methode a.

Eine Verbindung der Formel XII mit einer Hydroxylgruppe als Rest

2
X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung ROCONHCH₂Ch₂-Z umgesetzt werden, worin Z die obige Bedeutung hat. So kann man eine Verbindung der Formel XVI

OCH, • 3 -OCH₂CHOHCh₂NH-CH (XVI)

CH₃

mit einer Verbindung ROCONHCH₂Ch₂-Z umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie nach der Reaktion einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin gemäß der Methode a.

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Auch kann man (Methode h) auf geeignete Weise ein Amin der Formel XVII

OCH-, • 3 -OCH₉COCH₀NH-CH (XVII)

CH₃ hydrieren.

In üblicher Weise können die Substituenten der Verbindungen in dem Endprodukt variiert werden, oder es können Substituenten in die erhaltenen Verbindungen eingeführt, von ihnen abgespalten oder in andere Substituenten überführt werden, und zwar alles in üblicher Weise.

So ist es möglich, C=C-Doppelbindungen oder C=C-Dreifachbindungen in C-C-Einfachbindungen katalytisch mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie von Platin, Palladium oder Nickel, wie Raneynickel, zu hydrieren. Dabei hat man zu bachten, daß nicht auch andere reduzierbare Gruppen reduziert werden.

In erhaltenen Verbindungen, die eine C=C-Dreifachbindung enthalten, kann diese außerdem in eine C=C-Doppelbindung überführt und gegebenenfalls stereospezifisch in eine C=C-cis- oder C=C-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C=C-Dreifachbindung in eine C=C-Doppelbindung kann beispielsweise unter Verwendung von einem Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierkatalysators, wie Eisen oder Palladium, wie Raney-Eisen oder Palladium mit Bariumsulfat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Die Hydrierung einer C=C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise zwischen

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einem Mol Wasserstoff und einem desaktivierten Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle und in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen oder Raneynickel, stattfinden. Die Hydrierung einer C=C-trans-Doppelbindung kann mit Hilfe von Natrium in flüssigem Ammoniak stattfinden, wobei im Hinblick auf andere reduzierbare Gruppen kürzere Reaktionszeiten und kein Überschuß an Reduktionsmittel verwendet werden und gegebenenfalls ein Ammoniurahalogenid, wie Amraoniumchlorid, als Katalysator zugesetzt wird.

Bei der oben erwähnten Reduktion hat man darauf zu achten, daß keine anderen reduzierbaren Gruppen reduziert werden.

Die oben erwähnten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander in irgendeiner Stufenfolge durchgeführt werden.

Die oben erwähnten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise in Anwesenheit oder Abwesenheit Von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei niedriger Temperatur, Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in einem geschlossenen'Kessel durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes, welches innnerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesquiamino- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Heise In freie Verbindungen überführt werden, indem man beispielsweise basische Mit-

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tel, wie Alkali, oder Ionenaustauscher verwendet. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Antranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsaure, Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulf onsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthy!sulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel der erhaltenen freien Base dienen, wenn man die freien Basen in ihre Salze überführt, diese abtrennt und die Basen dann aus den Salzen wieder freisetzt. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in der freien Form und in der Form ihrer Salze soll bei den obigen Ausführungen und bei den nachfolgenden Ausführungen der Begriff der freien Verbindung auch jeweils die entsprechenden Salze einschließen, wenn dies möglich ist.

Die Erfindung betrifft auch jede Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner

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Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und nur noch die restlichen Verfahrensstufen ausführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei der man unter den Reaktionsbebindungen ein Ausgangsmaterial bildet oder bei der eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes vorliegt.

So kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel (XVIII)

ROCONHCh₂CH₂O-/ y-0-CH₂CHOHCHO (XVIIIJ

worin R die obige Bedeutung hat, mit Isopropylamin in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel IX als Zwischenprodukt, welches dann nach der Erfindung reduziert wird.

Außerdem kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel III mit Aceton in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formeln X oder XI als Zwischenprodukt, das dann nach der Erfindung reduziert wird.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Raceraatgemisch) vorliegen.

Die Isomerengemische (Racematgemische), die man erhält, können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten mit Hilfe der Chromatographie und/oder durch fraktionierte

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Kristallisation in ihre beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate getrennt werden.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch ümkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe eines Mikroorganismus oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, welche Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie etwa mit Hilfe ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereoisomeren, aus denen die Antipoden unter dem Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und die D-Form von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktiviere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, die besonders erwünscht sind, wie speziell die oben beschriebenen und bevorzugten Endprodukte.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Bei klinischer Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz? wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger ent-

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hält. Wenn hier die neuen Verbindungen nach der Erfindung erwähnt werden, soll es sich dabei entweder um die freie Aminbase oder, die Säureadditionssalze der freien Base handeln, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Begleittext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie beispielsweise in den Ausführungsbeispielen, diese breite Bedeutung zuläßt. Der Träger kann ein festes, halb festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiteres Ziel der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit Antireibungsmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpreßt werden, wenn überzogene Tabletten bzw. Dragees erwünscht sind, kann der oben hergestellte Drageekern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden. Diese Lösung kann auch beispielsweise Gummi ara- . bicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüch-

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tigen organischen Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch aufgelösten Lack überzogen werden. Zu diesem überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlich aktiver Verbindungen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosxerungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 2O Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zukker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate auch Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

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Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 0,10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung geschieht nach folgender Methode:

Die festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Lösungsmittelmenge suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemittellösung vermischt und so befeuchtet, daß die Lösung gleichförmig in der Masse verteilt ist, ohne daß irgendwelche Teile überfeuchtet werden. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des Pulvergemisches mit. Bindemittellösung bewirkt; daß die Teilchen sich etwas zu Aggregaten ansammeln,und das wirkliche Granulierverfahren erfolgt in solcher Weise, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einem Blech zum Trocknen in einer Trockenkammer ausgebreitet. Das Trocknen erfolgt während 10 Stunden und hat sorgfältig eingestellt zu werden, da der Feuchtigkeitsgehalt des Granulates von äußerster Wichtigkeit für das anschließende Verfahren und die

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Beschaffenheit der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht kann ebenfalls angewendet werden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf ein Blech gegeben, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden gegossen.

Nach der Trockenstufe werden die Granalien derart gesiebt, daß man die erwünschte Teilchengröße bekommt. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.

Zu dem sogenannten Fertiggemisch werden zerteilende Mittel, Schmiermittel und Antihaftmittel zugegeben. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.

Die gereinigte Tablettenpresse wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Preßwerkzeugen versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosierung in jeder Tablette und wird berechnet ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) etwas von einer Ausgleichstufe, Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, beginnt die Tablettenherstellung, die mit einer Geschwindigkeit von 20.OCX) bis 200.000 Tabletten je Stunde erfolgt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

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Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Packungen gelagert, bis s.ie abgegeben werden.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder irgendeinem anderen geeigneten Material überzogen werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich mit Maschinen mit einer elektronischen Zähleinrichtung abgepackt. Die unterschiedlichen Pakkungsarten bestehen aus Glas- oder Kunststoffdosen, doch auch aus Schachteln, Röhren und speziellen Dosierungspackungen.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch liegt sie nach einer allgemeinen Regel bei 100 bis 400 mg/Tag aktive Substanz bei peroraler Verabreichung und bei 5 bis 20 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Temperaturen sind in ihnen als Celsiusgrade angegeben.

Beispiel 1

4,1 g 1,2-Epoxy-3-/4·-(methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7 -propan wurden mit 4,1 ml Isopropylamin und 2,5 ml Isopropanol vermischt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ία Salzsäure aufgelöst, und das Gemisch wurde zweimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Ein-

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dampfen wurde der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst, und HCl enthaltender Äther wurde bis zum pH-Wert 4 zugesetzt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und isoliert, nachdem es aus Aceton umkristallisiert worden war. 2,6g 2-Isopropylamino-3-/4'-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid wurden erhalten. F. = 108° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

OCh₉CHCH₉NHCH (CH-.) ₉
OH

OCH₂CH₂NHCOOCh₃

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 angegebene Rohmaterial wurde folgendermaßen hergestellt. 20,0 g N,N-Dibenzyl-2-chloräthylaminhydrochlorid und 27,6 g Kaliumcarbonat wurden in 250 ml Acetonitril miteinander vermischt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und 13,8 g 4-Benzyloxyphenol wurden zugesetzt, worauf das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, während es gerührt wurde. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Es wurden so 18,4 g 1-(N,N-Dibenzylamino)-2-(4'-benzyloxyphenoxyj-äthan erhalten. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

Das erhaltene Produkt wurde in 185 ml 95 %-igem Äthanol aufgelöst, und 5,5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt. Nach dem Hydrieren über Pd/C-Katalysator, Filtrieren, Eindampfen und Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther wurden 5,8g 4-Amino- äthoxyphenol erhalten. F. = 175° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

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Das erhaltene 4-Aminoäthoxyphenol und 6,3 g Natriumbicarbonat wurden in 25 ml Wasser miteinander vermischt und auf einem Eisbad gekühlt. 5,3 g Chlorameisensäuremethylester wurden unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene diacylierte Produkt wurde dann über Nacht mit einer 2 m Natronlauge hydrolysiert. Das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen bekam man als ein gelbes öl 3,9 g 4-Methoxcarbonylaminoäthoxyphenol. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

Das so erhaltene p-Methoxycarbonylaminoäthoxyphenol wurde in 30 ml Epichlorhydrin aufgelöst, und 1,8 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurden 4,1 g 1,2-Epoxy-3-(4^l-methoxycarbonylaminoäthoxyphenoxy)-propanol-2 als ein öl erhalten, das kristallisierte. F. = 65° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

OCH₀CH—CH₀
• ² \ / ²

OCH₂CH₂NHCOOCh₃

Beispiel 3 (Methode b)

10 g 4-(2-Methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenylglycidylather in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Was

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serbad 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst, und HCl-Gas wurde eingeführt. Sodann wurde das Hydrochlorid ausgefällt, abfiltriert und in 50 ml Äthanol gelöst, zu dem Isopropylamin und,15 g K₂CO₃ zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf 130 C erhitzt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther

mit vermischt wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und/2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, worauf 1-Isopropylamin-3-/4-(2methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy^7-propanol-2 in sein Hydrochlorid umgewandelt wurde, indem HCl enthaltender Äther bis pH 4 eingeleitet wurde, und das Hydrochlorid wurde dann aus Aceton umkristallisiert. F. = 108° C.

Beispiel 4 (Methode c)

2,4 g Na wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, worauf 19,0 g 4-(2-Methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenol und 15,5 g 1-Isopropylamino-3-chlorpropanol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 15 Stunden erhitzt. Darauf wurde es filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 η HCl sauer gemacht und mit Äther extrahiert, worauf die wäßrige Phase mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Das Äthylacetat wurde über MgSO. getrocknet, und das 1-(Isopropylamino-3-/4-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy7-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 in sein Hydrochlorid überführt. F. = 107° c.

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Beispiel 5 (Methode e)

Gemäß Beispiel 4 wurde N-Benzy 1-1 -isopropylamino-3-/4- (2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy/-propanol-2 aus 4- (2-Methoxycarbony laminoäthoxy)-phenol und N-Benzyl-i-isopropylamino-3-chlorpropanol-2-p-hydroxybenzoat hergestellt. 10 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, 0,5 g Pd/C-Katalysator (10 %-ig) wurden zugesetzt, und die Hydrierung erfolgte, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert war. Nach dem Filtrieren wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, und das als Rückstand erhaltene 1-Isopropylamino-3-2?-(2-roethoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 in sein Hydrochlorid umgewandelt. F. = 108 C.

Beispiel 6 (Methode f)

11 g 1-Amino-S-/^-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy^ propanol-2, hergestellt gemäß Beispiel 3, wurden in 80 ml Methanol aufgelöst, das 5 g Aceton enthielt. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt,und 10 g Natriumborhydrid wurden in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur ansteigen, und nach 1 Stunde wurden 200 ml H₃O zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, und die Verbindung i-Isopro-7 pylamino-3-/4- (2-methoxy carbony laminoäthoxy) -phenoxy_7-propanol-2 wurde durch Einführung von HCl enthaltendem Äther bis pH 4 in ihr Hydrochlorid umgewandelt, der Niederschlag wurde isoliert und aus Aceton umkristallisiert. P. = 108 C.

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Beispiel 7 (Methode g)

10 g i-Isopropylamino-S-^i-(2-chloräthoxyphenox^7-propanol-2, 8 g Methoxycarbonylamin und 15 g K₃COo wurden in 1OO ml Acetonitril vermischt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während gerührt wurde. Filtration und Eindampfen ergab rohes 1-Isopropylamino-3-/4-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxyy-propanol, das in Äthylacetat gelöst und durch Einführen von HCl enthaltendem Äther in sein Hydrochlorid umgewandelt wurde. Der Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert. F. = 108 C.

Beispiel 8 (Methode d)

0/116 Mol 4-Methoxycarbonylaminoäthoxyphenol wurden mit 0,080 Mol i-Isopropyl-3-acetidinol, 0,500 Mol Benzylalkohol und 0,003 Mol KOH vermischt. Das Gemisch wurde bei 140° C 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während gerührt wurde, und dann gekühlt und mit 2 m HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand in Äther aufgelöst, und zu der Lösung wurde HCl enthaltender Äther zugesetzt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhielt das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-/4'-(2-methoxycarbony laminoäthoxy)-phenoxyy-propanol-2. F. = 108 C.

Beispiel 9

Ein Sirup, der 2 % (Gewicht je Volumen) aktive Substanz enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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1-Isopropylamin-3-/4'-(2-methoxycarbony1-aminoäthoxy)-phenox^7-propanol-2.HCl 2,0 g

Saccharin 0,6 g

Zucker 30,0g

Glycerin 5,0 g

Geschmacksstoff 0,1 g

Äthanol 96 %-ig 1O,O ml

Destilliertes Wasser auf 100,0 ml

Zucker, Saccharin und das Äthersalz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugegeben. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser bis zu 100 ml zugesetzt.

Die oben angegebene aktive Substanz wurde auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt.

Beispiel 10

1 -Isopropylamino-S-Vl · - (2-methoxycarbonylaminoä thoxy) -phenoxy_7~ propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler'Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Lösung von Gelatine befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10.000) verpreßt, die 25 mg der Substanz enthielten. Die Tabletten wurden auf dem Markt mit einer Bruchlinie verkauft, um eine andere Dosierung als 25 mg oder Vielfaches davon zu ergeben, wenn sie zerbrochen wurden.

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Beispiel 11

Granalien wurden aus 1-Isopropylamino-3-/4-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid (250 g) , Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10.000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Schellack und danach mit einer wäßrigen Lösung, die 45 % Saccharose, 5 % Gummi arabicum, 4 % Gelatine und 0,2 % Farbstoff enthielt, überzogen. Talkum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf überzügen zu pudern. Der Überzug wurde dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup beschichtet und mit einer 10 %-igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 12

i-Isopropylamino-3-,/4- (2-methoxycarboylaminoäthoxy) -phenoxy_7~ propanol-2-hydrochlorid (1 g) , Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers aufgelöst, um 100 ml einer Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die dann sterilisiert wurden, indem sie 20 Minuten auf 120° C erhitzt wurden.

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Claims

Patentansprüche

1. Amine der allgemeinen Formel

OCH₂CHCh₂NHCH(CH₃) OH

(D

OCh₂CH₂NHCOOR

worin R eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

2. Amine und deren Salze nach Anspruch 1 in der Form ihrer rechts drehenden oder links drehenden optischen Antipoden.

3. 1-Isopropylamino-3-/4'-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy/-propanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Aminen und deren Salzen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OX¹ -0-CH₀-CH-CH₀-Z (II)

worin R die obige Bedeutung hat, X eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit Isopropylamin umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

ROCONHCH₂Ch₂O-^ y-0-CH₂CHOHCh₂^NH₂ (III)

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worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Z-CH (IV)

CH₃

worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgmeinen Formel V

ROCONHCh₂CH₂O-/ y-OH (V)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

X¹ CH₃

Z-CH₂-CH-CH₂-NH-CH (VI)

CH₃

worin Z und X die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgmeinen Formel V

ROCONHCH₂Ch₂O-/ ^-0H (V)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH₀-N-CH(CH₇)₀ (VII)

HO-CH CH₂

umsetzt oder

e) von einer Verbindung der Formel I

OCH₀CHCh₀NHCH(CH₇)_o

Ii^0H

OCH₂Ch₂NHCOOR 50983 1/0909

worin R die obige Bedeutung hat und worin das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome der Aminogruppe oder der Aminogruppen und/oder die Hydroxylgruppe einen daran gebundenen abspaltbaren Rest tragen, diesen Rest abspaltet oder f) eine Schiffsche Base einer der Formeln IX oder X

O CH

-0-CH₀-CH-CH =n-ch^ (ix)

^CH3

OH

-CH₉-N=C

CH

ROCONHCH₀Ch₀O-V V-O-CH₀-CH-CH₀-N=C ³ (X)

oder ein der Formel X entsprechendes zyklisches Tautomer der Formel XI

ROCONHCH_o-CH_o-0-V V-O-CH₀-CH—CH₀ (XI)

^Δ *■ \—/ * ι t *

0 NH

CH₃ CH₃

worin R die obige Bedeutung hat und die Verbindungen der Formeln X und XI auch zusammen vorliegen können, reduziert oder
g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

O OH CH, ι ι 3 -0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH (XII)

CH₃

worin X einen in einen Rest ROCONHCH₂Ch₂O überführbaren Rest bedeutet, X² in ROCONHCH₂Ch₂O überführt oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII

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CH-. . 3

O
-OCH₂COCH₂NH-CH (XVII)

CH

hydriert und

gegebenenfalls Substituenten einführt, abspaltet oder umsetzt und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Basen in ihre therapeutisch verträglichen Salze überführt oder erhaltene Salze in ihre freien Basen überführt.

5. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Amin oder dessen therapeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 1 bis 3, vorzugsweise in einem therapeutisch verträglichen Trägermaterial.

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