DE2418030A1 - Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath ο-62 Wiesbaden _{9 4 1974}

Dr. Dieter Weber DipL-Phys. Klaus Seiffert _o/1onon

PATENTANWÄLTE 24 I 8030

AB HSs3Ie S-431 2O Mölndal !/Schweden

Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Priorität: v. 18.April 1973 in Schweden Anm.No.: 7 305 502-2

Die vorliegende Erfindung betrifft Amine der allgemeinen Formel - .

■ ψ^ Γ! R¹ ^ ^y- OCH₂CHOHCH₂Kh-CHCH₂R²-; ₍

worin R eine Niederalkylthioniederalkylgruppe, Niederalkoxyniederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe .oder Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe bedeu-

5 2

tet/ R ein Substituent sein kann und R eine Benzylgruppe,

Phenoxyniederalkylgruppe, Cyanogruppe oder die Gruppe

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Postsdieti: Frankfurt/Maia 6763-602 Banks Dresdner Bank AG. Wiesbaden. Konto-Nr. 276807

R? O

bedeutet, wobei R und R Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen sind. Außerdem betrifft die Erfindung, Verfahren zur Herstellung dieser Amine.

Reste in Verbindung mit dem Ausdruck "Nieder" bedeutet hier jeweils besonders solche, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Der Niederalkylthioniederalkylrest R besitzt also in seinem Niederalkylteil wie auch in seinem Niederalkylthioteil jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome. Weiterhin ist die Niederalkylgruppe beispielsweise eine Isopropyl- oder n-Propylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Butylgruppe, welche in irgendeiner Position gebunden ist, zweckmäßig aber eine Äthylgruppe und bevorzugt eine Methylgruppe. Der Niäderalkylteil, der den Niederalkylthioteil trägt, hat bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise eine verzweigtkettige oder vorzugsweise geradkettige Niederalkylgruppe mit vorzugsweise wenigstens 1 Kohlenstoffatom in der Alkylkette, besonders mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die Niederalkylthioniederalkylgruppe R ist beispielsweise eine Methylthiomethylgruppe, 2-Methylthioäthy!gruppe, 2-Äthylthioäthylgruppe, 3-Äthylthio-n-propylgruppe, 4-Methylthio-n-butylgruppe und vorzugsweise eine 3-Methylthio-n-propylgruppe.

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Die Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe R besitzt im Niederalkylteil des Niederalkylcarbonylaminoteils bis zu 4 Kohlenstoffatome. Der Niederalkylteil, der den Niederalkylcarbonylaminoteil trägt, besitzt ebenfalls bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise eine verzweigtkettige oder vorzugsweise geradkettige Niederalkylgruppe mit wenigstens 1 Kohlenstoffatom in der Alkylkette, zweckmäßig mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe R ist beispielsweise eine Methylcarbonylaminomethylgruppe, 2-Äthylcarbonylaminoäthylgruppe, 3-fithylcarbonylamino-n-propylgruppe, 4-Methylcarbonylaminon-butylgruppe und vorzugsweise eine 2-Methylcarbonylaminoäthylgruppe oder 3-Methylcarbonylamino-n-propylgruppe.

Die Niederalkoxyniederalkoxygruppe R besitzt im Niederalkylteil des Niederalkoxyteiles bis zu 4 Kohlenstoffatome. Der Niederalkoxyteil, der den anderen Niederalkoxyteil trägt, besitzt bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise eine verzweigtkettige oder vorzugsweise geradkettige Niederalkoxygruppe mit vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die Niederalkoxyniederalkoxygruppe R ist beispielsweise eine Methoxyäthoxygruppe, 3-fithoxy-n-propoxygruppe, 3-Methoxy-n-butoxygruppe und vorzugsweise eine 2-Methoxyäthoxygruppe oder 3-Methoxy-n-propoxygruppe.

Die Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe R besitzt in dem Niederalkylteil des Niederalkoxyteils bis zu 4 Kohlenstoff atome. Der Niederalkylteil, der den Niederalkoxycarbonyl-

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aminoteil trägt, besitzt bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise eine verzweigtkettige oder vorzugsweise geradkettige Niederalkylgruppe. Die Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe R ist beispielsweise eine Äthoxycarbonylaminomethylgruppe, 2-£thoxycarbonylaninoäthylgruppe, 3-Äthoxycarbonylamino-n-propylgruppe, 4-Methoxycarbonylamino-nbutylgruppe und vorzugsweise eine Methoxycarbonylaminomethylgruppe, 2-Methoxycarbonylaminoäthylgruppe oder 3-Methoxycarbonylamino-n-propylgruppe *

Gegebenenfalls substituiertes Phenylen Ph ist beispielsweise substituiertes oder unsubstituiertes Paraphenylen. Zweckmäßige Substituenten sind Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxymethy1, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy und Niederalkinyloxy. Wenn ein Substituent am Phenylenrest vorhanden ist, ist er im Falle eines Paraphenylens vorzugsweise in ortho-Stellung zu der Aminopropanoloxyseitenkette.

Halogen ist beispielsweise Fluor, Brom und vorzugsweise Chlor.

Die Niederalkylgruppe R besitzt vorzugsweise bis zu 4 kohlenstoffatome, wie Iso- und n-Propyl, eine gerade oder verzweigte Kette und in irgendeiner Position gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl, zweckmäßig Äthyl und vorzugsweise Methyl.

Die Niederalkenylgruppe R hat beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und Vorzugs-

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weise Allyl.

Die Niederalkinylgruppe R besitzt beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, wie 1-Propinyl, 2-Propinyl und Äthinyl*

Die Niederalkoxymethylgruppe R besitzt in ihrem Niederalkylteil des Niederalkoxyteils im wesentlichen bis zu 4 Kohlenstoff atome, wie Äthyl, Iso- oder n-Propyl und besonders Methyl und ist beispielsweise Xthoxymethyl und vorzugsweise

Methoxymethy 1.

Die Niederalkoxygruppe R besitzt im wesentlichen bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Äthoxy, tso- oder n-Propoxy und vorzugsweise Methoxy.

Die Niederalkenyloxygruppe R besitzt beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, wie Methallyloxy oder vorzugsweise Allyloxy.

Die Niederalkinyloxygruppe R besitzt beispielsweise bis 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, wie 2-Propinyloxy.

Die Phenoxyniederalkylgruppe R besitzt im Niederalkylteil bis zu 4 Kohlenstoffatome. So ist die Phenoxyniederalky1-

gruppe R beispielsweise Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxy-n-propyl oder Phenoxy-n-butyl und vorzugsweise Phenoxymethyl und Phenoxyäthyl.

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Der Mononiederalkylcarbamoylrest R und der Diniederalkylcarbamoylrest R haben jeweils im Niederalkylteil bis zu 4 Kohlenstoffatome. So ist der Mononiederalkylcarbamoyl-

2
rest R beispielsweise Methylcarbamoyl, ÄthylcarbamoyJL^.

n~Propylcarbamoy1, vorzugsweise Methylcarbamoyl,,Äthylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoy1 oder tert.-Butylcarbamoy1, Der Diniederalkylcarbamoylrest R ist beispielsweise Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl, Di-n-propylcarbamoy1 oder Di-n-butylcarbamoyl, vorzugsweise Diisopropylcarbamoyl oder Dl-tert.-butylcarbamoy1.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie die ß-Rezeptoren des Herzens, was sich bei der Bestimmung des Tachykardieantagonismus nach einer intravenösen Injektion von 0,5 yug/kg d/1-Isoproterenolsulfat bei einer anästhesierten Kat2e bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg zeigen läßt. So blockieren sie die Gefäß-ß-rezeptoren, was sich bei der Bestimmung des Gefäßerweiterungsantagonismus nach einer intravenösen Injektion von 0,5 ,ug/kg d/1-Isoproterenolsulfat bei einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr zeigen läßt. So blockieren sie auch die Herz-ßrezeptoren, was sich bei der Tachykardiebestimmung nach der Zugabe von 0,005 .ug/ml d/1-Isoproterenolsulfat zu einem isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2 mg/ml zeigen läßt.

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Die neuen Verbindungen können als herzselektive Antagonisten adrenergischer ß-Rezeptorstimulantien verwendet werden, wie bei der Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris. Man kann sie auch als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen, besonders pharmazeutisch aktiver Verbindungen, verwenden.

Besonders hervorragende Amine sind jene der allgemeinen Formel I

OCH₂CHOHCH₂IiH-CH-CH₂R²'"

12 5

worin R und R die obige Bedeutung haben und R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkinylgruppe, Niederalkoxymethylgruppe, Niederalkoxygruppe, Niederalkenyloxygruppe oder Niederalkinyloxygruppe bedeutet.

Besonders seien Amine Ia der Formel I erwähnt, worin R eine Niederalkylthioniederalkylgruppe, Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-

gruppe bedeutet, R einen Benzylrest, eine Phenoxyniederalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe

■ - 8 -

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3 4 5
bedeutet, worin R , R und R die obige Bedeutung haben.

Von den Aminen Ia seien besonders jene erwähnt, worin R eine Niederalkylthioniederalkylgruppe, Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe oder Niederalkyoxycarbonylaminoniederalkylgruppe bedeutet, R eine Carbamoylgruppe, N-Niederalkylcarbamoylgruppe, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoylgruppe oder Cyano-

gruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkoxymethylgruppe, Niederalkoxygruppe oder Niederalkenyloxygruppe bedeutet.

Von den Aminen Ia seien jene ganz besonders erwähnt, worin R eine 2-Methylthioäthylgruppe, 3-Methylthio-n-propylgruppe, Methylcarbonylaminomethylgruppe, 2-(Methylcarbonylamino)-äthylgruppe, Methoxycarbonylaminomethylgruppe oder 2-(Meth-

oxycarbonylamino)-äthylgruppe bedeutet, R eine Carbamoylgruppe , N-Methylcarbamoylgruppe, N,N-Dimethylcarbamoylgruppe oder Cyanogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, Fluoratom, Chloratom, eine Methylgruppe, Allylgruppe, Methoxymethy!gruppe, Methoxygruppe oder Allyloxygruppe bedeutet.

Von den Aminen Ia seien bevorzugt jene erwähnt, worin R eine 2-Methylthioäthylgruppe, 3-Methylthio-n-propylgruppe, Acetamidoäthylgruppe, Methoxycarbonylaminomethylgruppe oder

2-(Methoxycarbonylamino)-äthylgruppe, R eine Carbamoylgruppe, N-Methylcarbamoylgruppe, N,N-Dimethylcarbamoylgruppe oder Cyanogruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

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Namentlich aufgeführt seien besonders folgende: l-(2-Carbamoyl-1-methyläthyl)-amino-S-/?'-(2-acetamidoäthyl)-phenox27-propanol-2, 1- (2-Cyano-l-methy läthyl) -amino-S-/?"¹ (2-methylthioäthyl) -phenoxy_7-propanol-2, 1- (2-Benzyl-lmethyläthyl)-amino-3r/4'-(2-methoxycarbonylaminoäthyl)-phenoxy_7-propanol-2 und 1-£Σ- (N-Methyl) -carbamoyl-l-methyläthyl7-amino-3-/4'-(2-acetamidoäthyl) -phenoxy_7-propanol-2.

-s

Besonders seien auch die Amine I b der Formel I erwähnt,

1 2

worin R eine Niederalkoxyniederalkoxygruppe, R eine Benzylgruppe, Phenoxyniederalkylgruppe, Cyanogruppe oder die Gruppe »λ

3 4 5
bedeutet, worin R , R und R die obige Bedeutung haben.

Von den Aminen I b seien jene erwühnt, worin R eine Niederalkoxyniederalkoxygruppe, R eine Benzylgruppe, Phenoxyniederalkylgruppe, Carbamoylgruppe, N-Niederalkylcarbamoylgruppe, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoylgruppe oder Cyanogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkoxymethylgruppe, Niederalkoxygruppe oder Niederalkenyloxygruppe bedeutet.

Von den Aminen I b seien besonders jene erwähnt, worin R eine 2-Äthoxyäthoxygruppe, 2-Methoxyäthoxygruppe oder 3-Meth-

oxy-n-propoxygruppe bedeutet, R eine Benzylgruppe, Phenoxymethylgruppe, Carbamoylgruppe, N-Methylcarbamoylgruppe,

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Ν,Ν-Dimethylcarbamoylgruppe oder Cyanogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, Fluoratom, Chloratom, eine Methylgruppe, Allylgruppe, Methoxymethylgruppe, Methoxygruppe oder Allyloxygruppe bedeutet.

Von den Aminen I b seien besonders jene bevorzugt erwähnt, worin R eine 2-Methoxyäthoxygruppe oder 3-Methoxy-n-propoxy gruppe, R eine Carbamoylgruppe, N-Methylcarbamoylgruppe, Ν,Ν-Dimethylcarbamoylgruppe oder Cyanogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom ist.

Namentlich aufgeführt seien besonders: l-£(2-Methylcarbamoy1 1-methyl) -'äthyl/-aieLino-3-J]i' - (2-methoxyäthoxy) -phenoxy_7-propanol-2 und l-(2-Carbamoyl-l-methyläthyl)-amino-3-^7^l-(2-methoxyäthoxy) -phenoxy_7-propanol-2.

Die neuen Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Methoden. So wird beispielsweise eine Verbindung der Formel

^II3C

OCH₂CKCH₂Z

worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive Veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel

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umgesetzt, worin R die obige Bedeutung hat.

Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoff säure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Sulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäüre oder 4-Toluolsulfonsäure. Z ist somit vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Diese Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel

sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Nätriummethylat, Kaliumäthylat und Kalium-tert.-butylat.

Weiterhin kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CH-

umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben.

Diese Umsetzung erfolgt auf übliche Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel und/oder eines Aminüberschusses. Geeignete basische Kodensationsmitte1 sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholate, oder auch Alkalicarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat.

Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel V

r>1

oh ;

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VI

λ.

ζ-CHoCi

,CH₂R'

Z-CH₂CHCH₂NH-CH^

VI

1 2
umsetzen, worin Z, X und R die obige Bedeutung haben.

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Diese Umsetzung erfolgt ebenfalls in üblicher Weise. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel V zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie ihres Alkalimetallphenolates, vorzugsweise Natriumphenolates, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel V, wie ein Alkalialkoholat* bilden kann.

Außerdem kann man von einer Verbindung der obigen Formel I,

12*»

worin R , R und Br³ die obige Bedeutung haben und das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppe direkt an einen abspaltbaren Rest gebunden sind, diesen Rest abspalten. Solche abspaltbaren Reste sind besondere jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentierung abspal tbar sind.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise Reste, die durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbar sind.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, die, wenn vorhanden, funktionell variierte Carboxygruppen sind, wie Oxycarbonylreste, beispielsweise Alkoxycarbonylreste, wie tert.-Butoxycarbonylreste oder Äthoxycarbonylreste, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, beispielsweise ein Carbobenzyloxyrest oder Halogencarbonylrest, wie ein Chlorcarbonylrest, weiterhin

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Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzol-, sulfonylreste und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, Niederalkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylreste, oder ein Benzylrest, eine Cyanogruppe oder ein Silylrest, wie der Trimethylsilylrest.

Von den oben erwähnten, an den Hydroxylgruppen vorhandenen Besten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niederalkanoylreste oder die Benzoylreste verwendet.

Neben den oben erwähnten Resten können auch doppelt gebundene Reste verwendet werden, die von der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, wie Alkylidenreste oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, beispielsweise eine Triphenylphosphorylidengruppe, wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.

Reste,die an der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind außerdem zweibindige Reste, wie.sie im Falle von substituiertem Methylen auftreten. Als Substituenten an den Methylengruppen können irgendwelche organischen Reste verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse keine Rolle spielt, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstifcuenteri können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alkylgruppen, wie beispielsweise die oben erwähnten, Arylreste, wie Phenyl oder Pyridyl, verwendet werden. Die Hydrolyse

- 15 , 409845/1075

kann in üblicher Weise durchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind auch die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel

OCH₂CH-CH₂

Ο Ν CH

worin R , R und R die obige Bedeutung haben und Y eine Carbony!gruppe oder Thiocarbony!gruppe bedeutet.

Die Hydrolyse erfolgt in analoger Weise, wie beispielsweise in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie in Gegenwart eines sauren Mittels, beispielsweise verdünnter Mine-

ralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart basischer Mittel, wie von Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in einer geeigneten Weise mit Hilfe saurer Mittel, wie mit Hilfe einer Halogenwasserstoffsäure, zweckmäßig mit Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Vorzugsweise kann die Abspaltung unter Verwendung verdünnter Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in einem Gemisch mit Essigsäure, erfolgen. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der "Bromcyänmethode"

- 16 -

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(ν.Braun) abgespalten. Außerdem kann beispielsweise ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure/ abgespalten werden. Bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel VII werden vorzugsweise saure Mittel verwendet.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die HaIogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann auf übliche Weise erfolgen, wie beispielsweise mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein Wasserstoffatom an das Stickstoffatom gebunden enthält, beispielsweise eines Mono- oder Diniederalkylamins, wie Methylamin oder Dimethylamin, und speziell unter Verwendung von Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. An Stelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, das Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin .

Reste, die durch eine Reduktion abspaltbar sind, sind beispielsweise ein ^-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein C\-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, der in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden kann, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie beispielsweise Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise abge-

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spalten werden können, zweckmäßig mit Hilfe metallischer Reduktion (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff) . Naszierender Wasserstoff kann durch Einfluß von Metall oder Metalllegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff abgeben, wie auf Carboxysäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Hydrogenolyse von

~2-Halogenalkoxycarbony!resten kann weiterhin unter Verwendung.

von Chrom oder Chrom(II)-Verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat, stattfinden.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetalles, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, und sie kann zweckmäßig von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man Sorge dafür zu tragen, daß andere reduzierende Gruppen nicht beeinflußt werden.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders solche, die vom Stickstoffatom abspaltbar sind, sind gegebenenfalls substituierte, zweckmäßig aber unsubstituierte, Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen,wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Pyrolyse erfolgt in üblicher Weise, wobei man auf andere thermisch empfindliche Gruppen achten muß. _ j_8 „

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Durch Fermentierung abspältbare Reste, besonders solche, die vom Stickstoffatom abspaltbar sind, können gegebenenfalls substituierte, jedoch zweckmäßigerweise unsubstituierte,. Carbaißöylgruppen sein. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise mit dem Enzym urease oder mit Sojabohnenextrakt bei etwa 20 C oder etwas erhöhter Temperatur.

OCH₂CH-CH=N-CH ■

Außerdem kann eine Schiffsche Base der Formel VIII oder IX

IH

¥111

0CH₀CH-CH₉-K=C . ^{2 2} ^CH

IX

oder ein cyclisches Tautomer entsprechend der Formel IX bzw. mit der Formel X

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12 5

reduziert werden, worin R , R und R die obige Bedeutung haben und die Verbindungen der Formeln VIII und IX auch zusammen vorliegen können.

Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, wie unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hydrids, wie Boran mit Ameisensäure, oder mit Hilfe katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel. Bei der Reduktion hat man dafür Sorge zu tragen, daß keine anderen Gruppen angegriffen werden.

Weiterhin kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

OCH₂CHOHCH₂

. .,CH

₂ImCH

2 5 2

worin R und R die obige Bedeutung haben und X ein Rest ist, der in einen Rest R mit der oben angegebenen Bedeutung umgewandelt werden kann, X in R überführen.

2 1

Ein Rest X , der in R überführt werden kann, ist beispielsweise ein in eine Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe oder eine Niederalkylthioniederalkylgruppe R überführbare Gruppe, wie ein Z -Niederalkylrest. Eine Verbindung XI mit einem

- 2o -409845/1075

1 2 "

solchen Z -Niederalkylrest als X kann in üblicher Weise mit-einer Verbindung Niederalkyl-Z umgesetzt werden, wobei eine der Gruppen Z und Z eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe und die andere der beiden die Gruppe Z mit der obigen Bedeutung ist. So kann man entweder eine Verbindung der Formel XII

HS-Niederalkyl—-

OCH₂CHOHCH₂KHCh-

GH,

XII

mit einer Verbindung Niederalkyl-Z oder aber eine Verbin dung der Formel XIII

Z-Niederalkyl

OCH₂CHOHCh₂KKQH^

CH₂R* j CH_x

XIII

2 5

mit einer Verbindung Niederalkyl-SH umsetzen/ worin R _# R

und Z die obige Bedeutung haben.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem

Amin „

H.

I ₂ ■

CH₅

erwähnt wurde.

- 21 -

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1 2

Ein in R überführbarer Rest X ist beispielsweise ein in eine Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe oder eine Niederalkyloxycarbonylaminoniederalkylgruppe R überführ-

barer Rest X , wie der Rest Z-Niederalkyl.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest Z-Niederalkyl ,

als X kann in üblicher Weise mit einem Niederalkylcarbonylamin oder einem Niederalkoxycarbonylamin umgesetzt werden, wobei Z die obige Bedeutung hat.

So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

Z-Niederalkyl

CHoKHdH

XIV

mit einer Verbindung Niederalkyl-CO-NH, oder einer Verbin-

2 5

dung Niederalkoxy-CO-NH, umsetzen, wobei R , R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise für die Umsetzung einer Verbindung, der" Formel III mit einem Amin

NH₂-C-CH₂R² CH₃

erwähnt wurde.

1 2

Ein in R überführbarer Rest X ist beispielsweise auch ein

Rest X , der in eine Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylaihinoniederalkylgruppe

- 22 -

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R überführbar ist, wie der Rest H₂N-Niederalkyl.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest H-N-Niederalkyl kann in üblicher Weise mit einem Niederalkylcarbonylchlorid oder einem Niederalkoxycarbonylchlorid umgesetzt werden.

So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII

XVIII

H₂N-Niederalkyl—(' y OCHgCHOKCHgNHC-H-

mit einem Niederalkylcarbonylchlorid oder einem Niederalkoxy-

2 5 carbony!chlorid umsetzen, wobei R und R die obige Bedeutung haben. Die umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit

einem Amin.

erwähnt wurde. 3

Ein in R überführbarer Rest kann beispielsweise auch ein

Rest X sein, der in einen Niederalkoxycarbonylaminonieder·

rest R² überführbar ist, wie der Rest Z¹-CO-NH-Niederalkyl.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest Z¹-CO-NH-Nieder-

alkyl als X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung

- 23 -

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2 12

Niederalkyl-Z umgesetzt werden, wobei Z und Z . die obige Bedeutung haben.

So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX

, _χιχ

2 2 5

mit einer Verbindung Niederalkyl-Z umsetzen, wobei R , R ,

1 2 Z und Z die obige Bedeutung haben.

12

Ein in R überführbarer Rest X ist beispielsweise auch ein

2 1

Rest X / der in eine Niederalkoxyniederalkoxygruppe R überführbar ist, wie der Rest Z -Niederalky1-0- oder eine Hydroxylgruppe .

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest Z -Niederalkyl-O-

als X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Niederalkyl-

2 12

Z umgesetzt werden, wobei einer der Reste Z und Z eine Hydroxylgruppe und der andere die Gruppe Z mit der obigen Bedeutung ist.

So kann man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel XV

XnXx.

HO-Niederalkyl-0 —ff \\ 0CH_oCH0HCH_oNH-CH " XV

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' . -²⁴ - . 2Λ18030

mit einer Verbindung Niederalkyl-Z oder eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI

Z-Niederalky 1-0 — {[ γ— OCh₀CHOHCH₂NH-CH^ . XVI

"^CH5-

mit einer Verbindung Niederalkyl-OH umsetzen, wobei R /R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Amin

MH₅-C-CH₀R²";

^{2 z} i

erwähnt wurde.

Eine Verbindung der Formel XI mit einer Hydroxylgruppe

als Rest X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Niederalkoxyniederalkyl-Z umgesetzt werden, wobei Z die obige Bedeutung hat.

So kann man eine Verbindung der Formel XVII

HO-C NV-OCH₀CHOHCH₀NHCh

mit einer Verbindung Niederalkoxyniederalkyl-Z umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung er-

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folgt in üblicher Weise, wie die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Amin H ;

NH₂-C-CH₂R² j

Weiterhin kann in einer Verbindung entsprechend jenen der Formel der I, jedoch mit einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom, das an ein Stickstoffatom gebunden ist, diese Oxogruppe zu 2 Wasserstoffatomen reduziert werden. Der Rest

R ist dabei vorzugsweise nicht eine Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylamino-

niederalkylgruppe, und der Rest R ist nicht eine Carbamoylgruppe oder eine Mono- oder Diniederalkylcarbamoy!gruppe.

Diese Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XVIII

R¹ —(' \>- OCH₂CHOHC-NHC-CH₂R :

CH

XVIII

5 ■

1 2 5

worin R , R und R die obige Bedeutung haben.

Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung von komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Zweckmäßig findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, statt.

- 26 -

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ϊη üblicher Weise können die Substituenten in den erhaltenen Endprodukten eingeführt oder von diesen abgespalten werden_; und so die Endprodukte in andere überführt werden«

So ist es möglich, C-C-Doppelbindungen oder C-C-Dreifachbindungen katalytisch mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platin, Palladium oder Nickel, wie beispielsweise Raney-Nickel, zii einer C-C-Einfachbindung zu hydrieren. Dabei hat man darauf zu achten, daß leine anderen reduzierbaren Gruppen reduziert werden.

In erhaltenen Verbindungen, die eine C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese weiterhin in eine C-C-Doppelbindung überführt und gegebenenfalls stereospezifisch in eine C-C-cis-oder C-C-trans-Doppe!bindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C-C-Dr ei fachb-indung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise unter Verwendungτοη 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierkatalysators, wie Bisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium Bit Bariumsulfat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Die Hydrierung zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mit 1 Mol Wasserstoff und einem deaktivierten Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle und in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwärt von Bleisalzen oder mit Raney-Nickel durchgeführt werden. Die Hydrierung zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann mit Hilfe von Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei im Hinblick auf andere reduzierbare Gruppen kurze Reaktionszeiten verwen-

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det werden und kein Überschuß des Reduktionsmittels benützt wird und möglicherweise ein Ammoniumhalogenid, wie Ammonium-Chlorid, als Katalysator zugesetzt wird.

Bei der oben erwähnten Reduktion hat man darauf zu achten« daß keine weiteren reduzierbaren Gruppen reduziert werden. Bei der⁰ Reduktion oder Verwendung von Raney-Nickel und Wasserstoff hat man besonders eine möglicherweise vorhandene Halogenatombindung am aromatischen Ring zu beachten, damit diese nicht durch Wasserstoff ausgetauscht wird. Außerdem hat man bei allen Reduktionen, besonders bei katalytisches! Hydrierungen, eine eventuell vorhandene Thioäthergruppe zu beachten. Vorzugsweise werden schwefelbeständige Katalysatoren verwendet, und tatsächlich wird das zu absorbierende Wasserstoffvolumen berechnet, und wenn die berechnete Menge bei der Hydrierung absorbiert wurde, wird die Reduktion beendet.

Die oben erwähnten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander in irgendeiner Reihenfolge durchgeführt werden.

Die oben erwähnten Reaktionen erfolgen in an sich bekannter Weise in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls ,in einem geschlossenen Kessel.

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Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form ihres Säureadditionssalzes, und diese Säureadditionssalze liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze erhalten werden sowie auch Halbamino-, Sesqui- oder PoIyhydrate. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in neue Verbindungen Oberführt werden, indem man basische Mittel, wie Alkali- oder Ionenaustauscher, verwendet. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, alipahtische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Antranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulf onsäure, ÄthansuIfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensülfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

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Diese oder andere Salze der reuen Verbindungen, wie beispielsweise Pierate, dienen als Reinigungsmittel der erhaltenen freien Basen, wenn die freien Basen in die Salze überführt, diese abgetrennt und dann aus den Salzen die Basen wieder freigesetzt werden. Auf Grund der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in der freien Form und in ihrer Salzform ist es selbstverständlich, daß es auch möglich ist, daß in den freien Verbindungen die entsprechenden Salze eingeschlossen sein können.

Die Erfindung betrifft auch jegliche Ausführungsform des Verfahrens, bei dem man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und lediglich die sich daran anschließenden Verfahrensstufen durchführt oder aber das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht, oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen herstellt oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes einsetzt.

So kann man einen Aldehyd der Formel XIX

_xlx

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

⁸ „2

CH_x - 30 -

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worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel VIII als ein Zwischenprodukt, welches dann gemäß der Erfindung reduziert wird.

Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel IV: mit einem Aldehyd oder einem Keton der allgemeinen Formel

CH₃

worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel IX oder X als ein Zwischenprodukte das dann gemäß der Erfindung reduziert wird.

Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Phenol der obigen Formel V mit einem Acetidinol der Formel XX

worin R die obige Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzen.

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Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. So wird die Umsetzung unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten . Lösungsmittel, wie Benzylalkohol/ durch Kochen des Reaktionsgemisches während einiger Stunden durchgeführt. Dabei wird das Phenol primär in sein Metallphenolat, wie Alkaliphenolat, umgewandelt, bevor es zu dem Acetidinol der Formel XX zugesetzt wird.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens, als optische Antipoden oder Racemat vorliegen, oder wenn sie wenigstens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomeren-* gemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden ihrer Verbindungen in die beiden stereoisomer (diastereoisomer) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden, wie beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe eines Mikroorganismus oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen der Verbindung und Trennung der so erhaltenen Salze, etwa auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereoisomeren, von denen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können,

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aufgetrennt werden. Geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und N-Form von Weinsäure, Di-otolylweinsäure. Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien zur Durchführung der Verfahren nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, welche primär besonders erwünscht sind, und die speziell zu den spezifisch beschriebenen bevorzugten Endprodukten führen.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Daher erstreckt sich die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hier entweder auf die freie Aminbase oder die Säureadditionssalze der freien Base, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder im speziellen beschrieben sind, vorausgesetzt,

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daß der Begleittext, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung in Einklang steht. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gew.-%, in Präparaten für Injektionen und zwischen 2 und 50 Gew.-% in Präparaten für orale Verabreichung.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbih-

dung nach der vorliegenden Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterialiwie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, ' Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen oder dergleichen, vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees gewünscht sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum. Gelatine, Talcum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht

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zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, und bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen öl vermischt« Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger,, (wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Dpsierungseinheiten für die rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 Gew-% bis etwa 20 Gew.-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gegebenenfalls

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können solche flüssigen Präparate Färbungsmittel, Geschmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten. · ·

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 0,10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und zweckmäßig in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten untergebracht werden.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt zweckmäßig nach der folgenden Methode:

Die festen Substanzen werden zu einer bestimmten Teilchengröße vermählen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogen!- " siert und in einer bestimmten Lösungsmittelmenge suspendiert. Die therapeutische Verbindung und notwendige Zusatzstoffe werden unter kontinuierlichem und konstantem Vermischen mit der Bindemittellösung vermengt und befeuchtet, so daß die Lösung gleichförmig in der Masse verteilt ist, ohne irgendwelche Teile zu überfeuchten. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die Masse eine Konsistenz erhält/ die an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen sich etwas zu Aggregaten vereinigen/ und

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das Granulierverfahren wird in der Weise durchgeführt, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Diese Masse wird dann in dünner Schicht auf einem Böden ausgebreitet, um in einer Trockenkammer getrocknet zu werden. Dieses Trocknen erfolgt während 10 Stunden und muß sorgfältig standardisiert werden, da der Befeuchtungsgrad des Granulats von äußerster Wichtigkeit für das nachfolgende Verfahren und für die Eigenschaften der Tabletten sind.

Trocknen in einer Wirbelschicht kann gegebenenfalls angewendet

"· *"*-"·*■.■■„· werden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einem Boden ausgebreitet, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden gegossen.

Nach der Trockenstufe werden die Granalien derart gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.

Zu dem sogenannten Endgemisch werden Zerlegungs-, Schmier- und Antihaftmittel zugesetzt. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.

Die gereinigte Tablettenpreßmaschxne wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Formhöhlungen versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausprobiert wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosierung in jeder Tablette

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und wird berechnet, ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Stärke und ihre Fähigkeit, im Wasser zu zerfallen. Besonders im Hinblick auf die beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 tjis 5 Tonnen) etwas wie eine Gleichgewichtsstufe. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, wird mit der Herstellung der Tabletten begonnen, und diese erfolgt mit einer Geschwindigkeit von 20 0OO bis 200 000 Tabletten/Stunde. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab-.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Packungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.

Viele Tabletten, besonders jene, die grau oder bitter sind, werden mit einem überzug überzogen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Schicht aus Zucker oder irgendeinem anderen geeigneten Überzugsmaterial überzogen werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich mit Maschinen mit einer elektronischen Zähleinrichtung verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststoffröhrchen, doch auch Schachteln, Flaschen und speziellen Dosierungen . angepaßten Verpackungen.

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Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch liegt sie allgemein gesprochen bei 100 bis 400 mg aktiver Substanz je Tag bei peroraler Verabreichung und bei 5 bis 20 mg je Tag bei intravenöser Verabreichung.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, wobei Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind.

Beispiel 1

l_r2-Epoxy-3-/4'-(2-acetainidoäthyl)-phenoxy7-propan (2/33 g) wurde mit 25 ml Isopropanol und 1,0 g 2-Carbamoyl-l-methyläthylamin vermischt. Das Gemisch wurde dann auf einem siedenden Wasserbad 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, wobei 1-(2-CarbamQyl-l-methyläthyl)-amino-a-^T-(2-acetamidoäthyl)-phenoxy7-propanol-2 als ein öl erhalten wurde. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

OCHoCHOKCH₂NHqH^

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Beispiel 2

l,2-Epoxy-3-/4'-(2-methoxyäthoxy)-phenox27-propan (6,7 g) wurde mit 50 ml Isopropanol und 3,5 g 2-(N-Methyl)-carbamoyl-1-methyläthylamin vermischt. Das Gemisch wurde.auf einem siedenden Wasserbad 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen zur Trockene erhielt man 10,5 g 1-/J-(N-Methyl) -carbamoylmethy läthy_l7"amino-3-/3'¹ - (2-methoxyäthoxy) phenoxyJ7~propanol-l als ein gelbes öl. Die Struktur wurde durch.NMR-Spektroskopie bestimmt.

OCH₂CHOHCH₂NHCh

OCH₂CH₂OCH₅

Beispiel 3

6,7 g 1,2-Epoxy-3-/4'-(2-methylthioäthyl)-phenoxyT-propan und 2,5 g 2-Cyano-l-methyläthylamin wurden mit 50 ml Isopropanol vermischt,' und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad mit siedendem Wasser während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen wurden 9,3 g lr(2-Cyano-lmethyläthyl)-amino-3-/4'-(2-methylthioäthyl)-phenoxy/-propanol-2 als ein öl erhalten. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

- 40 409845/1075

- 4ο -

. -GHoCN

0CH„CH0HCH₉NHCH ^ά

CH₂CH₂-S-CH₃

Beispiel 4

Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 20 g 1-Methyl-3-phenyl-propylamin in 100 ml Isopropanol wurde eine Lösung von 28,3 g p-(2,3-Epoxypropoxy)-(N-methoxycarbonyl)-pheny1-äthylamin tropfenweise (während etwa 15 Minuten) zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mach dem Verdampfen des Isopropanols verblieben 35 g eines ergange-farbigen Öles, das teilweise kristallisierte. Die Kristalle wurden abgesaugt und in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach Umkristallisation aus Butanon wurden 7,4 g p-/2-Hydroxy-3-Cl-metliyl-3-phenylpropylamino) -propoxy_7- {N-methoxycarbonyl.) phenäthylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 136 *

ο
bis 139 C und der folgenden Formel erhalten j

DC^^CH CIi -(' \) OC^

\=/ - ⁴QH

OCH₂CKCE₂I-HiCHCK₂CH₂^

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Beispiel 5

ß-Aminobutyramidhydrochlorid (12 g) wurde zu 150 ml Isopropanol zugesetzt. 3,5 g NaOH wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 9 g l,2-Epoxy-3-/4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxyJ7-propan zugegeben, und dieses Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, mit 2 η HCl angesäuert und mit Äther geschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Base wurde in Isopropanol gelöst, und ihr Hydrochlorid wurde mit Hilfe von gasförmigem HCl ausgefällt. Der Schmelzpunkt von 1-(1-Methyl-2-carbamoyläthyl) -amino-S-/?- (2-methoxyäthoxy) -phenoxy_7-propanol-2 lag bei 162°C (als Hydrochlorid). Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 6

1-(2-(N-Methyl)-carbamoyl-l-methyläthyl)-amino-S-/"?-(2-acetamidoäthyl)-phenoxyJ7-propanol-2 wurde aus 1,2-Epoxy-3-/T-(2-acetamidoäthyl)-phenoxy7-propan und 2-(N-Methyl)-carbamoyl-1-methyläthylamin gemäß Beispiel 1 hergestellt. Die Substanz ist als Base ein öl. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

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Beispiel 7 (Methode"B)

10 g 4-(2-Methoxyäthoxy)-phenylglycidyläther in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, und HCl-Gas wurde eingeführt. Das dann ausgefällte Hydrochlorid wurde abfiltriert und in 50 ml Äthanol gelöst, dem 2-Cyano-1-methyläthylamin und 15 g K₂CO₃ zugesetzt worden waren.

Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf 130⁰C erhitzt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther vermischt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, worauf 1-(1-Methyl-2-cyanoäthyl)-amino-3-/4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxyy-propanol-2 als ein öl erhalten wurde.

Beispiel 8 (Methode C)

2,4 g Natrium wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, worauf 15,2 g 4-(2-Methoxyäthoxy)-phenol und 17,6 g l-(l-Methyl-2-cyanoäthyl)-amino-3-chlorpropanol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 15 Stunden erhitzt. Danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 η HCl sauer gemacht und mit Äther extrahiert, worauf die wässrige Phase mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Das Äthylacetat wurde über

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MgSO. getrocknet, und 1-(l-Methyl-2-cyanoäthyl)-amino-3- /A- (2-raethoxyäthoxy) -phenoxy_7-propanol-2 wurde als ein öl erhalten.

Beispiel 9 (Methode D)

Gemäß dem obigen Beispiel 8 wurde N-Benzyl-l-(l-methyl-2-cyanoäthyl) -amino-S-/?- (2-methpxyäthoxy) -phenoxy_7-propanol-2 aus 4-(2-Methoxyäthoxy)-phenol und N-Benzyl-l-(l-methyl-2-cyanoäthyl)-amino-S-chlorpropanol-^-p-hydroxybenzoat hergestellt. 10 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst/ 0,5 g Pd/C (10 %-ig) wurden als Katalysator zugesetzt, und die Hydrierung erfolgte, bis die geschätzte Menge an H, absorbiert war. Nach dem Filtrieren wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft, und das als Rückstand erhaltene 1-(l-Methyl-2-cyanoäthyl)-amino-3-/Z-(2-methoxyäthoxy)-phenox^7~propanol-2 wurde als öl gewonnen.

Beispiel 10 (Methode E)

10 g l-Ämino-3-/£-(2-methoxyäthoxy) -phenoxy_7~propano 1-2, hergestellt gemäß Beispiel 5, wurden in 80 ml Methanol aufgelöst, das 5 g Cyanoaceton enthielt. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt, und 20 g Natriumborhydrid wurden in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur ansteigen, und nach 1 Stunde wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über K₃CO₃ getrocknet, und die Verbindung 1-(l-Methyl-2-cyanoäthyl)-amino-3-/4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy_/-propanol-2 wurde als ein öl erhalten. ■ - 44 -

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Beispiel 11 (Methode F)

10 g l-(l-Methyl-2-(N-methylcarbamoyl) -amino-S-Z-T-hydroxy-. phenoxy7-propanol-2, 10 g 2-Chloräthylmethylather und 15 g K₂CO₃ wurden in 100 ml Acetonitril vermischt und 5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Filtration und Eindampfen ergab l-(l-Methyl-2-(N-methylcarbamoyläthyl)-amino-3-/4~-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy_7-propanol als ein öl. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 12 (Methode G)

11,6 g 4-(Methoxyäthoxy)-phenol, 8,0 g 1-(Methyl-2-cyanoäthyl)-3-acetidinöl, 50 g Benzylalkohol und 0,3 g KOH wurden 6 Stunden unter Rühren auf 140 C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit 2 η HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde alkalisch gemacht und die Verbindung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde getrocknet und eingedampft. Es wurde l-(l-Methyl-2-cyanoäthyl)-amino-3-/4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy_7-propanol-2 als ein öl erhalten.

Beispiel 13

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(2-Carbamoyl-l-methyläthyl)-amino-3-/4^l-(2-acetamidoäthyl)-phenoxy7-propanol-2 · HCl 2,0g

Saccharin 0,6 g

Zucker 30,0 g

Glycerin 5,0 g

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Geschmacksstoff 0,1 g

Äthanol 96 %-ig 10,0 ml

destilliertes Wasser ad 100,0 ml

Zucker, Saccharin und das Äthersalζ wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen„.wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser auf 100 ml zugegeben.

Die obige spezielle aktive Substanz kann gegen andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ausgetauscht werden.

Beispiel 14

1-/2- (N-Me thyl) -carbamoylrl-methylathylZ-amino-S-ZJ'- (2-methoxyäthoxy)-phenoxv7-propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g) , Kartc-ffeistärke, (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer IO %-igen Lösung von Gelatine befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talcum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) verpreßt, die 25 mg Substanz erhielten. Die Tabletten wurden mit Bruchlinien versehen, um eine andere Dosis als 25 mg beim Zerbrechen zu ergeben.

Beispiel 15

Granalien, wurden aus l-(2-Cyano-l-methyläthyl)-amino-3-

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/4'- (2-methylthioäthyl) -phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talcum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesium-stearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden primär mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Shellak und darauf mit einer wässrigen Lösung überzogen, die 45 % Saccharose, 5 % Gummi arabicum> 4 % Gelatine und 0,2 % Farbstoff enthielt. Talcum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf überzügen zu bepudern. Der Oberzug wurde dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup beschichtet und mit einer 10 %-igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 16

1- (2-Benzyl-l-methyläthyl) -amino-3-/4~'- (2- (N-methoxy carbonyl) aminoäthyl) -phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid (Ig), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers aufgelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je ml enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die dann durch Erhitzen auf 120°C während 20 Minuten sterilisiert wurden.

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Claims (16)

1. Patentansprüche

   worin R eine Niederalkylthioniederalkylgruppe, Nieder- alkoxyniederalkoxygruppe, Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe bedeutet, R eine Benzylgruppe, Phenoxyniederalkylgruppe, Cyanogruppe oder die Gruppe

   3 4

   bedeutet, worin R und R Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen sind, und R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkinylgruppe, Niederalkoxymethylgruppe, Niederalkoxygruppe, Wiederalkenyloxygruppe oder Niederalkinyloxygruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2.) Amine nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Ia

   R¹ ?_// \N OCH₂CHOHCH₂KIi-C-CH₂R

   • R^J

   la
   worin R eine Niederalkylthioniederalkylgruppe, Niederalkylcarbamoylaminoniederalkylgruppe oder Niederalkoxycar-

   - 48 409845/1075

   2a

   bonylaminoniederalkylgruppe bedeutet, R eine Benzylgruppe, Cyanogruppe, Phenoxyniederalkylgruppe, Carbamoylgruppe, Niederalkylcarbamoylgruppe oder Diniederalkylcarbamoylgruppe bedeutet und R ^a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkoxymethylgruppe, Niederalkoxygruppe oder Niederalkenyloxygruppe bedeutet/ und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. 3.) Amine und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 2, da- durch gekennzeichnet, daß R ^a eine Niederalkylthioniederalkylgruppe, Niederalkylcarbonylaminoniederalkylgruppe oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe bedeutet,

   2a

   R eine Carbamoylgruppe, Niederalkylcarbamoylgruppe oder Diniederalkylcarbamoylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff atom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Allylgruppe, Methoxymethylgruppe, Methoxygruppe oder Allyloxygruppe bedeutet.
4. 4.) Amine und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ^a eine 2-Methylthioäthylgruppe, 2-Acetamidoäthylgruppe oder 2-Methoxycarbonylaminoäthyl-

   2a ■

   gruppe, R eine Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe, Cyanogruppe oder Benzylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. 5.) Amine nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Ib

   - 49 -

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   OCH₂CHOHCH₂NH-C-Ch₂R

   worin R eine Niederalkoxyniederalkoxygruppe, R eine
   Benzylgruppe, Phenoxyniederalkylgruppe, Cyanogruppe,
   Carbamoylgruppe, Niederalkylcarbamoylgruppe oder Diniederalkylcarbamoylgruppe und R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, Niederalkoxymethylgruppe,Niederalkoxygruppe oder Niederalkeny1- ' oxygruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. '
6. 6.) Amine und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 2-Äthoxyäthoxygruppe, 2-Meth-

   2b ' ' '

   oxyäthoxygruppe oder 3-Methoxy-n-propoxygruppe, R eine

   Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe oder Dimethylcarbamoylgruppe und R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Allylgruppe, Methoxymethylgruppe, Meth— oxygruppe oder Allyloxygruppe bedeutet.
7. 7.) Amine und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß R die 2-Methoxyäthoxygruppe,

   2h

   R eine Carbamoylgruppe oder N-Methylcarbamoylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. 8.) 1-/4- (2-Acetamidoäthyl) -phenoxy_7~2-hydroxy-3- (2-carbamoylmethyläthyl)-aminopropan und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. - 50

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9. 9.) 1-/4- (2-Methoxyäthoxy) -phenoxy/^-hydroxy-3-/2- (N-methy 1) carbamoyl-l-methylathylZ-anfinopropan und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
10. 10.) 1-/T-(Methy1thioäthy1)-phenoxyJ-^-hydroxy-S-(2-cyano-lmethyläthyl)-aminopropan und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
11. 11.) 1-/4-(2-N-Methoxycarbonyl)-aminoäthyl)-phenoxy7-2-hydroxy-3-(2-benzyl-l-methyläthyl)-aminopropan und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
12. 12.) 1-/4- (2-Methoxyäthoxy) -phenoxvy^r-2-hydroxy-3- (l-methyl-2-carbamoyläthy.l)-aminopropan und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
13. 13.) 1-/I- (2-Acetamidoäthyl) -phenoxvJ^-hydroxy-S-/!- (N-methyl) carbamoyl-l-methyläthyl7~aminopropan und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
14. 14.) Amine und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1 bis 13 in der Form ihrer rechts drehenden oder links drehenden optischen Antipoden.
15. 15.) Verfahren zur Herstellung von Aminen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man

    - 51 -

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    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

    I (III)

    .0CH₂CH-CH₂Z-

    worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amiη der allgemeinen Formel

    CH

    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

    worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

    Z-C-CH₂R

    CH₅

    - 52 -

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    worin Z und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

    OH

    - J

    worin R und R die Obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

    - „1

    H
    [-C-CH₀R

    "Z-CH₂-CH-CH₂HH-C-CH₂

    CH,

    (VI)

    1 2

    worin Z, X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt

    oder

    12

    d) von einer Verbindung der Formel I, worin R , R und

    R die obige Bedeutung haben, die aber am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest trägt, diesen Rest abspaltet oder

    e) eine Schiffsche Base der Formel VIII oder IX

    R'

    OCH₂CHOHCH=N-C-Ch₂R CH₅

    (VIII)

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    1
    R

    /VYv I ?

    V y OCh₂CHOKCH₂N=C-CH₂R

    oder ein· der Verbindung der Formel IX entsprechendes cyclisches Tautomeres der Formel X

    — QCH₀CK CH .

    2, ι !

    ■ C

    12 5
    worin R / R und R die obige Bedeutung haben und die Verbindungen IX und X gleichzeitig vorliegen können, reduziert oder

    f) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

    - ψ

    ι (XX)

    2 5 2

    worin R und R die obige Bedeutung haben und X ein in die Gruppe R der obigen Bedeutung überführbarer

    2 1

    Rest ist, den Rest X in R umwandelt oder

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    g) eine Verbindung der Formel V, worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX ^i

    CH₂- N-Cjf

    Il

    CH-C

    HO-CH-CH₂ *

    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und

    gegebenenfalls in den Produkten der Verfahrensvarianten a) bis g) Substituenten einführt oder abspaltet und/oder die erhaltenen Isomerengemische in die reihen Isomeren auftrennt und/oder die erhaltenen Racemate in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die erhaltenen freien Basen in ihre Salze oder die erhaltenen Salze in ihre freien Basen überführt.
16. 16.) Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 14, vorzugsweise zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Trägermaterial.

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