DE2521905C2 - Arzneimittel zur cerebralen Durchblutungsförderung - Google Patents
Arzneimittel zur cerebralen DurchblutungsförderungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
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Description
In der CH-PS 5 13 884 ist die Herstellung von 1-DiäthyIamino-äthyl-3-(p-methoxybenzyl)-1,2-dihydro-chinoxaIin-2-on
(Spasmium, Caroverin) in Form seiner Base vom Schmelzpunkt 69° C beschrieben. Diese Base, die
wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzt, weist den Nachteil einer gewissen Unbeständigkeit auf, vor
allem ist sie gegen Licht und Wärme empfindlich. Sie ist
außerdem in Wasser so gut wie unlöslich. Um in Wasser
lösliche Salze herzustellen, wurde ihr Chlorhydrat synthetisiert, das aber noch weniger beständig als die Base
ist.
In der DE-AS 11 89 552 ist außerdem die Verbindung
Caroverin-methojodid beschrieben, d. h. eine quaternäre
Ammoniumverbindung, bei welcher die Nucleophilität eine besondere Rolle spielt. Dieses Quaternierungsprodukt
soll sich als Analgeticum eignen, wobei der LD»-Wert für die Maus bei intraperitonealer Verabreichung
bei 85 mgA g liegt.
Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Arzneimittel für die Förderung der cerebralen Durchblutung zur
Verfügung zu stellen, welches einen leicht löslichen und stabilen Wirkstoff enthält und demgemäß nicht die
Nachteile vor Caroverin. selbst bzw. des Chlorhydrats aufweist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das Fumarsäuresalz des Caroverins leichter löslich und
auch beständiger als die bisher bekanntgewordenen Salze ist.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimitte! zur cerebralen Durchblutungsförderung, die gekennzeichnet
sind durch einen Gehalt an dem Fumarsäuresalz des l-Diäthylaminc-äthyl-3-(p-methoxybenzyl)-l,2-dihydro-chinoxalin-2-ons,
gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder anderen üblichen Wirkstoffen.
Im pharmakologischen Spasmolysemodell ist das Fumarat als Wirkstoff der betreffenden Base zumindest
gleichwertig. Ein Trend zur besseren Wirkung des Fumarates bei Gabe von äquimolaren Dosen ist vorhanden.
Außerdem zeigt Caroverin-Fumarat ausgeprägte Effekte auf die Cerebralgefäße bzw. die cerebrale
Durchblutung im Sinne einer arteriellen Gefäßerweiterung und Durchblutungssteigerung. Solche
Effekte wurden bisher weder mit Caroverin-Base noch mit anderen Caroverin-Salzen experimentell nachgewiesen.
Vergleichende pharmakologische Versuche von Caroverin-Fumarat gegen drei Standardsubstanzen, nämlich
Papaverin, Cinnarizin und Bencyclan, bezüglich ihrer cerebralen Durchblutungsförderung, gemessen am
Durchfluß der Arteria carotis interna sowie der Arteria vertebralis am Hund, zeigten eine starke den Blutfluß
steigernde Wirksamkeit von Caroverin-Fumarat. Caroverin-Fumarat erwies sich als wirksamste Substanz zur
Durchflußsteigerung in der Arteria vertebralis. Zur Erhöhung des Blutflusses in der Arteria carotis interna
erwies sich Caroverin-Fumarat etwas weniger wirksam als Papaverin, jedoch wirksamer als Cinnarizin und Bencyclan.
Relative Wirksamkeit von Caroverin-Fumarat gegenüber
den drei Vergleichssubstanzen bezüglich der Erhöhung des zerebralen Blutflusses in der Arteria vertebralis
(AV) und der Arteria carotis interna (ACI) beim Hund
Relative Wirksamkeit
AV
ACI
| Caroverin-Fumarat | 1 |
| Papaverin | 0,59 |
| Cinnarizin | 0,18 |
| Bencyclan | 0,18 |
0,036 0,02b
Caroverin-Fumarat bewirkt außerdem eine eindruckliehe
Kalibererweiterung der kortikalen Hirn-Arterien von Kaninchen, beseitigt Kaliberverengungen und ist
bezüglich dieser Wiräung den vorstehend genannten Substanzen überlegen (vgl. »Medizin«, 12 (1977). S.
620-624).
Caroverin-Fumarat enthaltende Arzneimittel können neben diesem Wirkstoff übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel
und/oder andere übliche Wirkstoffe enthalten.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
36,5 g (0,1 Mol) Caroverin-Base v. erden bei 45 bis
500C in 100 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt
man 11,6 g (0,1 Mol) Fumarsäure. Anstelle von Äthanol
kann man auch Methanol oder Propanol verwenden.
Die entstandene klare Lösung wird unter Rühren abgekühlt, wobei das Caroverin-Fumarat in fcinkristalliner
Form ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält
eine Ausbeute von etwa 90 Prozent der Theorie. Das so erhaltene Caroverin-Fumarat besitzt einen
Schmelzpunkt von 155 bis 157°C, ist leicht gelb gcfärbt und ist in kaltem Wasser wenig, in Methanol
und Äthanol etwas besser und in warmem Wasser sehr leicht löslich. Es kann aus diesen Lösungsmitteln
umkristallisiert werden.
Die vergleichende Untersuchung über die Haltbarkeit von Caroverin-Base, -Hydrochlorid und -Fumarnl
wurde wie folgt durchgeführt:
Versuchsanordnung
2prozentige Lösungen von Caroverin-Base, -Hydrochlorid und -Fumarat in Methanol wurden bei
30°C±0,rC mit UV-Licht bestrahlt (UV-Tauchbmpc
Marke Original Hanau, Typ PL 368). Der Gehalt der Lösungen wurde periodisch mit Hilfe der quantitativen
Dünnschichtchromatographie bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Il zusammengefaßt.
IJei.trahlungs7.eh % unveränderte Caroverin-Verbindung
bei 30"C Base Hydrochloric! Fumarat
| I Stunde | 99,00 | 9838 | 9932 |
| 2 Stunden | 98.85 | 97,46 | 9932 |
| 3 Stunden | 98,52 | 96,42 | 9932 |
| 5 Stunden | 97.28 | 93,63 | 97,62 |
| 7 Stunden | 95,64 | 92,48 | 56,22 |
| 9 Stunden | 93,93 | 8839 | 95,53 |
| 12 Stunden | 92,70 | 86,00 | 94,74 |
| 16 Stunden | 91,08 | 80,53 | 9330 |
| 33 Stunden | 81,19 | 63,89 | 88,14 |
| 36 Stunden | 79,90 | 58,10 | 8530 |
| 39 Stunden | 76.73 | 5630 | 83,65 |
Resultate
Arteria vertebralis. Zur Erhöhung des Blutflusses in der Arteria carotis interne erwies sich Caroverin Fumarat
etwas weniger wirksam als Papaverin, jedoch wirksamer als Cinnarizin und Bencyclan.
Aufgrund dieser Befunde ergibt sich eine gegenüber den Standardsubstanzen überlegene zerebral-durchblutungsfördernde
Wirksamkeit für Caroverin Fumarat.
Vergleichende pharmakologische Versuche von Caroverin
Fumarat gegen drei Standardsubstanzen bezüglich ihrer zerebralen Durchblutungsförderung gemessen
am Durchfluß der Arteria carotis interna sowie der Arteria venebraiis
Methodik
Bastard-Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9— 13 kg wurden mit Pentobarbital-Natrium
(30 mg/kg i. v.) narkotisiert und mit einem Beatmungsgerät (Harvard 607) ventiliert.
Die rechte Arteria carotis communis und die rechte Arteria vertebralis wurden bei der Bifurkation mit der
Arieria carotis interna offengelegt.
Nach Heparinisierung (500 E/kg i. v.) wurde das arterielle
Blut durch eine Polyäthylen-Kanüle von der rechten Arieria carotis communis in die Arteria carotis inlerna
und in die Arteria vertebralis geleitet Beide Arterien wurden mittels exirakorporaicni Kreislauf perfundiert.
Eine Sonde eines elektromagnetischen Durchflußmcsscrs (Nihon Kohden MF-26) wurde vor den Arterienkanülen
angeschlossen, und somit konnte der Blut- *o
fluli durch die beiden Arterien mit dem Durchflußmesser
gemessen werden.
Der systemische Blutdruck wurde an der linken Arteria fcmoralis gemessen. Die Herzfrequenz wurde mit
dem Kardiotachometer (Nihon Kohden RP-5) gemessen. Die Wirkstofflösungen wurden in die Poiyäthyienkanülcn,
weldie an die Arterien angeschlossen waren, via Mikrospriize in einem Volumen von 30 μΐ während 4
Sekunden injiziert.
Intraartcriell verabreichtes Caroverin Fumarat erhöhte
den Blutfluß in der Arteria vertebralis und Arteria carotis interna dojisabhängig. Die Schwellendosis der
Wirksamkeit betrug ^g. Die Kurven der maximalen
Blutflußveränderungen sind in F i g. 1 abgebildet.
Die drei Vergleichssubstanzen Papaverin, Cinnarizin und Bencyclan. welche als Medikamente zur zerebralen
Durchblutungsförderung seit vielen Jahren weltweit verwendet werden, und bezüglich ihrer pharmakoiogischen
Wirkung als Standardsubstanzen angesehen werden können, zeigen ähnliche Effekte. Die einzelnen Dosiswirkungskurven
sind ebenfalls in Fig. 1 dargestellt. Die relative Wirksamkeit zur Erhöhung des Blutfiusses
im /crebralkreislaui" jeder Substanz ist berechnet und
abgebildet in Tabelle i. Caroverin Fumarat erwies sich als wirksamste Substanz zur Durchflußsteigerung in der
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel zur cerebralen Durchblutungsförderung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Fumarsäuresalz des 1-Diäthylamino-äthyl-3-(p-tnethoxybenzyl)-1 ^-dihydro-chinoxalin-2-ons, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI |
|
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: A61K 31/495 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |