DE2519163A1

DE2519163A1 - Neue isochinolin-derivate

Info

Publication number: DE2519163A1
Application number: DE19752519163
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr Rer Nat Friedrich; Albert Dipl Chem Dr Westermann; Dirk Dr Med Wuppermann; Frank Dr Med Zimmermann
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1975-04-30
Publication date: 1976-11-11
Also published as: JPS6032633B2; DE2519163C2; CA1050986A; JPS51131882A

Description

Neue Isochinolin-Derivate Es sind eine Reihe von Substanzen bekannt, die t-Rezeptoren blockierend wirken, d.h. Substanzen, die ß-Rezeptoren besetzen,ohne diese zu erregen. Diese Verbindungen haben aber den Nachteil, dass der Abstand zwischen therapeutisch wirksamer Dosis und toxischer Dosis (therapeutischer Index) nicht sehr gross ist.
Es wurden nun Verbindungen aufgefunden, die einen wesentlich grdsseren therapeutischen Index aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 einen Isopropyl- oder tertiären Butylrest bedeutet, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel II in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel R2NH2, in der R2 die obengenannt. Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und die SO erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Salzen überführt.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, Geeignete Lösungsmittel sind z.B niedere Alkohole. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgefuhrtj sie gelingt aber auch bei Raumtemperatur.
Die bislang nicht bekannten Epoxyverbindungen, die als Ausgangsmaterial fur die Herstellung der neuen Substanzen dienen, lassen sich in bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Isochinolin-Derivate mit Epichlorhydrin darstellen.
Die neuen Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren angewendet werden, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronenzäure, Weinsäure, Milchsäure, Amidosulfonsäure und Schleimsäure.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe ß-Rezeptoren blockierende Wirksamkeit und minimale Toxizität aus. Die ß-Rezeptoren blockierende Wirksamkeit kann an den ß-Rezeptoren des Herzens, des Blutgefäßsystems und des Bron chialsystems nachgewiesen werden.
Die Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Substanzen gegenflber bekannten. In Spalte I sind die experimentell am Meerschweinchen ermittelten intravenösen Dosen angegeben, die notwendig sind, um die ß-Rezeptoren des Herzens zu blokkieren, d.h. eine durch Isoprenalin hervorgerufene Tachykardie zu hemmen, (vgl. z.B. Baird, J.R.C. und J. Linnell (1972) J. Pharm. Pharmac. 24 880 - 885 und Kaplan, H.R.
und M.A. Commarato (1973) 3. Pharmacol. Exp. Ther. 185, 395 - 405).
Die Untersuchungen zur Toxizität werden an Albinomäusen bei intravenöser Applikation durchgefllhrt. Die erhaltenen Werte sind in Spalte II angegeben.
Tabelle I II 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino- 0,18 148 propoxy)-isochinolin 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butyl- 0,041 128 aminopropoxy)-isochinolin Prindolol 0o071 22,6 Propanolol 0,33 24,4 Practolol 4,37 121 Die Tabelle zeigt, dass die neuen Verbindungen bei hoher Wirksamkeit wenig toxisch sind, d.h. gegenüber den Vergleichsverbindungen eine wesentlich ganstigere Relation von wirksamen zu toxischen Dosen aufweisen. Sie liegen fur die neuen Verbindungen in der Grössenordnung von etwa 800 bis über 3000, für die Vergleichsverbindungen dagegen von etwa 30 bis etwas über 300.
Als Indikationsgebiet der neuen Verbindungen kommen funktionelle Herzbeschwerden wie Tachykardie oder Herzklopfen, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Extrasystolie, Angina pectoris, hyperkinetisches Herzsyndrom u.ä. in Frage.
Als Darreichungsform sind Tabletten, Kapseln und peroral oder parenteral applizierbare Lösungen geeignet. Als Dosis sind bei peroraler Applikation etwa 1 - 10, bei intravenöser Applikation etwa 0,1 bis 1,0 mg/Mensch/Tag vorgesehen.
Beispiel 1 a) Zu einem Gemisch aus 53,2 g 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-isochinolin und 83,3 g Epichlorhydrin tropft man bei 600C eine Lösung von 13,6 g Natriumhydroxid in 180 ml Wasser innerhalb 1 Stunde zu. Man hält das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, lässt abkühlen und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid.
Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird eingedampft und der Rückstand durch Säulen-Chromatographie über feuchtes Kieselgel (11,5 % Wasser) gereinigt.
Durch Eluieren mit einem Gemisch Chloroform-Essigsäure-Ethylester (30:1) und Eindampfen erhält man 59,7 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-2-fotmyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin als farbloses Öl.
b) 23,3 g 5-(2, 3-Epoxy-propoxy)-2-formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit 59,1 g Isopropylamin in 200 ml Isopropanol S Stunden unter Rückfluss am Sieden gehalten. Es wird eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther erschlöpfend extrahiert. Beim Einengen der Ätherextrakte erhält man 22,6 g 2- Formyl-1,2,3,4-tetrahydro- 5- (2-hydroxy- 3-isopropylaminopropoxy) -isochinolin, Fp = 50 - 510C.
Das neutrale Mucat erhält man durch halbstündiges Erwärmen der Base mit einem Äquivalent Schleimsäure in Äthanol. Fp - 104 - 1050C (Methanol-Diäthyläther).
Beispiel. 2 Ein Gemisch aus 23,3 g 5- (2, 3-Epoxypropoxy)-2-formyl-l, 2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 73,1 g tertiärem Butylamin wird 72 Stunden unter Rückfluss am Sieden gehalten. Zur Entfernung uberschüssigen Amins wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man die rohe Base als farbloses Öl und überführt sie gemäss Beispiel 1 b in das neutrale Mucat des 2-Formyl-1,2S3s4-tetrahydro~5-(2-hydroxy-3-tere.butylaminopropoxy)-isochinolins, von dem 38,1 g erhalten werden.
Fp = 215 - 2160C (Zersetzung) (Wasser-Aceton).
Beispiel 3 a) Setzt man 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy.isochinolin mit Epichlorhydrin in Gegenwart von verdünnter Natronlauge analog Beispiel 1 a um und reinigt den Rückstand durch Säulen-Chromatographie, so erhält man das 2-Acetyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin als farbloses Öl in 88%iger Ausbeute.
b) Ein Gemisch aus 24,7 g z-Acetyl-5-(2,3-epoxypropoxy) 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 59*1 g Isopropylamin wird 72 Stunden unter Rückfluss am Sieden gehalten. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester-Diisopropyläther auf. Man erhält 28,6 g 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy 3-isopropylaminopropoxy)-isochinolin, Fp = 92 - 930C.
Beispiel 4 Setzt man 2-Acetyl-5-(2, 3-epoxypropoxy)-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin mit tertiärem Butylamin analog Beispiel 2 um, so erhält man nach Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigsäureäthylester-Hexan 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5- (2-hydroxy-3-tert .butylaminopropoxy)-isochinolin in 86%iger Ausbeute. Fp =99 - 1000C.

Claims

Patentansprüche

1.) Isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 einen Isopropyl- oder tertiären Butylrest bedeutet, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2.) 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -isochinolin.

3.) 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-isochinolin.

4.) 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-isochinolin.

5.) 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy) -isochinolin.

6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 einen Isopropyl- oder tertiären Butylrest bedeutet sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel R2NH2, in der R2 die obengenannte Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Salzen überführt.

7.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.