DE2515100A1

DE2515100A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2515100A1
Application number: DE19752515100
Authority: DE
Inventors: Hartmut Hauth; Hans Tscherter
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-04-16
Filing date: 1975-04-07
Publication date: 1975-11-06
Also published as: AU8011475A; FR2267781A1; NL7504330A; JPS50137998A; NO751210L; FI751031A7; SE7504036L; DD121638A5; IL47085A0; ES436569A1; FR2267781B1; DK147775A

Description

SANDOZ-PATENT-GmbH.

7850 L ö r r a c h Case 100-4174

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, worin R für einen 3-Pyridylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes

TJ

Alkylthio, Phenoxy, Halogen, Hydroxy oder die -NCT_nI-

2 Gruppe, worin R₁ und R je Wasserstoff oder niederes

Alkyl bedeuten, und ihrer Additionssalze mit Säuren und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Amins der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, re-

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duziert. Es werden dabei die Verbindungen der Formel I in Form von Isomerengemischen erhalten, die gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in eine Verbindung der Formel I a bzw. I b, worin jeweils R obige Bedeutung besitzt, aufgetrennt werden und gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze mit Säuren übergeführt v/erden können.

Die als Substituenten des Pyridinringes angeführten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen enthalten, wie auch die durch R, und R₂ symbolisierten Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Für die erfindungsgemässe Reduktion vorteilhaft geeignet erwies sich die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise Palladiummetall, der gegebenenfalls auf Trägern wie beispielsweise Aktivkohle eingesetzt wird; man arbeitet vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. niederen aliphatischen Alkoholen oder Carbonsäuren, bei Normalbedingungen. Die Verbindungen der Formel I können auch durch Reduktion der durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels gebildeten Schiffsehen Base, die nicht isoliert zu werden braucht, erhalten werden. Als Reduktionsmittel sind beispielsweise Hydride, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyano-borhydrid, bei Temperaturen um O ° geeignet.

Die Auftrennung des erhaltenen Isomerengemisches kann nach an sich bekannten Methoden, z. E. durch Chromates -

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graphie mit einem geeigneten Lösungsmittelgemisch wie chlorierte Kohlenwasserstoffe / niedere aliphatische Alkohole wechselnder Zusammensetzung erfolgen, wobei die Verbindungen der Formel I a und I b in reiner Form erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorzugsweise wie folgt durchgeführt werden:

Ein Gemisch der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, gelöst in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, oder niederen Carbonsäure, vor- . zugsweise Essigsäure, wird in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle bei Normalbedingungen hydriert. Das resultierende Reaktionsgemisch wird zwecks Reinigung in an sich bekannter Weise v/eiterverarbeitet und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid / wechselnde Zusätze Methanol in die Isomeren aufgetrennt.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Methyl-8-oxoergolin (Formel II) kann beispielsweise gewonnen werden, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat

8 9

der 6-Methyl-A ' -ergolen-B-carbonsäure (Formel IV) mittels Alkaliazid in einem inerten, trockenen Lösungsmittel in das Säureazid (Formel V) überführt, das anschliessend unter Einwirkung von Säure erhitzt wird.

Als reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der 6-Methyl-

Δ ' -ergolen-8-carbonsäure kann beispielsweise das Additionsprcdukt mit einem Komplex, gebildet aus einem N-di(nieder)alkylsubstituierten Säureanid einer ali-

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phatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen/ vorzugsweise Dimethylformamid, und einem Halogenierungs-•mittel wie Oxalylchlorid, Phosgen oder Thionylchlorid, verwendet werden.

Ebenso können das Säurechlorid-hydrochlorid, das Additionsprodukt mit Carbcdiimid oder gemischte Anhydride der Säure der Formel IV mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt v/erden, die auf bekannte V7eise herstellbar sind.

Das durch Umsetzung des reaktionsfähigen Derivates der Säure der Formel IV mit Alkaliazid bei Temperaturen von - 20 bis + 20 ^c erhaltene ß-Methyl-Δ⁸ '⁹-ergolen-3-carbonsäureazid wird durch Erhitzen beispielsweise mit Salzsäure bis zur beendeten Stickstoffentwicklung und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in an sich bekannter VJeise in das gewünschte 6-Methyl-S-oxo-ergolin (Formel III) in optisch aktiver Form übergeführt. Die erfindungsgemäss
hergestellten verbindungen der Formel I sowie in Form der 8a- (Formel I a) und 8ß-Isomeren (Formel I b) sind bei Raumtemperatur kristalline Substanzen, die mit organischen oder anorganischen Säuren beständige bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren zeigen in der pharmakologisehen Prüfung wertvolle Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel Verwendung finden.

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So weisen die Verbindungen eine ZNS-Aktivität auf, wie die Antagonisierung der durch Tetrabenazin ausgelösten Katalepsie an der Ratte in Dosen von etwa 5-50 mg/kg und die Auslösung von Drehverhalten bei Ratten, deren nigrostriatalen Bahnen durch Injektion von 6-OHDA zerstört wurden, in Dosen von 0,5-5 mg/kg s.c. demonstriert.

Weiterhin zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I a, wie beispielsweise 6-Methyl-8S-(3-pyridylarnino)-ergolin, eine ausgeprägte Prolactin-Sekretionshemmung. Sie sind aufgrund ihrer Beeinflussung der Prolactin-Sekretion indiziert bei bestimmten prolactinabhängigen Funktionsstörungen, um den jeweiligen Funktionszustand wieder auf die Ausgangssituation zurückzuführen.

So sind die Wirkstoffe beispielsweise geeignet zur Prophylaxe und Therapie von physiologischer Lactation und Galactorrhoe, von Mammacarcinomen; des weiteren können sie bei Nephropathien und chronischen Nierenentzündungen, zur Regulierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes, bei Oedemen, zur Behandlung von essentiellen und renalen Hypertonieformen sowie bei akuten Zuständen wie vor Migräneattacken und beim praemenstruellen Syndrom Anwendung finden.

Die Eigenschaften, auf denen obgenannte Anwendungsmöglichkeiten basieren, lassen sich im Tierversuch mit Hilfe von - je nach Indikation verschiedenen - bekannten Testmethoden und in der Klinik bestätigen.

Die Prolactin-Sekretionshemmung konnte an Ratten deutlich gemacht werden. Bei lactierenden Ratten, die zeitweilig von ihren Jungen getrennt waren, kommt es bei erneuter Kontaktaufnahme zu einer massiven Prolactin-Ausschüttung,

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die ζ. B. als Depletion des hypophysären Prolactin-Gehaltes erfasst werden kann. Dieses Phänomen (beschrieben von Grosvenor und Mena in J. Endocr. 52, 11 [1972] ergibt eine reproduzierbare Versuchsanordnung, um die Prolactin-Sekretionshemmung pharmakologisch zu erfassen. Es zeigte sich, dass 5 mg/kg s.c. einer Verbindung der Formel I a nicht nur signifikant die durch sensorische Reize ausgelöste Prolactin-Freisetzung hemmen, sondern gleichzeitig zu einem leichten Anstieg des Prolactin-Gehaltes führen, wodurch deutlich gemacht wird, dass die Verbindungen die physiologisch stimulierte Prolactin-Sekretion zu hemmen vermögen.

Auch an männlichen Ratten konnte eine Wirkung auf den Prolactin-Spiegel festgestellt werden; die Verbindungen der Formel I a hemmen die tonische Prolactin-Sekretion mit ED -Werten zwischen 0,005 und 1,0 mg/kg s.c. (durch Prolactin-Bestimmungen der Rattenseren mittels Radioimmuno-assay).

Ebenso konnte an Ratten eine lactationshemmende Wirkung mit einer ED₅ von ca. 6,5 mg/kg s.c. gezeigt werden. Die Hemmung von DMBA-induzierten Mammatuir.oren konnte ebenfalls an Ratten nachgewiesen werden; mit Dosen von 5 und 15 mg/kg Körpergewicht des Testtieres täglich verabreicht konnte eine deutliche Hemmung der Tumoren sowohl bezüglich Zahl als auch Grosse festgestellt v/erden.

Die täglich zu verabreichende Menge an Wirkstoff hangt naturgemäss von der Art der .Applikation und des zu behandelnden Zustandes ab. Im allgemeinen werden befrie-

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digende Resultate erreicht mit einem Dosenbereich von etwa 0/1 bis 15 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres, die nötigenfalls in 2 - 3 Anteilen verabreicht v/erden. Für grössere Säugetiere beträgt die tägliche Dosis ungefähr 0,5 bis 50 mg an Wirkstoff.

Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakolcgisch indifferenten Hilfsstoffen wie festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmittel verarbeitet.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner VJeise einschränken scllen,erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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I a

I b

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Case 100-4174

N-CH.

II

H₂NR

III

COOH

N-CH.

IV

CON.

-CH.

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ORIGINAL INSPECTED

-IO -

Case 100-

Beispiel 1; 6-Methy 1-8- (3-pyridyl) amino-ergolin

24/0 g e-Methyl-S-oxo-ergolin, 34,Og

3-Aminopyridin und 4,0 g Kaliumcarbonat werden

unter Stickstoff in einem SuIfierkolben auf 150 ° erhitzt und 6 Stunden bei dieser Temperatur belassen.

Nach dieser Reaktionszeit wird die in Form eines schwarzen Breies erhaltene Schiffsche Base in 4OO ml Methanol-Dioxan (1:1) gelöst, auf 0 ° abgekühlt und durch portionenweise Zugabe von 18,9 g . Natriumborhydrid unter Rühren bei 0 ° innerhalb 1 Stunde reduziert. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, mit 2,5 Liter Methylenchlorid aufgenommen und sechsmal mit 1 Liter Wasser gewaschen. Die Wasserphasen werden nacheinander noch mit 1 Liter Methylenchlorid geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, mit 3 g Aktivkohle behandelt, durch Talk filtriert und eingedampft. Der in Form eines braunen. Schaumes erhaltene Rückstand wird zum Zwecke der Reinigung in 5OO ml Aethanol gelöst und durch Zugabe einer Lösung von 22,5 g L(+)-Weinsäure in 1 Liter Aethanol als Tartrat gefällt. Das Tartrat wird abfiltriert, mit 200 ml Aether gewaschen und getrocknet. Das gewonnene Salz wird in 1,5 Liter Wasser warm gelöst, diese Lösung mit 2 N Kaliumhydroxid auf pH 7 eingestellt und dreimal mit je 2 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, durch Talk filtriert und eingedar.pft. Die so erhaltene rohe Base wird an 800 g Kieselgel (Merck 0,05 - 0,2 mm) mittels Methyleiichlorid-Methanol (98 : 2) chromatographiert. Es resultiert reine Base in Form eines Schaumesi

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Man löst die Base in 20 ml Methanol und fügt 3 ml destilliertes Wasser zu, wobei 6-Methyl~8-(3~pyridyl) amino-ergolin auskristallisiert, Smp. 128 - 131 °;

^° = + 70,1 ° (c = 0,998, Pyridin)

[_a]20 = + 100,4 ° (c = 0,954, Chloroform)

Bis-[6-raethyl-8-(3-pyridyl)amino-ergolin-]tritartrat

Zu 14,5 g 6-Methyl-8-(3-pyridyl)amino-ergolin, gelöst in 300 ir.l Aethanol, v/ird eine warme Lösung von 10,2 g L(+)-Weinsäure in 300 ml Aethanol gegeben. Das Tritartrat fällt sofort aus. Die Mischung v/ird 1 Stunde bei 0 ° gehalten und filtriert. Die Kristalle werden mit 30 ml Aethanol gewaschen und anschliessend im Kochvakuum bei 80 ° getrocknet. Auf diese Weise erhält man das Bis-[6-methy1-8-(3-pyridyl)amino-ergolin-] tritartrat mit einem Smp, von 151 - 153 °; [cc]* = - 57,9 ° (c = 0,342,'Aethanol).

Beispiel 2: 6-Methyl-8-(3-pyridylamino)-ergolin

17,8 g ö-Methyl-S-oxo-ergolin-hydrogenmaleinat und 23,5 g 3-Amino-pyridin in 500 ml Methanol v/erden unter Zusatz von 12 g 10 % Palladium auf Aktivkohle unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme (ca. 120 Stunden) v/ird vom Katalysator abfiltiert, das Filtrat im Vakuum bei einer Wasserbadtemperatur von 60 eingeengt und der verbleibende Rückstand zur Reinigung und Trennung an der 30-fachen Menge Kieselgel chromatographiert mit Methylenchlorid unter Zusatz steigender Mengen von Methanol.

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Die chromatographische Auftrennung in die Isomeren wird wie folgt durchgeführt:

Durch Elution mit Methylenchlorid unter Zusatz von 2 bzw. 3 % Methanol wird das Isomere I a

6-MethYl-8S-_(3-pvridylamino)_-er2olin erhalten,

Smp. 160 - 161 ° (aus Aceton);

Pyridin)

(c = 0,56; Methanol)

[α]²⁰ = + 70 + 3 ° (c= 0,58; Pyridin) bzw. = + 41 + 2 °

D ~~ ■

Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol / Aether mit Smp. ab 220 ° (Zers. / Vakuum);

2O
[oc]_D = - 38 ° (c = 0,48, 50 %iges Aethanol) .

Durch weitere Elution mit Methylenchlorid unter Zusatz von 3 bis 5 % Methanol wird nach Gemischen das reine Isomere I b

jin erhalten, Smp. 230 - 232 ° (aus Aceton);

[cc]²⁰ = - 82 + 3 ° (C = 0,52; Pyridin) bzw. = - 40 ° + 2

(c = 0,52; Methanol)

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- 13- Case 100-4174

Beispiel 3: 6-Methyl-8- (2-methoxy-5-pyridy!amino) -" ergolin

Zu 35 g 10 % Palladium auf Aktivkohle und 18,6 g 2-Methoxy-5-amino-pyridin in 400 ml Eisessig wird unter gleichzeitiger Hydrierung unter Normalbedingungen langsam eine Lösung von 35,6 g 6-Methyl~8-oxo-ergolin in 1,4 1 Eisessig zugetropft. Dauer der Zugabe ca. 7 Stunden. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand in Methylenchlorid (+ 15 % Isopropanol) aufgenommen und mit eisgekühltem Ammoniak und Wasser gewaschen. Der nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Eindampfen verbleibende Rückstand wird zur Reinigung und Trennung der Isomeren an der 80-fachen Menge Kieselgel chromatographiert mit Methylenchlorid unter Zusatz steigender Mengen von Methanol.

Durch Elution mit Methylenchlorid unter Zusatz von 2 % Methanol wird das Isomere I a

erhalten.

Dihydrochlorid: Smp. ab 225 ° Zers. (aus Methanol-Aceton)

[a]J° = - 78 + 3 ° (c = 0,5 in Aethanol-Wasser 1 : 1)

Durch weitere Elution mit Methylenchlorid unter Zusatz von 4 % Methanol wird das Isomere ι b

Β erhalten·

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-14 _ case 100-4174

Smp. ab 265 ° Zers. (aus Methanol-Aceton) [_a]2° = - 78 + 3 ° (c= 0,5 in Pyridin)

Dihydrochlorid: Smp. ab 220 ° Zers. (aus Isopropanol)

[cc] ^⁰ = - 38 + 3 ° (c = 0,5 in Aethanol-Wasser 1:1)

Beispiel 4: 6-Methyl-8-(2-äthoxv—5-pyridylamino)-ergolin

Analog Beispiel 3 werden aus 2-Aethoxy-5-amino-pyridin und 6-Methyl-8-oxo-ergolin in Gegenwart von Palladium die folgenden Verbindungen (Isomere I a und I b) erhalten :

Smp. 148 - 150 ° (aus Aceton-Aether) [a]^° = + 68 + 3 ° (c = 0,5 in Pyridin)

Smp. ab 270 ° Zers. (aus Methanol-Aether) [oc]p° = - 79 + 3 ° (C = 0,5 in Pyridin)

Beispiel 5 : 6-Methyl-8- ^-isopropoxy-S-pyridylarnino) ergolin

Analog Beispiel 3 werden aus 2-Isopropoxy-5-aminopyridin und 6-Methyl~8-oxo-ergolin in Gegenwart von Palladium die folgenden Verbindungen (Isomere I a und I b) erhalten:

§Z^!:i:iiY.Il§§ll£:li52E£222*Zl5;p_y^iavla^no) -ergolin

Smp. 104 - 105 ° (aus Aceton-Aether)

[α]' = + 65 + 3 ° (c = 0,5 in Pyridin) ^D ~ 5098A5/0991

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Smp. 243 - 244 ° (aus Aceton-Aether) [a]2° = - 77 + 3 ° (c = 0,5 in Pyridin)

Beispiel 6 ; 6-Methyl-8- (2~n-butoxy-5-pyridylamino) ergolin

Analog Beispiel 3 werden aus 2-n-Butoxy-5-amino-pyridin und 6-Methyl-8-oxo-ergolin in Gegenwart von Palladium die folgenden Verbindungen (Isomere I a und I b) erhalten:
6-MethYl-8S-J[2-n^bu^oxv-5-p_vridy_lamino)_-erg_o]Lin

Smp. 81 - 82 ° (aus Aether-Petroläther) [α] Γ = + 67 + 3 ° (c = 0,5 in Pyridin)

Dihydrobromid: Srap. ab 205 ° Zers.

[< - - 37
Wasser 1 : 1)

[α]/;⁰ = - 37 + 3 ° (c = 0,5 in Aethanol-

Smp. 185 - 187 ° (aus Methanol-Aether) [α]^° = - 67 + 3 ° (c = 0,5 in Pyridin)

Dihydrobromid: Smp. ab 225 ° Zers. (aus Methanol-Aether)

[o]p° = - 35+3 ° (c = 0,5 in Aethanol-Wasser 1:1)

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Beispiel 7 ; 6~Methyl-8- (2-tert.-butoxy-5~-pyridylamino) ergolin

Analog Beispiel 3 v/erden aus 2-tert.-Butoxy-5-aminopyridin und 6-Methyl-8-oxo-ergolin in Gegenwart von Palladium die folgenden Verbindungen (Isomere I a und. I b) erhalten:

Hydrogenmaleinat.Hydrat: Smp. 112 - 114 ° (aus Aceton-

Aether)

[a]p° = - 35 + 3 ° (C= 0,5 in Aethanol-Wasser 1 : 1)

__:_Y232Z£i^Yi -ergolin Smp. 244 - 246 ° (aus Methanol-Aether) ^[a]D° = ~ ⁷⁸ ± ³ ° (c = 0,5 in Pyridin)

Beispiel 8: 6-Methyl-8-(2-phenoxy-5-pyridylamino)-ergolin

Analog Beispiel 3 werden aus 2-Phenoxy-5-amino-pyridin und 6-Methyl-8-oxo-ergolin in Gegenwart von Palladium die folgenden Verbindungen (Isomere I a und I b) erhalten:

Smp. 186 - 188 ° (aus Aceton-Essigester) [α]²⁰ = + 64 + 3 ° (c= 0,5 in Pyridin)

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Case 100-4174

Smp. 240 - 241 ° (aus Methanol-Aceton)

[α]?° = - 70 + 3

(c = 0,5 in Pyridin)

Analog Beispiele 2 bis 8 können durch Einsatz der entsprechenden Amine auch die folgenden Verbindungen, bei denen ebenfalls Isomerentrennung durchgeführt werden kann, hergestellt werden:

Beispiel

Verbindung

10 11 12

13

6-Methyl-8-(2-methyl-5~pyridylamino)-ergolin 6-Methyl~8-(2-hydroxy-5-pyridylamino)-ergolin 6-Methyl-8-(2-chlor-5-pyridylamino)-ergolin 6-Methyl-8-(2,6-dimethoxy-3-pyridylamino)-

ergolin

6-Methyl-8-(2-dimethylamino-5-pyridylamino)-

ergolin

Beispiel 14: 6-Methyl-8-(2-thiomethyl-5-pyridylamino)-ergolin

Analog Beispiel 1 wird aus 2-Thiomethyl-5-aminopyridin und 6-Methyl-8-oxo-ergolin in Gegenwart von Natriumborhydrid die folgende Verbindung erhalten:

_-er_2olin

Tartrat.Hemihydrat: Smp. Zers. ab 218 ° (aus Methanol-Aceton)

Ea]₀ ⁰ = + 70 + 5 ° (c= 0,1 in Pyridin)

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- 18 - Case 100-4174

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-3-oxc-ergolin kann beispielsweise v;ie folgt erhalten v/erden:

a) ß^Methvl^^^^ercolen-S^carbcrisäureazid-hy-drochlorid

In einem SuIfierkolben werden unter Stickstoff 23 ml

abs. Dimethylformamid in 100 ml abs.

Chloroform vorgelegt und auf - 20 ° abgekühlt. Unter Rühren lässt man eine Lösung von 10,4 ml Oxalylchlorid in 50 ml abs. Chloroform innert 15 20 Minuten zufHessen und rührt noch etwa 20 Minuten weiter.

26,8 g in 200 ml abs. Chloroform suspendierte

6-Methyl-A ' -ergolen-8-carbonsäure werden unter Stickstoff mit 77 ml abs. Dimethylformamid versetzt und auf - 30 ° abgekühlt, Anschliessend gibt man unter Stickstoffstrom die oben beschriebene vorbereitete Lösung zu. Dabei steigt die Temperatur leicht an und die zunächst graubraune Farbe schlägt nach violett um.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff strom einer Suspension von 14,3 g pulverisiertem Natriumazid in 300 ml abs. Chloroform bei - 20 ° unter kräftigem Poihren zugesetzt und mit wenig abs. Chloroform nachgespült. Man lässt ohne Kühlbad noch 1 Stunde weiterrühren, wobei die Temperatur auf ca. +15 ° ansteigt und das Reaktionsgemisch eine grünschwarze Farbe erhält. Anschliessend wird in einer Zentrifuge bei 3000 U/Min, während 20 Minuten zentrifugiert. Die grünschwarze Lösung wird abdekantiert, der verbleibende Rückstand erneut in 300 ml Chloroform aufgenommen und auf einer Glassinternutsche (G 3) abfiltriert. Der Nutschen-

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rückstand wird dreimal mit je 200 ml Eiswasser aufgeschlämmt, jeweils wieder abgesaugt und zuletzt mit

8 9

300 ml Diäthylather gewaschen. Das 6~Methyl-A ' ergolen-S-carbonsäureazid-hycrcchlorid bleibt als dunkelgrünes Produkt zurück und v/ird ungetrocknet in der nächsten Stufe weiterverarbeitet.

b) 6-Methyl~8-oxo-ergolin

8 9

Das ungetrocknete rohe 6--Methyl-A ' -ergolen-3-carbonsäureazid-hydrochlorid aus Stufe a) v;ird mit 1000 ir.l siedender 0,2 N Salzsäure übergössen, wobei sofort eine intensive Stickstoffentwicklung einsetzt. Es wird im vorgeheizten Oelbad von 150 - 160 ° weiter erhitzt, bis die Stickstoffentv.-icklung beendet ist und die schv;arzbraune Suspension sich geklärt hat. Sodann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2000 ml Diäthyläther überschichtet und unter Rühren mit ca. 150 ml 1 N Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt (pH 8) .

Nach Trennung der Schichten wird die wässrige Phase noch dreimal mit je 500 ml Diäthyläther nachextrahiert und die Aetherphasen zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, mit 2 g Aktivkohle versetzt, während 3 Minuten gerührt und durch eine Hyfloschicht blankfiitriert. Das Filtrat v/ird im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt, wobei das 6-Methyl-8-oxo-ergolin als gelbe bis hellbraune Verbindung auskristallisiert, Smp. 2Oi ° (Zers.) bzw. im Hochvakuum 228 ° (Zcrs.); = - 78 · (c « 0,5, Pyridin).

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Claims

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Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, worin R für einen 3-Pyridylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Phenoxy, Hydroxy oder die -N<\,l-Gruppe, worin R.

^R2

und R₂ je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Amins der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, reduziert, die erhaltenen Isomerengemische gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I a und I b, worin R jeweils obige Bedeutung besitzt, auftrennt, die gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze mit Säuren übergeführt werden.
2. Verbindungen der Formel I, worin R/ R₁ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureaäditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I a, worin R für einen 3-Pyridylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Hydroxy oder die -N<^_ol-Gruppe, worin R₁ und R- je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer

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- 21 - Case 100-4174

Verbindung der Formel I, worin R obige Bedeutung besitzt, in Form des Isomerengemisches in an sich bekannter Weise die Komponente der Formel I a abtrennt und gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
4. Verbindungen der Formel I a, worin R/ R₁ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R für einen 3-Pyridylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Hydroxy oder die -N\ 1-Gruppe, worin R, und R_ je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel I, worin R obige Bedeutung besitzt, in Form des Isomerengemisches in an sich bekannter Weise die Komponente der Formel I b abtrennt und gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
6. Verbindungen der Formel I b, worin Rt R₁ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
7. Heilmittel, enthaltend Verbindungen der Formel I,

I a oder I b, worin R» R₁ und R₃ die im Anspruch angegebene Bedeutung besitzen.

3700/BA/ER

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