DE2512674A1 - 8-alkylpyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
8-alkylpyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2512674A1 DE2512674A1 DE19752512674 DE2512674A DE2512674A1 DE 2512674 A1 DE2512674 A1 DE 2512674A1 DE 19752512674 DE19752512674 DE 19752512674 DE 2512674 A DE2512674 A DE 2512674A DE 2512674 A1 DE2512674 A1 DE 2512674A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyridazine
- methyl
- phenylpyrido
- ethyl
- compounds according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 morpholino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJAAVNWBOMEQN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(OC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 KVJAAVNWBOMEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTSBVMVXJRFBS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FGTSBVMVXJRFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZPTUKBKYBPCXFS-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC ZPTUKBKYBPCXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWBCTCYKAUXFNI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C LWBCTCYKAUXFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Pntont-3-iwMte
ir. ii . · ■ ■■'■.:>! '·,:.'· ..., i',-i Ar
5 Köln I, ueichiii-jnnhcius
Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (japan)
8-Alkylpyrido/73»^-d_/pyridazine und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 8-Alkylpyrido-/_ 3,;4-dJ7~
pyridazine von guter ditiretischer Wirksamkeit.
Bisher vurden verschiedene Arten von Diuretika herge—
509840/ 1080
25Ί2674
stellt, von valehen manche auch praktische Verwendung gefunden
haben. Beispiele für solche sind Chlorthiazidderivate, Acetazolamid, Triamteren, Trifrocin, Furosemid
u.dgl.
Die bekannten Diuretika weisen jedoch verschiedene Nachteile auf, so z.B. fördern sie z.B. nicht nur die Ausscheidung
von Natrium im Harn, sondern auch die von Kalium, wodurch bei langfristiger Verabreichung unerwünschte Nebenwirkungen.wie
z.B. das Ansteigen des Blutglukose-und Blutharnsäurespiegeis,
hervorgerufen werden, a^ißerdem sind sie
von geringer diuretischer Wirkung und starker Toxizität.
Es wurde der Versuch unternommen, ein wirksames Diuretikum
zu schaffen, welches frei von den oben angeführten Nachteilen ist.
Bei der Herstellung der neuen 8-Alkylpyrido/[~3» 2f—<i U~
pyridazine erwies sich, daß diese Verbindungen als wirksame und verbesserte Diuretika eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
Hauptziel der Erfindimg ist daher die Schaffung von neuen 8-Alkylpyrldo/_3tk-d_ypyridazinen und deren pharmazeutisch
verträglichen Salzen, welche als wirksame und verbesserte Diuretika eingesetzt werden können. Ein weiteres
Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung eines
industriell verwertbaren Verfahrens zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen 8-Alkylpyrido/_ J,k-ά_ypyridazine
besitzen die nachstehende Formel
5098A0/1080
1 2
worin R cine Niederalkylgruppe und R eine cyclische Aminogruppe
bedeutet.
In der oben angeführten Formel (i)steht die Niederalkylgruppe
R für eine geradkettige oder verzweigte.Alky!gruppe
vie z.B. Methyl, Äthyl, Proypl, Isopropyl oder Butyl. Die in der allgemeinen Formel (i) mit R bezeichnete cyclische
Aminogruppe ist ein 5- oder 6-gliedriger cyclischer Ring
mit wenigstens einem Stickstoffatom wie z.B. Piperidino,
Pyrrolidino, Morpholino od.dgl., welcher gegebenenfalls
durch Niederalkylgruppen, welche die unter R angegebene
Bedeutung besitzen, substituiert isto' Als Beispiele hiefür
sind^-Methylmorpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, 2,3-Dimethylmorpholino
zu nennen. Tn den Pyridazinverbindungen der Formel (i) können die Substituenten in den Stellungen
1 und h voneinander verschieden sein.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel (i) gehören die entsprechenden anorganischen
Salze wie z.B. Hydrochloridsalz, Schwefelsäuresalz,
Salpefcersäuresalz, Phosphorsäuresalz od.dgl. und die entsprechenden
organischen Salze wie Oxalsäuresalz, Fumarsäuresalz, Weinsäuresalz, Apf elsäviresalz, Trif luoressigsäuresalz
od.dgl.
Die Verbindungen der Formel (i) oder ihre pharmazeutisch
verträglichen Salze können nach ,an sich bekannten Verfahren, wie sie z.B. in der holländischen Patentanmeldung
72 17 773 beschrieben sind, hergestellt werden. Bevorzugt wird ein Verfahren, welches darin besteht, daß eine Verbindung
der Formel
(H)
509840/ 1080
worin R die oben angeführte Bedeutung- hat und X Halogen
bedeutet, mit einem cyclischen Amin, welches der in der Verbindung
(l) mit R beizeichneten cyclischen Aminogruppe entspricht,
umgesetzt wird. Das mit X bezeichnete Halogen kann Chlor, Brom oder Jod sein.
Obgleich die Reaktion der Verbindungen der Formel (ll)
mit dem cyclischen Amin auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels vor sich geht, nimmt sie durch die Verwendung eines
geeigneten Lösungsmittels einen glatteren Verlauf. Jedes Lösungsmittel, welches keinen nachteiligen Einfluß auf die
Reaktion ausübt, ist für diesen Zweck geeignet, so z.B. Alkohole wie Methanol, Äthanol u.dgl.; Äther wie Tetrahydrofuran,
Äthyläther u.dgl.; Kohlenwasserstoffe und halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chloroform u.dgl.; und Ester wie z.B. Äthylacetat. Pro Mol des Ausgangsmaterials
der allgemeinen Formel (il) werden etwa 2 bis h Mol
an cyclischem Amin eingesetzt, so daß das Amin sowohl als
Lösungsmittel, als auch als Säureakzeptor fungiert. Die Re-'
aktionsbedingungen einschließlich Temperatur und Zeit sind nicht begrenzt. So geht z.B. die Reaktion auch beim Raumtemperatur
vor sich, kann jedoch durch Erhitzen des Reaktionssystems bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder
des cyclischen Amins beschleunigt werden. Die Dauer der Reaktion beträgt im allgemeinen 1 bis 5 Stunden, hängt jedoch
von den verschiedenen Ausgangsmaterialien, Lösungsmitteln und anderen Faktoren ab. Die nach dem erfindungsgemaßen
Verfahren hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (l) kann nach an sich bekannten herkömmlichen Verfahren
wie Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Äthanol
u.dgl., Umkristallisation, Säulenchromatographie od.dgl.
gewonnen und gereinigt werden. Die gegenständliche Verbindung kann auch, wie schon vorstehend erwähnt, nach an sich
bekannten Verfahren in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen werden.
509840/1080
Die in dem ober argefunrton Verfahren eingesetzten
Ausgangsverbindungen der Formel (ll) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, von velchen einige
in dem nachstehenden Reaktionsschema angegeben sind:
.CO
N-R
(Diels-Alde:
Reaktion)
(IV)
N-R
Säure oder Base
NH2-NH2
(VI)
Il Halogenierung
IJH ^ (II)
II
(in)
(R besitzt die oben angeführte Bedeutung; R steht für eine aliphatische oder eine aromatische Gruppe).
5 +H
-CO-CH-CO-COOR-^h2N-C-CH2CH —
(VII)
C00R
Halogenierttn^
(VIII)
(XI)
5098A0/1080
R1 Ü
Il
■ (Hi)
1 1
(Ε und X besitzen die oben angeführte Bedeutung, R steht
für eine Niederalkylgruppe).
Die gewünschten Verbindungen der Formel (j) und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze, welche nach den oben angeführten
Verfahren hergestellt werden können, besitzen
ausgezeichnete diuretische ¥irksamkeit und können daher für Menschen und Säugetiere als wertvolle Diuretika verwendet werden. Im einzelnen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Eigenschaften:
ausgezeichnete diuretische ¥irksamkeit und können daher für Menschen und Säugetiere als wertvolle Diuretika verwendet werden. Im einzelnen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Eigenschaften:
1) Sie weisen starke diiiretische Wirkung auf.
2) Sie sind von außerordentlich geringer Toxizität«
3) Sie induzieren die Ausscheidung einer großen Anzahl von Natriumionen im Harn, aber nur einer geringen Menge an
Kaliumionen, wobei, bemerkt wird, daß Kalium ein für den
menschlichen Körper wesentliches Element ist. Das Mengenverhältnis der Ausscheidung von Na+/Ka+ im Harn ist in den erfindungsgeinäßen Verbindungen daher verhältnismäßig groß.
menschlichen Körper wesentliches Element ist. Das Mengenverhältnis der Ausscheidung von Na+/Ka+ im Harn ist in den erfindungsgeinäßen Verbindungen daher verhältnismäßig groß.
.h) Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Tieren,
bei welchen durch Behandlung mit bekannten Diuretika bereits maximale Diurese erzielt wurde, eine merkliche zusätzliche
diuretische Reaktion hervorrufen. Dieser Umstand läßt darauf schließen, daß sich der Mechanismus der diuretischen
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen von jenem
der herkömmlichen, bekannten Verbindungen unterscheidet. Durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit
bekannten Diuretika kann daher eine stark erhöhte diuretische Wirkung erzielt werden.
bekannten Diuretika kann daher eine stark erhöhte diuretische Wirkung erzielt werden.
509840/1080
Die erf .'Indu/igsgemußen Verbindungen können daher als
Ditiretika für die Behandlung von Ascites (Bauchwassersucht),
kongestivem Herzversagen, Leberzirrhose, Hypertonie, Nephritis,
UrKinie u.dgl* verwendet werden..Sie sind wirkungsvoll,
venn sie für sich allein eingesetzt werden, können aber auch in pharmazeutisch verträgliche Kompositionen, vermischt mit
einem geeigneten herkömmlichen Trägermittel oder Adjuvans,
übergeführt werden. Die pharmazeutischen Kompositionen können peroral oder parenteral in Form von Tabletten, Granulaten,
Pulvern, Kapseln oder Injektionen verabreicht werden. Gewöhnlich liegen die täglichen Dosierungsmengen im Bereich
von etwa 2 bis etwa 200 Milligramm für den Erwachsenen bei peroraler Verabreichung oder von etwa 5 "bis etwa 50 Milligramm
bei parenteraler Verabreichung, Nachstehend werden einige Beispiele für praktisch verwendbare Formulierungen
angeführt, in welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) zur Behandlung von kongestivem Herzversagen,
Leberzirrhose, Hypertonie oder Nephritis verwendet werden:
(1 ) 8-Methyl-1 , 4-diniorpholino-7-phenylpyrido^~3,4-d ^J-pyridazin
.... 50 nig
50 mg Kapseln
(2) 8-Methyl-i ,4-dimorpholino-7'»phenylpyrido/_ 3,4-d _/-pyridazin
.... 50 mg Lactose .... 5O m.?
100 mg Kapseln
(3) 8-Methyl-1,^-bis-(2-methylmorpholino)-7-phenylpyrido/_3»^-d_/pyridazin
.... 50 mg Maisstärke .... 50 mg
100 mg Kapseln
Die nachstehenden Beispiele dienen ausschließlich zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sind
keineswegs einschränkend, innerhalb des Schutzumfanges der
5098A0/1080
Erfindung ur.d objie Abweichung vom Erfindungsgedanken sind
Variationen möglich. In der Beschreibung bedeuten g und mg Gramm und Milligramm.
In 100 ml Toluol wurden 10g 5-Methyl-4-phenyloxazol
und 11 g N-Phenylmaleinimid 16 Stunden lang am Rückfluß
gekocht, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde das Toluol abdestilliert. Dem Rückstand wurden $0 ml Athyläther zugegeben
und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert. Die nach diesem Verfahren erzielte Ausbeute betrug 9 g 4-Methyl-3,N-diphenyl-7-oxa-2-azabicyclo/_2,
2, 1 _7-nept~2-en-5,6-carboximid
mit einem Schmelzpunkt von 144 - 145 C.
Elementaranalyse für CpnH1^0„N_
berechnet: C 72,28 H 4,85 N 8,43
gefunden: C 72,30 H 4,70 N 8,35
berechnet: C 72,28 H 4,85 N 8,43
gefunden: C 72,30 H 4,70 N 8,35
In 80 ml Dioxan wurden 8,7 g 4~Methyl-3,N-diphenyl-7-oxa-2-azabicyclo/_
2,2,1_/hept-2-en-5,6-carboximid gelöst,
dann wurden 0,3 ml konz.Salzsäure zugegeben. Das Gemisch
wurde 1 h lang auf 80 C erhitzt und die entstandenen Kri~ stalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Die nach diesem
Verfahren erzielte Ausbeute betrug 5»7 g 3-Methyl-2,N-di~
phenylpyridin-4,5-carboximid mit einem Schmelzpunkt von
204 - 205°C.
Elementaranalyse für CpnH1IO5Np
berechnet: C 76,42 H 4,49 N 8,91
gefunden: C ?6,59 H 4,31 N 8,94
berechnet: C 76,42 H 4,49 N 8,91
gefunden: C ?6,59 H 4,31 N 8,94
3»7 g 3~Methyl-2,N-diphenyl-pyridin-4,5-carboximid
wurden zusannen mit 3,7 g Hydrazinhydrat und 27 ml Eisessig
1 h lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Die nach diesem Verfahren erzielte Ausbeute betrug 2,5 g 8-Methyl-7-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido-
509840/1080
j_ 3, U-dJ/pyridazin-i , 't-dion mit einem Schmelzpunkt von 300 C
und aufwärts,
Elementaranalyse für C .H11O N
berechnet: C 66,39 H 4,38 N 1ö,59 gefunden: C 65,82 H 4,29 N 16,78
berechnet: C 66,39 H 4,38 N 1ö,59 gefunden: C 65,82 H 4,29 N 16,78
Ein Gemisch aus 35O mg 8-Möthyl~7-phenyl~1,2,3, 4-tetra~
hydropyrido £. 3»h-d_/pyridazin-1,4-dion, 0,4 g a-Picolin und
h ml Phosphoroxychlorid vurde 1 h lang auf 120 C erhitzt
und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.Dem
Rückstand vurde Eiswasser zugegeben und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, man erhielt 1,4-Dichlor-S-methyl-7-phenylpyrido/.
3,4-d_/pyridazin. Durch Umkristallisieren
desselben aus Benzol wurde eine Ausbeute von 310 mg
an farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 1^3 - 144 C
erzielt.
Elementaranalyse für C..ILN Cl
berechnet: C 61,00 H 3,28 N 10,12 gefunden: C 60,87 H 3,31 N 9,98
berechnet: C 61,00 H 3,28 N 10,12 gefunden: C 60,87 H 3,31 N 9,98
(2) 1 , ^-Dichlor-S-äthyl-7-phenylpyridoi/_ 3, 4-d_/pyridazin
Nach einem dem in (i) beschriebenen ähnlichen Verfahren
wurden 11g 5-Ä"thyl-4~phenyloxazol anstelle von 5-Meth.ylfy-phenyloxazol
eingesetzt, die Ausbeute betrug 3,2 g der oben angeführten Verbindung.
(3) 8-Benzyl-1,4-dichlor-7-phenylpyrido/_ 3,4-d_/pyridazin
Nach einem dem in (i) beschriebenen ähnlichen Verfahren
wurden 13 « 5~Benzyl-4-phenyloxazol anstelle von 5~
Methyl-4-phenyloxazol verwendet, die Ausbeute betrug 3,0g
der oben angeführten Verbindung.
Ein Gemisch aus 300 mg 1 , ^-Dichlor-S-methyl^-phenylpyrido^_3,^-d_ypyridazin
und 7 S Morpholin wurde 1,5 h lang auf 120 C erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde der
509840/ 1080
Überschuß an Morpliolin abdestilliert. Dem Rückstand wurden
10 ml Wasser zugegeben und die Kristalle wurden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Xthyläfcher und Äthanol lvurde eine Ausbeute
von 23O mg 8-»Methyl-1,4-dimorpholino-7~phenylpyrido-
l_ 3, 4-d__/pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 187 - 189 C
erzielt.
Elementaranalyse für C_„H_„O„N„
berechnet: C 67,50 H 6, 44 N 17,89 gefunden: C 67,24 H 6,48 N 17,31
berechnet: C 67,50 H 6, 44 N 17,89 gefunden: C 67,24 H 6,48 N 17,31
2,8 g 1,4-Dichlor-8-äthyl-7-phenylpyrido/_3,4-d_7-pyridazin
wurden zusammen mit 40 g Morpholin 1 ,5 b- lang
auf 120 C erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes vurde der
Überschuß an Morpholin abdestilliert. Dem Rü'ckstand wurden 60 ml Wasser zugegeben und die entstandenen Kristalle wurden
abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt dabei 2,25 S 8-Äthyl-1,4-dimorpholino-7-phenylpyrido^3»4~d_/pyridazin
mit einem Schmelzpunkt von 197 - 198°C.
Elementaranalyse für C00H0-O0N1-
d J <l 1 d 5
berechnet: C 68,12 H 6,71 N 17,27
gefunden: C 67,80 H 6,75 N 17,05
3,0 g 1,4-Dichlor-8-äthyl-7-phenylpyrido/_3,4-d_/-pyridazin
wurden zusammen mit '\ 5 g Piperidin 1,5 h lang· auf
120 C erhitzt, anschließend wurde das überschüssige Piperidin abdestilliert. Dem Rückstand wurden 60 ml Wasser zugesetzt
und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, an einer mit Silicagel gefüllten Kolonne chromatographiert,
dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton-Benzol
(i : 8) eluiert. Das kombinierte Eluat wurde konzentriert
und der Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von
10 -
5098A0/ 1080
5 ml Wasser wurde die Lösur.g zur Trockene eingeengt. Das
Konzentrat wurde mit 100 ml Yasser verdünnt und gerührt;
nach diesem Verfahren wurde eine Ausbeute von 2,5 S 8-Xthyl-7-phenyl-1,^-dipiperidinopyrido-/3
>h~dJ/pyridazin mit einem
Schmelzpunkt von 64 - 65 C erzielt.
Elenientaranalyse für C0 H N .1/2 HO
berechnet: C 73,13 H 7,87 N 17,06 gefunden: C 73,03 H 7,66 N 16,90
8,00 mg 1,4-Dichlor-8-methyl-7-phenylpyrido/_3,4-pyridazin
wurden zusammen mit 2 g 2-Methylmorpholin 1,5 h
lang auf 120 C erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde der Überschuß an 2-Methylmorpholin abdestilliert. Der Rückstand
wurde in 30 "1I Wasser aufgenommen und die entstandenen
Kristalle wurden abfiltriert und nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren mittels Säulenchroniatographie (Silicagel;
Aceton:Benzol = 1:8) gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20 ml Äthanol
gelöst. Nach Zugabe von 2 ml Wasser wurde die Lösung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser
versetzt und darauf gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden in einem Vakuumtrockner bei 50 - 60 C 12 h lang getrocknet,
nach diesem Verfahren wurde eine Ausbeute von 6OO mg 8-Methyl-1,4-bis(2-methylmorpholino)-7-phenylpyrido-/7*3f
**-d_/pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 96 - 99 C
erzielt.
Elementaranalyse für Cp.H 0 N
berechnet: C 68,71 H 6,97 N 16,70 gefunden: C 6δ,Ί4 H 6,95 N 16,48
berechnet: C 68,71 H 6,97 N 16,70 gefunden: C 6δ,Ί4 H 6,95 N 16,48
650 mg 8-Benzyl-1,4-dichlor-7-phenylpyrido/_3th-d_J-pyridazin
wurden zusammen mit 10g Morpholin h h lang auf
1^0 C erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wurde der
- 11
509840/IQBO
Überschuß an Morpholin abdestilliert. Dem Rückstand wurden
20 ml Wasser zugegeben und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch TJmkristallisation
aus Methanol wurde eine Ausbeute von 520 mg· 8-Benzyl-1,4~dimorpholino-7-phenyIpyrido/_3»4-d_7pyridazin
mit einem Schmelzpunkt von I85 - 187°C erzielt.
Elementaranalyse für 0?οΗ?(30?Νς
berechnet: C 71,92 H 6,25 N 14,98 gefunden: C 71,92 H 6,03 N 15,02
berechnet: C 71,92 H 6,25 N 14,98 gefunden: C 71,92 H 6,03 N 15,02
Claims (11)
- Ansprüchein der R eine niedrige Alkylgruppe und R eine cyclische Aminogruppe bedeuten.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclische Aminogruppe ein 5- oder 6gliedriger cyclischer Ring mit einem oder mehreren Stickstoffatomen ist, wobei der Ring mit Methyl oder Äthyl substituiert sein kann.
- 3. Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ggliedrige Ring Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino ist.
- 4. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclische Aminogruppe eine gegebenenfalls mit Methyl oder Äthyl substituierte Morpholinogruppe ist. . j
- 5. 8-Methyi~1,4-dimorpaolino~7-phenylpyrido(£3,4-d7-pyridazin. j
- 6. 8-Äthyl-l#4-dimorpholino~7-phenylpyrido£3,4-d/-pyridazin. j
- 7. 8-Methyl-1,4-bis-(2-methylmorpholino)-7-phenylpyrido/^3,4-d7pyridazin. ί
- 8. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch509840/1080gekennzeichnet, daß die cyclische Aminogruppe eine gegebenenfalls mit Methyl oder Äthyl substituierte Piperidinogruppe ist.
- 9. 8-üthyl-1,4-dipiperidino-7-phenylpyrido^3,4-d7-pyridazin.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 9e dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel(II)worin R die oben angeführte Bedeutung hat und X Halogen -ist,· mit einem cyclischen Ämin umgesetzt wird.
- 11.- Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 9, gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.-14-G ύ &:- Ii i S '«■
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49035255A JPS5811875B2 (ja) | 1974-03-28 | 1974-03-28 | ピリド（３，４−ｄ）ピリダシンルイノセイゾウホウ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2512674A1 true DE2512674A1 (de) | 1975-10-02 |
Family
ID=12436700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752512674 Withdrawn DE2512674A1 (de) | 1974-03-28 | 1975-03-21 | 8-alkylpyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4010265A (de) |
| JP (1) | JPS5811875B2 (de) |
| AT (1) | AT340944B (de) |
| BE (1) | BE827276A (de) |
| CA (1) | CA1042433A (de) |
| CH (1) | CH599211A5 (de) |
| DE (1) | DE2512674A1 (de) |
| DK (1) | DK134407B (de) |
| ES (1) | ES435959A1 (de) |
| FR (1) | FR2265385B1 (de) |
| GB (1) | GB1501236A (de) |
| HU (1) | HU168872B (de) |
| NL (1) | NL7503291A (de) |
| NO (1) | NO141853C (de) |
| SE (1) | SE419988B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2056142A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Hirotomo Masuya | Pyridopyridazine compounds and their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793345A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de pyridopyridazine |
-
1974
- 1974-03-28 JP JP49035255A patent/JPS5811875B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-03-19 NO NO750940A patent/NO141853C/no unknown
- 1975-03-19 NL NL7503291A patent/NL7503291A/xx unknown
- 1975-03-21 DE DE19752512674 patent/DE2512674A1/de not_active Withdrawn
- 1975-03-21 CH CH368975A patent/CH599211A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-24 ES ES435959A patent/ES435959A1/es not_active Expired
- 1975-03-24 HU HUTA1350A patent/HU168872B/hu unknown
- 1975-03-24 FR FR7509115A patent/FR2265385B1/fr not_active Expired
- 1975-03-24 SE SE7503392A patent/SE419988B/xx unknown
- 1975-03-25 US US05/562,032 patent/US4010265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-25 AT AT227175A patent/AT340944B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-26 DK DK129475AA patent/DK134407B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-27 CA CA223,221A patent/CA1042433A/en not_active Expired
- 1975-03-27 GB GB12901/75A patent/GB1501236A/en not_active Expired
- 1975-03-27 BE BE154850A patent/BE827276A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1501236A (en) | 1978-02-15 |
| SE7503392L (de) | 1975-09-29 |
| NO141853B (no) | 1980-02-11 |
| ES435959A1 (es) | 1977-01-01 |
| FR2265385B1 (de) | 1978-09-22 |
| AT340944B (de) | 1978-01-10 |
| CA1042433A (en) | 1978-11-14 |
| SE419988B (sv) | 1981-09-07 |
| ATA227175A (de) | 1977-05-15 |
| NL7503291A (nl) | 1975-09-30 |
| US4010265A (en) | 1977-03-01 |
| DK134407B (da) | 1976-11-01 |
| JPS50129595A (de) | 1975-10-13 |
| NO141853C (no) | 1980-06-04 |
| DK134407C (de) | 1977-03-28 |
| BE827276A (fr) | 1975-09-29 |
| AU7944775A (en) | 1976-09-30 |
| JPS5811875B2 (ja) | 1983-03-04 |
| NO750940L (de) | 1975-09-30 |
| DK129475A (de) | 1975-09-29 |
| HU168872B (de) | 1976-07-28 |
| FR2265385A1 (de) | 1975-10-24 |
| CH599211A5 (de) | 1978-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0287690B1 (de) | Stabile Lösungsmitteladdukte von Z-1-(p-beta-Dimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en | |
| DD202152A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten | |
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2141616B2 (de) | Oxazolo- und Oxazine eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2211738A1 (de) | Pyrimidinylpiperazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2413610A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DD228811A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyrimidinen | |
| DE3223877C2 (de) | ||
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| DE2512674A1 (de) | 8-alkylpyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2512673A1 (de) | 7-(hydroxyphenyl)pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2337882C3 (de) | Bis-Piperazino-Androstan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2211397B2 (de) | 1,6-Dünethyl-lO a-methoxy-ergoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2658762A1 (de) | Neue o-alkylierte oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2636866A1 (de) | Neue phenothiazinderivate und deren herstellung | |
| DE1957639A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2607570A1 (de) | Triazolobenzocycloalkylthiadiazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2803255A1 (de) | Neue ergolin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT322562B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyridopyridazinderivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen salzen | |
| AT325627B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten 1,4-benzodiazepinen sowie deren säureadditionssalzen | |
| DE2138529A1 (de) | 5 Methyldipyrazolo(3,4 b 3,4 d) pyndin 3(2H) one | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3037391A1 (de) | Ester von 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als lipidsenkende mittel | |
| DE3109532C2 (de) | Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2621828A1 (de) | Pyridochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |