DE2138529A1 - 5 Methyldipyrazolo(3,4 b 3,4 d) pyndin 3(2H) one - Google Patents

Description

DR. EYSENBACH

PATENTANWALT P U L L A C H / M ö N C H E N

³ Datum . : 2. August 1971

Zeichen : Sq-12/H-49-P Beschreibung

zur Patentanmeldung

5-Methyldipyrazolo(3,4-b:3' - ■,4'-d)pyridin-3(2H)-one

Anmelderin:

Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München Case 63 326-H

Priorität: 12. August 197O₁ U.S.A. Hr. 63

Die Erfindung betrifft neue 5-Methyldipyrazolo(3,4-b:3',4-'-d)-pyridin-3(2H)-one der allgemeinen Formel I

(I)

worin R^, Kiedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkylen und E^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen 3L· Äthyl oder Benzyl, insbesondere aber Äthyl und Rp Niedrigalkyl, insbesondere Methyl ist.

Die durch die Symbole R* und Rp repräsentierten Niedrigalkyle sind gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasser-

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stoff gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen. Me als Phenylniedrigalkylen bezeichneten Gruppen für E. bedeuten Radikale, in denen eine Phenylgruppe mit einer damit verknüpften Kohlenwasserstoffkette, wie oben näher bezeichnet ist, substituiert ist·

Die Erfindung betrifft auch die nachfolgenden Serien von Herstel-. lungs reaktionen sowie die Arzneimittel mit einem Gehalt an den so hergestellten Substanzen.

Für die nachstehend beschriebenen Herstellungsreaktionen besitzen die Symbole E. und E₂ &i-^e vorstehend angegebene Bedeutung.

Man stellt zunächst ein 5--AmiD-opy:ra-zol <j.er allgemeinen Formel II

Jl

(II)

^Rl

her, wie es in der britischen Patentschrift 1 057 74-0 beschrieben ist, und zwar durch Ringschließung aus einem Aldehydhydrazon oder einem Ketonhydrazon der Formel III -

R₀

I² /

N ===== C-CH₂-CH-NH-N=C ^ (HI)

^ ^R4

worin R₂ die bereits erwähnte Bedeutung und IU sowie R^ jeweils die Bedeutung Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl oder auch Cycloalkyl besitzen.- Die Cyclisierung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 90° bis 130⁰C in einer inerten Flüssigkeit bewirkt, beispielsweise in einem Alkohol wie Äthanol, Butanolcder dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart eines

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Katalysators, beispielsweise eines Alkoholates wie Alkalimet al 1-alkoholat, insbesondere eines Butylates, wie Natriumbutylat.

Das so hergestellte 5-^A^i¹iopyrazol wird mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester der allgemeinen Formel IV

COO- niedrigalkyl

alkyl-O-CH=C,

COO-niedrigalkyl

umgesetzt» Diese Umsetzung kann man durch Erhitzen der Reaktionspartner auf eine Temperatur in der Größenordnung von 120 C während mehrerer Stunden erreichen und man erhält auf diese V/eise eine Verbindung der allgemeinen Formel V

cöo- niedrigalkyl (γ)

-NH-CH=C

I COO- niedrigalkyl

V ■;. -. ; ■ ■

Die Alkoxymethylenmalonsäureester der Formel IV sind bekannte Verbindungen und werden ebenso wie die Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester hergestellt (Organic Syntheses 28 (1948), Seiten 60 bis 62). · i

Aus der Cyclisierung einer Verbindung der Formel V ergibt sich ein Produkt der Formel VT

OH

^N-COO-niedrigalkyl (yj)

worin R^ und R~ die gleichen Bedeutungen wie bei dem Ausgangsmaterial besitzen. Diese Reaktion wird unter Erhitzung des

209808/1900 .,

Pyrazolyl-aminomethylenmalonsäureesters der Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, also beispielsweise in Diphenyläther bei einer Temperatur von etwa 2JO bis 260⁰C, während einiger Stunden, wobei der entstehende Alkohol (Hydroxy-niedrigalkyl) entfernt, beispielsweise abdestilliert wird. Das Produkt wird dann aus dem Lösungsmittel abgetrennt, beispielsweise durch fraktioniertes Destillieren.

Das Produkt der allgemeinen Formel VI-wird dann alkyliert, beispielsweise mit einem Methylhalogenid wie Methyljodid. Diese Reaktion wird durch Behandlung eines Salzes, d.h. z.B. eines Alkalimetallsalzes, der Verbindung der allgemeinen Formel VI. mit einem Methylhalogenid bewirkt, und zwar zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen. Das entstehende Salz wird mit Hilfe einer wässrigen Natrium- oder Ealiumcarbonatlösung neutralisiert, worauf eine Verbindung der allgemeinen Formel VII entsteht:

COO- niedrigalkyl

Das Material der Formel VII wird in einem inerten, vorzugsweise trockenen organischen Lösungsmittel aufgelöst, d.h. also beispielsweise in einem Alkohol wie Äthanol, und zu dieser Lösung wird Hydrazin oder Hydrazinhydrat hinzugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch während bis zu etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur belassen wird· Man isoliert aus diesem Gemisch das gewünschte Endprodukt der Formel I.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als Hemmungsmittel für das Zentralnervensystem und sie können als Tranquilizer oder auch als ataractische Mittel zur Behandlung von Angst zuständen oder Überreizungen, beispielsweise bei Mäusen,

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Katzen, Eatten, Hunden oder anderen Säugetierarten Verwendung finden, und zwar in gleicher Weise, wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck kann eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I oral oder parenteral in einer der üblichen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen dargereicht werden. Als Einzeldosis, oder vorzugsweise als in 2 bis 4 unterteilte tägliche Teildosierungen verwendet man etwa 1 bis 50 mg pro Kilogramm pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro Kilogramm pro Tag. Diese Wirkstoffmenge kann wie üblich in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform formuliert werden durch Verarbeitung mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit an üblichen Vehikeln, Exzipientien, Bindemitteln, Schutzmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt haben.

Die neuen Verbindungen bewirken auch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von adenosin-3¹,5'-cyclischem Monophosphat, und zwar bei einer Darreichung von etwa 1 bis 100 mg/kg/ Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Teildosierungen in den üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen, wie sie vorstehend schon wähnt sind; diese Präparate können also die Symptome von Asthma lindern.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung an bevorzugten Ausführungsformen. Andere Vertreter der genannten Gruppe von Verbindungen können unter Benutzung von geeigneten Abwandlungen der 5-Aminopyrazole anstelle des in den Beispielen verwendeten i-Äthyl-5-aminopyrazols gewonnen werden.

Beispiel 1
6-Äthyl-5,8-dimethyldipyrazolo(3t4-b:3^t«4'-d)pyridin-3(4H)-on

a) 245 g (2,2 Mol) 1-ilthyl-3-methyl-5-aminopyrazol und 476 g (2,2 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester werden in einem heizbaren Bad von 120⁰C während 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Das dabei gebildete Äthanol wird unter Verwendung eines Wasser-

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abscheiders abgetrennt. Nach der Vakuumdestillation (Siedepunkt "bei 0,1 mm Hg von 154- "bis 160⁰C) erhält man eine Ausbeute von 520 g (84 °/o der !Theorie) eines schnell kristallisierenden Öles, nämlich /Τ.Λ-Äthyl^-methyl^-pyrazolyl)amino-methylen7malonsäure diäthylester mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 67°0.

b) 255 S (0,9 Mol) des so erhaltenen Zwischenproduktes wird in 770 g Diphenyläther aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf 235 bis 250⁰C (Badetemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur während 1 bis 2 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei das entstehende Äthanol kontinuierlich abdestilliert wird. Die letzten Anteile des abdestillierenden Äthanols werden mit Hilfe eines Wasserabscheiders aus dem Reaktionssystem entfernt. Danach wird der Diphenyläther durch Abdestillieren mit einer Fraktionierkolonne im Vakuum abgetrennt. Das erhaltene 1-Äthyl-4~hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylesterprodukt wird mit einem Siedepunkt bei 0,05 nua Hg von 115 bis 120⁰C gewonnen; die Ausbeute beträgt 195 g = 92 % der th, Schmelzpunkt 91 bis 93⁰O.

c) Eine Mischung aus 4-9,8 g (0,2 Mol) des so erhaltenen Zwischenproduktes mit 290 g gepulvertem Kaliumcarbonat, 290 ml Dimethylformamid und 71 g (0,5 mol) Methyljodid-wird während 14· Stunden

ο noch

bei 50 C gerührt, dann unter Absaugen/heiß filtriert, zwecks Abtrennung von dem überschüssigen Kaliumcarbonat. Nach dem Stehen über Nacht erhält man ein Kristallisat des 4—Kaliumsalzes von 1-Äthyl-4—hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4—b)pyridin-5-carboxylsäuraes t er-7-methyl ammonium 3 odid, welches noch eine gewisse Menge an Kaliumcarbonat enthält. TJm die 4—Oxo-Verbindung zu erhalten, wird dieses Kaliumsalz in 75 ial Wasser aufgelöst. Nach einer kurzen Zeit beginnt das gewünschte Zwischenprodukt, nämlich 1-Äthyl-4-, 7-dihydro-3,7-dimethyl-4— oxo-IH-pyrazolo (3,4-b )pyridin-5-carboxylsäureäthylesterprodukt auszukristallisieren.

Durch Abdampfen des Dimethylformamids aus der Mutterlauge und Behandlung des öligen Rückstandes mit Äther erhält man eine zusätzliche Menge der gewünschten Zwischenproduktverbindung. Die G-esamtausbeute beträgt 25 g = 4-7,5 % der 5h. Die Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 192 bis 193°_{σ# Die} ätherische Lösung enthält das Isomere

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1-Äthyl-4-metho:jqy--3-methyl-1H-pyrazolo (3 »4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylesterprodukt· Durch Abdestillieren des Äthers erhält man 27,5 S (52 %) der 4-Methoxyverbindung.

d) Man löst in 39 ^ml Äthanol 3,3 g (0,0125 Mol) des so gewonnenen 1 -Äthyl-4, 7-dihydro-3,7-dimethyl-4-oxo~1H-pyrazolo ( 3,4-b )pyridin-5-carboxylsäureesterproduktes und fügt dieser Lösung 1,25 g (0,025 Mol) Hydrazinhydrat (100 %) hinzu, worauf man das Gemisch während 24 Stunden bei Zimmertemperatur "beläßt. Die ausgeschiedene Verbindung (1,5 g) wird unter Absaugen filtriert und die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, worauf man nach dem Waschen mit Wasser eine zusätzliche Menge von 1,4 g des Produktes gewinnt. Die Ausscheidung und auch der so gewonnene.... Rückstand aus der Mutterlauge wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei man 2,75 g (90 % der th) an dem gewünschten Endprodukt gewinnt, nämlich 6-Äthyl-5,8-dimethyldipyrazolo(3,4-bi3· ,4'-d)-pyridin-3(2H)*-on mit einem Schmelzpunkt von 244⁰O.

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Durch. Ersatz des 1-Ithyl-3-methyl-5~aminopyrazols in Abschnitt (a) des Beispiels 1 durch, geeignet substituierte 5-Aminopyrazole kann man die folgenden zusätzlichen Verbindungen leicht herstellen:

N NH

Beispiel

CH₃

4
5

^C2^H5

^C2^H5

8
9

-CH,

-CH₂CH₂

-CH-

CH-

CH-.

GH,

2098 0 8/1900

Claims (11)

1. Datum : 2. August 1971 Zeichen ': Sq-11/H-4-9-P

   Pat entansprüche

   /i/ 5-Methyldipyrazolo(3,4--b: 3'_} 4·'-d)pyridin-3(2H)-one der allgemeinen Formel I

   N NH

   (D

   I I

   R₁ CH₃ · _{

   worin R_x, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkylen und R₂ Wasserstoff oder Medrigalkyl bedeuten.
2. 2. .Verbindung nach Anspruch 1, bei der R_x, und R₂ jeweils Niedrigalkyl sind.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R^ Niedrigalkyl und R₂ Wasserstoff ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch. 1, bei der R_x, Phenyl und R₂ Niedrigalkyl ist. ·
5. 5. Verbindung nach Anspruch. 1, bei der R^ Phenyl-niedrigalkyl en und R₂ Medrigalkyl ist. .
6. 6 β Verbindung nach Anspruch. 1, bei der R_x, Äthyl und R₂ Methyl ist. ·■
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R_x, Phenyl und R₂ Methyl ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R_x, Benzyl und R₂ Methyl ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch. 1, bei der R_x, und R₂ jeweils Äthyl sind. 209808/1 dOO ι
10. 10. Verfahren zur Herstellung von. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

    COO-niedrigalkyl

    (II)

    R₁CH₃

    worin E. und Eo ^^e iⁿ Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.
11. 11. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 9 gekennzeichnet sind.

    i Dr.Ey/ka 209&08/1900