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DE2510469A1 - 1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf (2-propinyl)-amino eckige klammer zu -methyl geschweifte klammer zu -6-phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf (2-propinyl)-amino eckige klammer zu -methyl geschweifte klammer zu -6-phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2510469A1
DE2510469A1 DE19752510469 DE2510469A DE2510469A1 DE 2510469 A1 DE2510469 A1 DE 2510469A1 DE 19752510469 DE19752510469 DE 19752510469 DE 2510469 A DE2510469 A DE 2510469A DE 2510469 A1 DE2510469 A1 DE 2510469A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
triazolo
propynyl
brackets
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752510469
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Jackson Boling Hester
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2510469A1 publication Critical patent/DE2510469A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

IECH1^iIi 10. Man 1375
Dk. JUR. LL-L-Ci-lcM-WAü:;; BEIl
UO ! .-.":■;I--M. H.-J. WOLFF
DFLJ-Λ. ι. -■-.■■:. o-£tL 2510469
F X / i i;;. : fc i a M MA» N - HOCHSt
Unsere Nr. 19 677
The Upjohn Company
KalamazoOj Mich., V.St.A,
1- j £(2-Propinyl)-amino/ -methyl]-ö-phenyl-^H-s-triazolo-L^j^-aJ |_1,4]benzodiazepine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltene Arzneimittel. _^
Vorliegende Erfindung betrifft die in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstände.
Die neuen Verbindungen der Formel II und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich durch folgendes Schema wiedergeben:
ORIGINAL INSPECTED
509839/0994
Ri
I I
wobei in obigen Formeln R, H1 und
ste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp, R,, R, und Rj-
Wasserstoff oder Alkylre—
R,, R, und Rj- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder den Trifluonnethylrest und X Chlor oder Brom darstellen.
Die Erfindung betrifft auch die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II.
509839/0994
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel HA
R"Rm :C-CH2T-N-C
2510A69
1 IA
worin R'1 und R111 Wasserstoff oder den Methylrest, R'2 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R!, Wasserstoff oder Fluor, vorausgesetzt daß R' Fluor ist, und R' Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder die Nitrogruppe' darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel HB
HK
EC-CH2-N CH
worin R11 und R111 Wasserstoff oder den Methylrest-und R' Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
509839/0996
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-(ti-Halogenalkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo \j\ ,3~a/ fl,4]-benzodiazepin der Formel
worin R1, R^1 R2, R^ > R4, und R^ die vorstehend angegebene Be deutung besitzen und X Chlor oder Brom bezeichnet, mit einem
Propargylamin der Formel
R -
HN-CH2-C-
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt^in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Kaliumiodid behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel II.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.
Die neuen Verbindungen der Formel II (einschließlich Formel HA und HB) und deren Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und antidepressive Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.
509839/0994
Die erfindungsgemäß vorgeseheuen Säureadditioassalze der Verbindungen der Formel II sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydro^odide, Sulfate, Phosphate, Gyclohexansulfamate, Meth^jisulfonate und dergleichen, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der jeweiligen pharmakologisch zulässigen Säure erhalten werden.
Die sedierende Wirkung der Verbindungen der Formel II (einschließlich HA und HB) erweist sich bei folgenden Tests an Mäusen:
Kamintest: /Med. Exp 4, 145 (1961J/
Dieser Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb 30 Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50$ der Mäuse nicht.
Schalentest: Aus Petri-Schalen (Durchmesser 1o cm, Hohe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Maus mehr als 3 Minuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung vor. Die EDc0 ist die Dosis der Testverbindung, bei welcher 50$ der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test: Unbehandelt Mäuse verlassen das Podest innerhalb weniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des Mausekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.
Nikotin-Antagonismus: In einer 5echser-Gruppe wird Mäusen die Testverbindung injiziert. 30 Minuten später wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimmulierung, das heißt (1) aufeinander folgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfällen, gefolgt von (3) dem Tod.
509839/0994
—ο—
Die aiitidepressive Wirkung wird nach dem bekannten Standard-Test ermittelt; Durch den Antagonismus gegen die Erniedrigung der Körpertemperatur durch Oxotremorin, und die synergistische Zunahme der le.thalität einer Standarddoals Yohimbin bei Mäusen, ferner durch den synergistischen Apomorphin-Nagetest. Die erfindungsgemäße Verbindungen erwiesen sich in diesen Tests als wirksam.
• *
Als pharmazeutische Zubereitungsformen eignen sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen solche zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Cachet3, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und Träger-massen wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können Wasser und Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl oder Erdnußöl verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl und dergleichen herstellen.
Als Tranquil^iaer-Antidepressiva ' werden die Verbindungen der Formel II und ihre Salze in Dosiseinheiten von 0,02-5,0 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 2 mg/kg, in oralen oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art zur Erleichterung von Spannungs- und Angsizuständen bei Säugetieren oder Vögeln verabreicht, wie diese zum Beispiel bei einer Verfrachtung der Tiere auftreten können. Bei größeren Säugetieren (5 kg oder mehr) werden die niedrigeren Dosisbereiche bevorzugt.
509839/0994
Auch andere Säureadditionssalze dar Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, zum Beispiel Säureadditionssalze mit Fluorkieselsäure, die als Mottensch&tsmittel geeignet sind, oder die Trichloracetate, die als Herbicide gegen Johnson-Gras, Bermudagras, gelben.-und grünen S1UChsschwanz und Quecken verwendet werden können.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien'I des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in den folgenden Präparaten erläutert.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel I mit einem Überschuß eines Propargylamins der Formel
H-N-CH2-C Ξ.ΘΗ
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Zu den für diese Umsetzung geeigneten Lösungsmitteln gehören Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt 10 bis 500C, wobei Raumtemperatur von 20 bis 300C bevorzugt wird. Die Reaktionszeit liegt bei 6 bis 24 Stunden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Reaktion verwendet man ein Alkalimetall j ο did, Kalium- oder Natriumjodid, zum Katalysieren der Umsetzung. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert, zum Beispiel durch Extraktion, Hinengen des Extrakts und kristallisieren der Feststoffe. Weitere konventionelle Mittel zum Reinigen des Produkts können eingesetzt werden, zum Beispiel Umkristallisierung und Chromatographie. -:
509839/0994
Präparat 1 7-Chlor-5-phenyi-3H-1, 4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin
Ein. Gemisch aus 5 g (0,174 Mol) 7~Chlor-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion(G< >A. Archer, J, Org. Chem. 29 231 (1964)) und 1700 ml'Methanol wird unter Rühren mit 34,9 g Hydrazinhydrat behandelt und 1 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Während dieser Zeit wird ein langsamer Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 25 bis 300C'eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Rotationsverdampfer in solcher Weise konzentriert, daß man das Chloroform durch Äthylacetat ersetzt. Das resultierende Gemisch wird bei 40C kristallisiert, wobei man 26,6 g 7-Chlor~5-phenyl~3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin vom F. 184 - 1860C und 3,04 g vom F. 204 - 2110C (60#) erhält. Die Verbindung zersetzt sich beim Erhitzen in lösungsmitteln zu einem unbekannten Produkt, das bei 261 bis 262 C schmilzt. Die Analysenprobe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, sie schmolz bei 217,5 bis 219°C.
Anal. Ber. für C15Ii1
CV 63,27; H: 4,60; CIi 12,45; N: 19,68. Gef.: C: 63,30; H: 4,52; Cl: 12,46; N: 18,86.
Präparat 2 8~Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-striazo-lo/4, 3-a//l, 4-7benzo£liazepin.
14,2 g (0,05 Mol) 7-Chlor~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin wurden unter äußerer Kühlung Siangsam zu 150 ml Essigsäure zugegeben. Im Verlauf von 10 Minuten wurde eine Lösung von. 5,65 g Chloracetylchlorid in 75 ml Essigsäure zugesetzt und die rote Lösung wurde 1 i/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 4,1 g Natriumacetat behandelt, nochmals 30 Minuten gerührt und dann 3 I/4 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen und auf ein klei-
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nes Volumen eingeengt. Sodann wurde üiit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt v/urde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und der Hackstand wurde an 1kg Silikagel mit 1$ Methanol-99^ Chloroform chromatographiert. Das aus der Säule erhaltende Produkt wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 6,36 g 8-Chlor-i-.(ehlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo Z4>3-a//T,47benzodiazepin gewonnen wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 183 bis 186,50C.
Anal. Ber. für O17H12Cl2N-:
C: 59,49; H: 3,53; 01:20,66; N: 16,33. Gef.i C: 59,59; H: 3,31; CIs 20,21; N: 16,42.
Präparat 3 8~Chlor~1-(brommethyl)~6-phenyl-4H-s~ triazolo/4> 3-a7Z~*1 ,j/benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 7-Chlor~5-phenyl-3H-1,4_benzodiazepin-2-yl~hyärazin mit Bromacetylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht, wobei man die Sitelverblndung erhielt.
Präparat 4 8-ChIOr-I-J(Pf -chloräthyl)-6-phenyl-4H-striazolo/4, 3-a7/T,_47benzodiazepin
2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-
-zin
hydra wurden in Stickstoffatmosphäre unter Kühlung und Rühren
zu 30 ml Eisessig-zugegeben. Dannwurde eine Taösung von 15 2-Chlorpropionylchlorid in Essigsäure zugetropft und die re-
rote< ζ
sultierende ^Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt, mit 0,82 g (0,01 Mol) Natriumacetat behandelt, nochmals 30 Minuten gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und. auf ein kleines Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem MagnesiumSul-
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fat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 400 g Silikagel mit 1°/o Methanol/99^ Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus wenig Äthylacetat kristallisiert, dabei wurden 1,39 g 8~Chlor-1-(0i -chloräthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-/4, 3-a7/T,_4/bensodiazepin vom J?. 153,5 bis 156,50C erhalten.
Anal. Ber. für C18H1.Cl2N.:
C: 60,52; Hi 3,95; Cl: 19,85; Ni 15,68. Gef.s C: 60,34; H: 4,07; CIi 19,81; Ni 15,65«
Präparat 5 8-Fluor~1-(c^ -brouiäthyl)-6~(Q-chlorphenyi)-4H-s-triazolo/4% 3-ji//T, J-Zbensodiazepin.
Nach der Vorschrift von Präparat 4 wurde 7-E1IuOr-S-(o-chlor= phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit 2-Brompropio= nylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt, worauf das Gemisch am Rückfluß gekocht wurde. Dabei erhielt man die Titelverbindung.
Präparat 6 8-Trifluormethyl-1-(oi-chloräthyl)-6-(o-chlor= phenyl)-4H-s-triazolo/45 3-a7/Tji/benzodiaaepin
Nach der Vorschrift von Präparat 4 wurde 7-Irifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit CX -Ohiorpropionylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt.
Präparat 7 8-Chlor-1-(chlormethyl)~6-(o-chlorp'henyl)-4H-s-triazolo/4,3-j//T,47bensodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 7-Chlor-5-(o-chlor= phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Chloracetyl= bromid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt. Dann wurde das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt.
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Präparat 8 8~illuor-1-(chlormethyl)-6~(o-fluorph.en-yl)-4H-s-triazolo/4i3-jä7/Tj.47benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 v/urde 7-Fluor-5~(o-fluor= phenyl)-3H-1,4-benz-ödiazepin-2-yl-hydrazin mit Chloracetyl-
. später
chlorid und 1 1/2 Stunden mit Natrimascetat umgesetzt. Dann wurde das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man die 'Ütelverbindung erhielt»
Präparat 9 8-Chlor-1-(chlcrmethyl)~6-(2,6-difluorphenyl)-
Nach der Vorschrift von Präparat/wurde 7-öhlor~5-(2,6-di= fluorphenyl)~3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Chlor— acetylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Katriumacetat umgesetzt, dann wurde das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhielt·
Präparat 10 8-Nitro-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo/4*,3-a7/T, 47benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 7-Nitro—5~(o-chlor= phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Bromacetyl= bromid und nach 1/1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht. Dabei wurde die Titelverbindung erhalten.
Präparat 11 1-Ghlormethyl-7-trifluormethyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/4, 3-a/Z^>i;7 benzo dia ze pin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wurde 6-Trifluormethyl-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Chloracetylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann am Rückfluß gekocht. Dabei wurde die Titelverbindung erhalten.
Nach der Vorschrift· der vorangehenden Präparate können auch
5Q9839/G99&
andere Ausgangsverbindungen der Formel I hergestellt werden, zum Beispiel
1-(Chlormethyl)-8-brom-6-phenyl-4H-s-triazolo/4j3-a7-/T, 47benzodiazepin,-'
1_( c(-Chlorpropyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo/4»3-a7-/T,j47benzodiazepin,
1-( Q( -Chloräthyl)-8-flubr-6-(o-ohlorphenyl)--4H-s-triazolo-
» 3-a7/T,_47benzodiazepin,
-(Chlormethyl)-10-fluor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-
1-(Chlormethyl)-7-nitro-6-(m-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-/4,3-a7/T,_47benzodiazepin,
1-(ChIormethyl)-9-nitro-6-(p-nitrophenyl)-4H~s-triazolo-
1-(Chlormethyl)-7-brom-6-(ο-methylphenyl)-4H-s-triazolo-
1-(0( -Chloräthyl) -10-methyl-6-(o-propylphenyl)-4H-s-triazolo-/4, 3-a7/T,_47benzodiazepin,
1-(Ql -ChIorpropyl)-9-isopropy1-6-(m-isopropylphenyl)-4H-S-
-(Chlormethyl)-8-nitro-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo- -( Oi -Chloräthyl)-8-nitro-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo-
(Chlormethyl)-8-trifluormethyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-
3-^7Z^ j'i/benzodiazepin, -Bromäthyl)-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-
und dergleichen.
Beispiel 1 8-Chlor-1 -£~/j!.~-p-ro^±ny±) amino7nie t hy l7-6-phenyl-
4H-s-triazoloZ4j3-a7Z^'i7benzodiazePin Ein Gemisch aus 3,43 g (0,01 Mol) 1-(Chlormethyl)-8-chlor-
509839/099£
6-phenyl-4H-s-triazolo/4, ^-a/Z"1" »i/benzodiazepin, 1,66 g (0,01 Mol) Kaliumiodid, 1,10 g (0,02 MoI) Propargylamin und 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengte Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Methanol/Äthylacetat wurde eine geringe Menge eines Peststoffs vom Schmelzpunkt 155 bis 158 G (Zersetzung) erhalten. Die Mutterlauge wurde eingeengt und an 300 g Silikagel mit einem Gemisch aus 2,5/i Methanol und 97,5/ί Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus Methylenchlorid kristallisiert, dabei wurden 1,62 g e-Ghler-1-/~/~(2-^ropinyl)affiin£7^ethyl7-· 6-phenyl~4H-s-triazolo^4,3~a7/1\«_47benzodiazepin vom P. 193 195,5°C und 0,38 g vom P. 190 - 1940C erhalten. Die Analysenprobe schmolz bei 193 bis 195»5°C.
Anal. Ber. für C20H16ClN5;
C; 66,39; Kj 4,46; Cl: 9,80; N: 19,36. Gef.: Cj 66,27; H: 4,54; 01:10,05; N: 19,66.
Beispiel 2 8-Chlor~1-/T-/~(2-propinyl)amini^äthy2/-6-phenyl~ 4H-S^rIaZoIoZi, 3--a7Z'T, 47benzodiazepin
Ein Gemisch aus 3,57 g (0,01 Mol) 1-(Cf-ChloräthylJ-S-chlor-6-pb.enyl-4H-s-triazolo/4", 3~i^^>l/'ben3odiaze'i)in» 1»1° S (°>02 Mol) Propargylamin, 1,66 g (0,01 Mol) Kaliumiodid und 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 300 g Silikagel mit 2,5$ Methanol/97,5$ Chloroform chromatographiert. Das resultierende Produkt wurde aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, wobei 1,25 g
509839/0994
~u~ 251G469
Z4*»3-a7ZT>i7benzodiazepin vom F. 147 - 1510C, 0,45 g vom F. 142 - 1460C und 0,13 g vom F. 131 - 139°C erhalten wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 146 bis 152"1C.
Anal. Ber. für CodHH
C: 67,10; H: 4,83; Cl: 9,43; N: 18,63. Gef.: C: 67,15; H: 4,86; Cl: 9,47; Nj 18,97.
Beispiel 3 8-Chlor-1™Z"Z^e"bi:iyl(2"~ProPiriyl)amin27netiiyi7~ 6-phenyl—4H-s-triazoloZ4» 3-<$7//\ iAjbenzoälazeiilnhydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,72 g (0,005 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)~6-phenyl-4H-s-triazoloZ4*i3-ci7Zi'».47benzodiazepin, 1.66 g (0,01 Mol) Kaliumiodid, 1,04 g (0,015 Mol) N-Kethylpropargylamin und 25 ml Dimethylformamid wurde unter* Hühren in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gehalten, dann mit V/asser verdünnt und mit ilethylenchiorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands wurde mit methanolischer Salzsäure angesäuert und das Salz wurde aus Methanoi/ Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,34 g 8-Chlor-1-Z"*Z^:e'i;ayl~ (2-propinyl)aminj^methyl/--'6-phenyl-4H-s-triazoloZ4, 3-a7/liA7~ benzodiazepin-hydrochlorid vom F. 223 - 230 C (Zersetzung) und 0,07 g vom F. 230 - 2320C (Zersetzung) erhalten wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 231 bis 3320C unter Zersetzung.
Anal. Ber. für C21H1QCl2N5:
C: 61,17; H: 4,64; Cl: 17,20; N: 16,99. Gef.: C: 60,72; H: 4,72; Cl: 17,08; N: 16,87.
Beispiel 4 8-Chlor~1-/"^""(2-propinyl)amin£7ms"tb.yl7-6-(o~ chlorpheayl)-4H-s-triazoloZ4,3-a7Z'i>»ji7berizodia~ zepin
Nach der Vorschrift1 von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-
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6~(o-chlorphenyl)--4H-s-tri£3olQ/4*»?-eJ/j\, cj-1O^nZOaIaZe$in in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 5 8~Chlor-1 -/T-/""(2-propinyl) 4H-s-triazolo/4,3~.a7/""i ,j^
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird«8~Chlor-1-(0f-brompropyl] 6-phenyl~4H-s~triazolo/4»3-a7/Tj47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 6 8-I1IuOr-1 -/""/methyl(2-propinyl)amino7methvl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47bensodia-. zepin
Nach der Vorschrift von Beispiel'1 wird 8~Fluor-1-(brommethyl)-6-Co-chlorphenyl)-4H-S-triazolo/4^-^7/T,47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit N-Hethylpropargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 7 8-Trifluormethyl-1-/""/methyl(2-propinyl)amino7-methyl7~6-(o-chlorphenyl)~4H-s-triazolo/4 >3-.a7 /T,47benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Trifluormethyl-i-(<X -chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47-benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit N-Hethylpropargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 8 8-ChIOr-I-ZT-/""(2-propinyl)amino7äthyl7"-6"" ( o-chlorphenyl) -4H-s-t riazolo/4,3-aT/T > j7beriz0"" diazepin
509839/0994
Nach, der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(tf -chlor= äthyl)-6~(o-chlorphenyl)-4H~s-triazolo^/4,3-^7/T,4/benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 9 8-Chlor-1 -/T-/met hyl(2-propinyl)amino7äthyl7~6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoIo/4,3-a7/'T,47t)enzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor~1-( O( -chlor= äthyl7-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-£//T,47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei* Raumtemperatur mit N-Methylpropargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 10 8-Chlor~1-/~/~(2-propinyl)aminj^methyl7~6-
(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7ZT,j7-benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(chlorme= thyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7ZT,47benzo= diazepin in "Dimethylformamid in Gegenwart von KaliumJ.od.id bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 11 8-Nit ro-1-/"/*"(2-propinyl)amino/methyl7-6-(o-
chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4>3-a7i/T,47benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Nitro-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T}>47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
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-1?- 251Π469
Beispiel 12 8-Nitro~i-//T-/'C2-propinyl)amino7äthyl7-6-(o-
chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/'T>4yrbenzodiazepin
Nach der Vorschrift-'von Beispiel 1 wird 8-Nitro-1-(C(-brom= äthyl)-6-(o-chlorphenyl)~4H-s--triazolo/4> 3-a7/T,j|7benzodia= zepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die 2i— telverbindung erhält.
Beispiel 13 8-Nit ro-1 -/""/methyl (2-propinyl) amino7met hyl7~6~ (o—chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4» 3-a//T, 47benzo= diazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird 8-Nitro-1-(brominethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-^7/T,-47benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit IT-Methylpropargylamin umgesetzt, wobei man die ϊχ-telverbindung erhält.
Beispiel 14 7-Trif luorciet hyl-9-nit ro-1-/*"/"* (2-propinyl27amino7-meth3?;l7-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triaz01o/4, 3-a7-/T,47benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 7~r-Ci"ifluorniethyl-9-nitro-1-(chlormethyl)-6-(o-nitrophenyl)~'4H-s-triaaolo/4,3-a7~ /Tjj/benzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, v/obei man die 2itelverbindung erhält.
Beispiel 15 8-Chlor-1-/T-/"(2-propinyl)amino/propyl7-6-
(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T> 4/benzo= diazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-(<^ -chlor= propyl)-6-(o-chlorphenyl)~4H-s-triazolo/4»3~a7/T,_47benzodiaze=
509839/0994
pin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Sitelverbindung erhält.
Beispiel 16 8-Fluor~1 -/Ρ/" (2-propinyl) amino/ät hyl7~6-
■ (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_47benzo= diazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wi-rd -8-Fluor-1-( (X -chlor= äthyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloi/?, 3-j|7/T,_47benzodiaze= pin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 17 8~Chlor-1-/"~/methyl(2-pröpinyl)amim^methyl7-6--
diazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird 8-Cb.lor-i-chlormethyl 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/4j 3-J^TZT,J/^oenzodiazepin in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtempera tur mit N-Methylpropargylamin umgesetzt, wobei man die iüitelve r b in dung e rhait.
Beispiel 18 8-Ni tro-1 -/"/methyl (2-propinyl )amino_7me thyl/-
6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-^7/T,47benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird 8-Nitro-1-chlormethyl
,„ - ,_ bßnzo_d,iazgDin
6-phenyl-4H-s-triazolo/4>3-a//1»J/ in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtemperatur mit N-Methylpropar gylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 19 8-Trifluormet hyl-1 -/"/methyl(2-propinyl)-amino7~ methyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,_47benzo=
diazepin
Nach der Vorschrift, von Beispiel 3 wird 8-Trifluormethyl-1-
509839/Ö9U
in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Raumtem peratur mit IT-Met hylpropargylamin umgesetzt, wobei man die litelverbindung erhält.
Beispiel 20 8-Fluor~1 -/""/methyl(2-propinyl)amino/methyl/-
6-phenyl-4K~s-triazolo/4,3-a7/T,^,7benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird '8-FIuOr-I-chlorinethy 1-6-phenyl-4H-s-triazolo/4j 3-a7/TJis7i3eazodiazePiri in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumiodid bei Saumtemperatur mit N-Kethylproparg^laxäin urigesetst, wobei, man die Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift der vorangehenden Beispiele können auch andere 1-Alkinylaminoalkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/4»3-a7/T}>47 benzodiazepineder Formel II hergestellt werden, zum Beispiel die Verbindungen
1O-Fluor-1-/~"/C2-propinyl)amino/®6thyl/-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/'T> 47benzodiazepin, 7-Nitro-1 -/"/""(2-propinyl )ajä±noJ-me-thj]Jf'-e- (m-chlorphenyl) 4H-s-triazolo/4,3-£7/T,p47benzodiazepin, 9~Nit ro-1 -/~/~ (2-propinyl) amino/me t hyl7~6-( p-nit ro phenyl) 4H-s-tria2olo/4, 3-£7/^> 47benzodiazepin, 7-Brom-1-/""/"(2-propinyl)amino7methyl7-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo/4 > 3-a7/'i'ji7benzodiazepin 4-Me t hyl-1 -/T-/~ (2-pro pinyl) amin,o7"^'t hyl7-6- (o-f luorphenyl) 4H-s-triazolo/4,3-a7/T,4yFbenzodiazepin,
pylphenyl)~4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47benzodiazepin,
8-Ni t ro-1-/""/"" (2-propinyl )amin27me1; nyl7~6-( 2,6-dif luorphenyl) 4H-s-triazolo/4,3-a7Z^'^7benzodiazepin,
8-Trifluormethyl-1-/"/"* (2-propinyl)amino)methyl7~6-(o-fluor= phenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T>iZbenzoäiazepin, 8-Brom-l- \J(2-propinyl)aminojmethyl]-ö-penyl-^H-s-triazolo > 3~aJ ^l y 4J benzodiazepin,
509839/Ö994
-20- 25104G3
8~Brom-1 -/"/methyl (2-propinyl) amino/ine t hyl7~6-phenyl-4H-8-triazolo/4,3-a/^T,_47benzodiazepin, 8-Brom~1 -/""/athyl (2-propinyl )amino7me t hyl7-6-phenyl-4H-st ria zolo/4»3-£7/^»4/benzo d ia ze pin, 8-]?luo r-1 -/""/Ee t hyl'( 2-propinyl) aminc^1161 hyl/-6- (o-fluo rphenyl)-4H-s-"triazolo/4j 3-a/rZ^"»^7'1:)enzo^iazePin» 7-Nitro-1-/~/methyl(2-propinyl)amin<o7Eiethyl7-6-(m-chlor= phenyl )-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47benzodiazepin, 9~Nitro-1 -/"/Ethyl (2-propinyl )amin£7me"t hy l7~6~(p-nitrophe= nyl)-4H-s-triazolo/4»3-a7/T,47benzodiazepin, 7-Brom-1-/"/methyl (2-propinyl )amin£7ßet hyl7-6-( o-fluo rphenyl)-4H-s-t riazolo/4,3-a7/:i'»iyr benzo diazepin,
40-Methyl-1-/methyl (2-propinyl )amin_o_72iet h^^-ö-C o-bromphenyl)-4H-a-triazolo/4, 3-£7/ϊ"» 47benzodiazepin, 1-/T-/5thyl(2-propinyl)amin£7Pr°Pyl7~6-(o-chlorphenyl)-4H-S-triazolo/4J3-a7/T,,47benzodiazepin, 8-Nitro-1-/~/methyl(2-propinyl)aminjo7methyl7-6-(2, 6-difluor= phenyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/T,47benzodiazepin, 8-Nitro-1-/Ethyl(2-propinyl)amino7raethyl7-6-(2,6-difluor= phenyl)-4H-s-triazolo/4» 3-a//T,_47benzodiazepin, 8-Nit ro-1-/propyl(2-propinyl)amino)me t hy _l7-6-(2,6-d ifluo r= phenyl-4H-s-rtriazolo/4, 3-^7/ϊ"»i/benzodiazepin, 1-/"/"" (2-Propinyl ).amin£7inet hyl7-6-(o-chlo rphenyl)-4H-striazolo/4, 3-a7/"i*>^7benzodiazepin, 1-/"/Me t hyl (2-propinyl) amin_o7niet hyl7-6-(ο-c hlo rphenyl)-4H-s-triazolo/4j 3-a7/T,_47benzodiazepin und dergleichen.
Die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II (sowie HA und HB) können in konventioneller Weise hergestellt und isoliert werden, zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit der jeweiligen pharmakologisch zulässigen Säure. Zu diesen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel-
509839/0994
säure, Essigsäure, Weinsäure, Jkilchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, Dioxan oder letrahydrofuran, Äthanol, Me= thanol oder Äthylacetat durchgeführt. Die Salze können durch Kristallisieren, Ausfällen oder Abdunsten des Lösungsmittels isoliert werden. Diese Salze können in gleicher Weise wie die freien Basen eingesetzt werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ( 1/ 1- V^(2-Propinyl)-amino]-methyl)-6-phenyl-im-s-triazolo· [i},3-aj {jL,1JJbenzodiazepine der allgemeinen Formel II
    R-.
    CII)
    in der R, R1 und R. Wasserstoffatome oder C.-bis C_-Alkylgruppen; R33 R-, R^ und R5 Wasserstoffatome, C- bis C,-Alkylgruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen bedeuten, und deren pharmakologisch zulässigen Säureanlagerungssalze.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    609839/0994
    in der R1' und R1" Wasserstoffatome oder Methylgruppen; R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; R' ein Wasserstoff- oder Fluoratom, falls R' ein Fluoratom ist, und R'k ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder die Trifluor-. methyl- oder Nitrogruppe· bedeuten, und deren pharmakologisch zulässigen Säureanlagerungssalze.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    in der R" und R1" Wasserstoffatome oder Methylgruppen, und Rp ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten,
    deren pharmakologisch zulässigen Säureanlagerungssalze.
    4. 8-Chlor-l- \{J2-propinyl)-aminoJ-methyl> -o-phenyl-lJH-striazolo[4,3-aJ Ll,4jbenzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R-11, R'" und R3 Wasserstoff atome sind.
    5. 8-Chlor-l- j£(2-propi nyl)-aminoj -methyIj -6-(o-chlorphenyl)· i}H-s-triazoloL4,3-a] |_l,4|benzodiazepin5 eine Verbindung
    509839/0994
    gemäß Anspruch 3, wobei R'' und R1!' Wasserstoffatome und Rp ein Chloratom sind.
    6. 8-Chlor-l- Jl-/(2-propinyl)-amino]-äthylf-6-phenyl-4H-s-
    4,3-aJ |^1,4_|benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3> wobei R1" die Methylgruppe und R*' und Rp Wasserstoffatome sind.
    7. 8-Chlorr 1-jlmethyl- (2-propi nyl)-aminoj -methyIt -6-phenyl-4H-s-triazolo MJ,3-a/jl,4j benzodiazepin, eine Verbindung
    gemäß Anspruch 3, wobei R1 ' die Methylgruppe und Rp und R' ''. Wasserstoffatome sind.
    8. 8-Chlor-l- ^L-[methyl-(2-propi nyl)-aminoj-äthylj -6-(ochlorphenyl)-i*H-s-triazolo jj4,3-aj [l,4Jbenzodiazepin, eine
    Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R'1 und R1'1 Methylgruppen und R1ρ ein Chloratom sind.
    9. 8-Nitro-l- i£(2-propinyl)-aminoj -methylV-6-(o-chlorphenyl )-iJH-s-triazoloL^^a] [l,4j benzodiazepin, eine Verbindung
    gemäß Anspruch 2, wobei R'f, R111 und R' Wasserstoffatome, R· ein Chloratom und R1^ die Nitrogruppe sind.
    10. 8-Ni t ro- 1-U-|_( 2-propi nyl) -amino] -äthylj-o-Co-chlorphenyl)· 4H-s-triazolo [4,3-aJ (l,1)/benzodiazepin, eine Verbindung
    gemäß Anspruch 2, wobei R11 und R1, Wasserstoff atome, RMI die Methylgruppe, R'p ein Chloratom und R\ die Nitrogruppe sind.
    11. 8-Chlor-l- |[methyl-(2-propinyl)-aminoj-methylj -6-(ochlorphenyl)-iJH-s-triazolo ^k, 3~aJ Jl, 1Q benzodiazepin,
    eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R111 ein Wasserstoffatom, R1' die Methylgruppe und Rf 2 ein Chloratom bedeuten.
    509839/0994
    12. 8-Nitro-l- j{methyl-(2-propinyl)-aminoJ -methyl^ -6-
    phenyl-4H-s-triazolo jji ,3-aJ [l,4-]benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R"1 und Rf~ Wasserstoffatome, R1' die Methyl- und R% die Nitrogruppe bedeuten.
    13· 8-Trifluormethyl-l- j[methyl-(2-propinyl)-aminc|methylj-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-aJ j"l,4jbenzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1'1 und B.'2 Wasserstoffatome, R1f die Methyl- und R% die Trifluormethylgruppe bedeuten.
    1H. 8-Fluor-l- i|methyl-(2-propinyl)-amino] -methylj-6-phenyl- ^H-s-triazolo [4,3-aJ (1,1Obenzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Rlff und R'2 Wasserstoffatome, Rf' die Methylgruppe und R 1^, ein Fluoratom bedeuten.
    15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    (D
    s η q fi 3 3 / ΰ 9 9 4
    worin Rt, R1, Rp, R , R^ und R1- die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, bei einer Temperatur von O - 50 C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Propargylamin der allgemeinen Formel
    R
    „Lc„ C^CH
    worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallj odids behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureanlagerungssalze überführt.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15> dadurch gekennzeichnet, daß man Kaliumjodid als Alkalimetallj odid verwendet.
    17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    (Dr. H. J. Wolff) Rechtsanwalt
    509839/0994
DE19752510469 1974-03-21 1975-03-11 1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf (2-propinyl)-amino eckige klammer zu -methyl geschweifte klammer zu -6-phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2510469A1 (de)

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