DE2220694A1

DE2220694A1 - 1-substituierte 6-Phenyl-4 H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zur Herstellung desselben

Info

Publication number: DE2220694A1
Application number: DE19722220694
Authority: DE
Inventors: Hester Jun Jackson Boling
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-04-28
Filing date: 1972-04-27
Publication date: 1972-12-28
Also published as: GB1331589A; NL7205629A; BE782846A; NL7903399A; FR2134626A1; US3751426A; CH573941A5; CH571520A5; FR2134626B1

Description

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Dii'j.V*·. ■'. ■ .--ι. woLFP 25. April :3

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Unsere Nr, 17 786

The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St,A.

1-substituierte ö-Phenyl-^H-s-triazolo [4,3-a benzodiazepine und Verfahren zur Herstellung desselben.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo C4,3-a 3[1,4 Dbenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung. Der 1-ständige SubstitU' ent ist eine Mercaptogruppe, niedrige Alkylmercaptogruppe, Amino- oder Nitrogruppe oder ein Fluoratom,

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pa. ϊχ. ??. UtUcM 623 FRAUKFUiiT ArJ MiUM-HÖCH»

. Sep. 1972

2220594-2-]Söajtf 9

Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt wiedergegeben werden:

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von I I

CF₃CO₃H

te N O₂ -IBF₄

In den obigen Formeln bezeichnet R' einen Alkylrest mit 1.bis 3 Kohlenstoffatomen, FL ein Wasserstoffatom oder einen·
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und Rp, R,, R₁. und R stellen Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff-

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atomen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkysulfinyl- oder
Alkylsulfonylgruppen dar, in welchen die Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen.

Die neuen Verbindungen II, III, IV, V und VI können gemeinsam durch folgende Formel VII wiedergegeben werden

VII

in der R eine Mercaptogruppe, Alkylmercaptogruppe, deren
Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, Aminor? oder
Nitrogruppe oder ein Pluoratom, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest der oben definierten Art und R«, R-*, Rh und R₁. Wasserstoff atome, Alkylreste der oben definierten Art,
Halogeratome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl- oder
Alkoxy-, Alky!mercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-

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gruppen, deren Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, darstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl~hydrazin I mit einer organischen Base und Thiophosgen bei -20 bis 10⁰C behandelt und dann das Gemisch zwecks Beendigung der Umsetzung von Raumtemperatur auf 100⁰C erhitzt, wobei man die entsprechende Verbindung II erhält.

Die Verbindung II liefert mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd und einem Alkylhalogenid der Formel R¹X₉ in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod darstellen, die Verbindung der Formel IV.

Behandelt man andererseits die Verbindung der Formel I bei -10 bis +10⁰C mit Natrium- oder Kaliumcarbonat und dann mit Bromcyan, wobei das Gemisch schließlich auf 25 bis 50⁰C erwärmt wird, so erhält man das entsprechende l-Amino-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~l,47benzodiazepin III.

Die Verbindung III ergibt bei der Oxydation mit Peroxytrifluoressigsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel zwischen 0 und 50⁰C die Nitroverbindung der Formel V. Mit Fluoborsäure und Natriumnitrit in wässriger Lösung ergibt die Verbindung III bei 0 bis 3°C das Diazoniumfluoroborat, welches sich beim Erhitzen zersetzt unter Bildung der Verbindung VI.

Unter niedrigen Alkylgruppen werden in den obigen Formeln solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen verstanden.

Die Kohlenstoffkette der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-

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und Alkylsulfonylreste besitzt, wie oben definiert, 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Mit Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Jod bezeichnet.

Die neuen Verbindungen der Formel VII einschließelich ihrer Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel VII, d.h. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und dgl., werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VII mit einem Überschuß der entsprechenden pharmakologisch zulässigen Säure behandelt.

Die sedierende Wirkung von e-Chlor-ö-phenyl^H-s-triazolo-/~4,3-a7/~l,4/benzodiazepin-l-thiol wurde durch folgende Tests an Mäusen festgestellt:

Kamintest: (Med. Exp. 4_, 11 (196I)): Die wirksame intraperitoneale Dosis für 505t der Mäuse (ED₅₀) beträgt für 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo £4,3-ä3di4 ]benzodiazepin-l-thiol 5,0 mg pro kg. Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuae, innerhalb 30 Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der, wirksamen Dosis gelang dies 50% der Mäuse nicht.

Schalentest: Aus Pet'ri-Schalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Maus mehr als 3 Minuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung vor. Die ED₁₅₀ ist die Dosis der Testverbindung, bei welcher 50$ der Mäuse in der Sctale verbleiben. Für 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a ]Cl,4 J>enzodiazepin-1-

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thiol beträgt die ED™ bei intraperitonealer Verabreichung 2,2 mg pro kg.

Podest-Test; Unbehandelte Mäuse verlassen das Podest innerhalb weniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des Mäusekäfigs zurück. Tränquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest. Die ED₅₀ für 8-Chlor-6-phenyi-4H-striazoldC4,3-a3tl,4]benzodiazepin-l-thiol beträgt in diesem Test bei intraperitonealer Verabreichung 4 mg pro kg.

Nikotin-Antagonismus: In einer Sechsergruppe wird Mäusen die Testverbindung 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-ä 3C1,4 > benzodiazepin-1-thiol injiziert. 30 Minuten später wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg pro kg injiziert. Die Vergleichstiere' zeigen Überstimulierung, d.h. (1) aufeinanderfolgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfallen, gefolgt von (3) dem Tod. Durch eine intraperitoneale Dosis von 0,8 mg pro kg werden 5056 der Mäuse gegen (2) und (3) geichützt.

Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat); Die wirksame Dosis ED₅₀ beträgt für 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolö[4,3-a][l,4 > benzodiazepin-1-thiol bei oraler Verabreichung 14 mg pro kg. Bei dem Test wird an Sechsergruppen der Tiere die Testverbindung 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a ]Cl,4 Jbenzodiazepin-1-thiol oral verabreicht, und 30 Minuten später erfolgt intraperitoneale Verabreichung von 3 mg pro kg Strychninsulfat. Die Anzahl der überlebenden nach 4 Stunden gibt ein Maß für die Aktivität der Verbindung als Muskelentspanner und Krampflöser. Eine Dosis von 3 mg pro kg Strychninsulfat ist erfahrungsgemäß bei sämtlichen Vergleichtieren tödlich.

Folgende Verbindungen zeigen (intraperitoneale Verabreichung) eine ED_cn gemäß der nachstehenden Tabelle:

PU

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Verbindung

in mg/kg)

Sch P Ni

8-Chlor-l-(methylthio)-6-phenyl-

4H-«-triazolo[4,3-ä]£l,4:|benzo-

diazepin 2,5 18 18 1,4

e-Chlor-l-amino-o-phenyl^H-s-

triazolo C4,3-a ]Cl,4 jbenzodiaze-

pin 36 4,5 18 2

K s Kamintest

Sch = Schalentest

P = Podesttest

Ni = Nikotin-Antagonismus-(3)-test

Als pharmazeutische Zubereitungsformen eignen sich für die erfindungsgemäßen Produkte solche zur parenteralen, oralen und rektalen Verwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien und dgl. Als Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und Trägermassen wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen körinen öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl und dgl. verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl. herstellen.

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Als Tranquilizer können Verbindungen der Formel VII in Dosen von 1 bis 50 mg/kg in Form oraler oder injizierbarer Präparate verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu beseitigen, beispielsweise während einer Verfrachtung.

Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, beispielsweise die Säureadditionssalze der Fluokieselsäure, die als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder die Trichloracetate, die als Herbizide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und Quecken wirksam sind.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I werden wie aus Präparat 1 ersichtlich erhalten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das betreffende 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin

(I) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base mit Thiophosgen behandelt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Toluol, Ethylbenzol, die Xylole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dipropylather und dgl. Die Zugabe erfolgt vorzugsweise zwischen -20 und 5⁰C, und das Gemisch wird dann auf 25 bis 100⁰C 1 bis 8 Stunden lang erhitzt; in Tetrahydrofuran kocht man gewöhnlich das Gemisch während der angegebenen Zeit am Rückfluß» Das Produkt, ein 6-Phenyl-4H-s-triazoloCⁱJ,3-a3Cl,M J>enzodiazepin-l-thiol

(II) wird durch konventionelle Maßnahmen gewonnen, z.B. durch Extraktion, Eindampfen, Kristallisation, Chromatographieren oder dgl.

Die Verbindung II wird in das Alkylderivat IV, d.h. ein 1-Alkylthio-6-phenyl-4H-s-triazoloLH,3-a]Cl,4]benzodiazepin umgewandelt, indem man eine Suspension der Formel II

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in wässrigem Alkalihydroxyd mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹X behandelt, in welcher R^f einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod bedeuten.Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung zwischen 20 und 50⁰C während 15 bis 60 Minuten. Das Produkt wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion, Eindampfen, Kristallisieren, Chromatographieren oder dgl.

Andererseits kann man auch die Verbindung I in eine Verbindung der Formel III, d.h. ein l-Amino-o-phenyl-JJH-s-triazolo-C4,3~a ]Cl,4]benzodiazepin überführen, indem man eine wässrige Natriumbicarbonatlösung und eine vorgängig gekühlte Dioxane lösung der Verbindung I mit Bromcyan in einem mit Wasser mischbaren, inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran behandelt. Während der Zugabe des Bromcyans wird das Gemisch bei 0 bis 5⁰C gehalten, anschließend wird auf 25-5O⁰C erwärmt und 1 bis 5 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Das Produkt wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt,z.B. durch Extraktion,Kristallisation, Chromatographieren und dgl.

Die Verbindung III kann in die Nitroverbindung der Formel V überführt werden durch Oxydation mit Peroxytrifluoressigsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Benzol oder dgl. Die Zugabe der Persäure erfolgt bei 10-60⁰C und das Gemisch wird dann 30 Minuten bis ¹I Stunden am Rückfluß gekocht. AnschleUßend wird das Produkt nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt, d.h. durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation oder dgl.

Die Verbindung III kann ferner in ein Produkt VI, d.h. ein l-Fluor-6-phenyl-iJH-s-trä]izolo LH, 3-a ]Cl,4 ]benzodiazepin

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umgewandelt werden. Hierzu wird die Verbindung III in Fluoborsäure gelöst, die Lösung wird in der Kälte (O bis 10⁰C) mit Natriumnitrit behandelt und dann wird das Gemisch auf 3O-45°C erwärmt, wobei das Diazonium-Zwischenprodukt zersetzt wird. Dann wird das Produkt VI durch konventionelle Methoden isoliert und gereinigt, z.B. unter Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation und dgl.

Präparat 1

Ein Gemisch aus 50 g (0,174 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion und 17OO ml Methanol wird unter Rühren mit 34,9 g Hydrazinhydrat behandelt, dann bei Raumtemperatur 1 3M Stunde stehen gelassen. Während dieser Zeit wird ein langsamer Stickstoffstrom durch das Gemisch geleitet. Die resultierende Lösung wird bei 25-3O°C im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Rotationsverdampfer derart eingeengt, daß das Chloroform durch Äthylacetat ersetzt wird. Aus dem resultierenden Gemisch kristallisieren bei 4°C 26,6 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin vom Schefcnlzpunkt 184-186°C und 3,05 g Produkt vom Schefcnlzpunkt 204-211⁰C (60$). Diese Verbindung zersetzt sich beim Erhitzen in Lösungsmitteln zu einem nicht aufgeklärten Produkt vom Schmelzpunkt 261-262 C. Die analysenreine Probe wird durch Kristallisieren aus Äthylacetat erhalten, P. 217,5-⁰

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Anal. Ber. für C₁₅H₁₃₄

C: 63,27; H: 4,60; Cl: 12,45; N: 19,68; Gef.: C: 63,30; H: 4,52; Cl: 12,46; N: 18,86.

Die Ausgangsmaterialien der Erfindung, d.h. die substituierten und uneubstituierten l,3"Dihydro-5~phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thione wurden von G.A. Archer und L.H. Sternbach (J. Org. Chem. 29, 231 (1964) und in der U.S. Patentschrift 3 422 091) beschrieben. Diese Verbindungen werden erhalten, indem man die bekannten substituierten oder unsubstituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one mit Phosphorpentasulfid in Pyridin etwa 45 Minuten lang erhitzt (Archer et al., ibid.).

Analog der Arbeitsweise von Präparat 1 werden andere Hydrazinverbindungen der Formel I erhalten, indem man ein 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion bei etwa Raumtemperatur mit Hydrazinhydrat in Methanol oder Äthanol behandelt. Als Beispiele solcher Produkte seien genannt: 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin,

6-Chlor-5-(m-brompheny1)-3H-1,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-ChIOr-S-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin* 8-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Brom-5-p%nyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Chlor-5-(3,4-dimethylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin,

5-(2-Methyl-5-methoxyphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin,

9-Brom-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Fluor~5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-l,4-b-enzodiazepin-2-y1-hydrazin,

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9-Trifluormethyl-5-(o-nitrophenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin,

7-Cyan-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 8-Cyan-5-Cp-(trifluormethyl)-phenyl ]-3H-l,4-behzodiazepin-2-yl-hydrazin,

7-ChIOr-S- (o-chlorphenyl)-3H-l,ⁱ»-benzodiazepin-2-yl-hydrazin_J 6-Äthylthio-5-(o-brompgJhnyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin,

6, S-Dichlor-5- (o-f luorphenyl )-3H-l, ¹l-benzodiazepin-2-yl-

hydrazin, .

S-Propoxy-T-bromo-S-Cra-(äthylsulfinyl)-phenyl 3-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin,

9-Nitro-7-methyl-5-iJn-(propylsulfonyl)-phenyl >3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin,

7-Brom-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 3-Methyl-5-Xo-fluorphenyl)-3H-l,¹l-bena3diazepin-2-y 1-hy drazin, 7-Pluor-5-(o-fluorphenyl)-3H-lj4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 3-Methy1-5-(p-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 8-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 7-Brom-5-(o-bromphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Methylsulfiny1-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin,

7-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 7-Methylthio-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin, 7-Cyan-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 3,6,8-Trimethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,¹f-benzodiazepin-2-yl-

hydrazin, '

yl-hydrazin,

7-Trifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin,

7-Pluor-5"*(p-äthoxyphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-y 1-hy drazin, 7-Pluor-5-(o-methylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, 7,8-Dicyan-5-Cp-(methylsulfonyl)-phenyl>3H-l,4-benzodiazepin-

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2-yl-hydrazin,

6,9-Dichlor-5-(p-isopropylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin,

6,8-Diäthyl-5-(m-äthylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin,

6-Nitro-5-(o-cyanphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin, und dgl.

Beispiel 1

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4_J3~a]Cl,4 ]benzodiazepin-lthioi.

Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4- benzodiazepin-2-yl-hydrazin und 3,05 ml (0,022 Mol) Triäthylamin in 40 ml trockenen Tetrahydrofurans wurde in einem Salz-Eisbad gekühlt und im Verlauf von 25 Minuten mit einer Lösung von 0,838 ml (0,011 Mol) Thiophosgen (SCCl₂) in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockent und eingeengt. Der Rückstand wurde an 150 g Silikagel chromatographiert unter Verwendung von 1% MethanoV99i6 Chloroform. Das aus der Säule erhaltene Produkt wurde in Äthylacetat gelöst, mit "Darco G60" (Aktivkohle) entfärbt und kristallisiert. Dabei wurden 0,698 g des obigen Produkts vom Schmelapunkt 239,5-240,5⁰C,0,097 g vom Schmelzpunkt 239-24O⁰C und 0,291 g vom Schmelzpunkt 237-239°C erhalten; Sch%ilzpunkt der analysenreinen Probe 240,5-241,5°C.

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Anal. Ber. für C₁₆H₁₁₁₁

C: 58,80; H: 3,39; Cl: 10,85; Nä7,l4;S:9 ,81 Gef.: C: 58,82; H: 3,33;. Cl: 10,90; N:17,46;S:9,49,

In einem folgenden Versuch wurde das höher schmelzende PoIymorphe des e-Chlor-ö-phenyl-^H-s-triazoloIk,3-a ]Cl,4 J>enzodiazepin-1-thiols vom P. 255-258°C erhalten.

Beispiel 2

8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazoloC4,3-a ]Cl,4 ]benzodiazepin-1-thiol.

Nach der Vorschrüt von Beispiel 1 wurde 7-Nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophslpgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 3

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolö[i},3-ä3Cl,4]benzodiazepin-1-thiol.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 4

8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo benzodiazepin-1-thiol.

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Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 7~Chlor-5~(2,6-difluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 5

o-Co-ChlorphenyD-JJH-s-triazoloOt^-a ]Cl,4 ]benzodiazepin- '

1-thiol.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 5-(o-Chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 6

8-Methylsulfinyl-6-phenyl-4H-s-triazolot4,3-a;i£:L,4]benzo- >

diazepin-1-thiol.'

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 7-Methylsulfinyl- ;

5-phenyl-3H-l,¹i-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin ) und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten ; wurde. . I

Beispiel 7

8,SHDicyan-o-(p-isopropylphenyl)~4H-s-triazolo[4,3-a]Cl,4 > benzodiazepin-1-thiol.

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Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 7,8-Dicyan-5-(pisopropylphenyl)-3H'-l₉ ¹t-benzoäiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 8

4,7,S-Trimethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo Lk,3-a 3El,4 > benzodiazepin-1-thiol.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 3_i6,8-Trimethyl-5-(o-chlorphenyl)~3H-l,¹l-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 9 .

7,9-Diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazolo£4,3-a3ri,4> benzodiazepin-1-thiol.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 6,8-Diäthyl-5-(mäthylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

■ Beispiel 10 ·

t "

■ .

ι lO-Propylsulfonyl-e-methyl-e-phenyl-^H-s-triazolo t4,3-a3tl,4 ]-

■ benzodiazepin-1-thiol.

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Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde 9-Propylsulfonyl-7-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Triäthylamin und Thiophosgen behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 11

e-Chlor-l-methylthio-e-phenyl^H-s-triazolo [4, 3-a ]Cl ,4 > benzodiazepin.

Eine Suspension von 1,54 g (0,00471 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-trJa.zoloC4,3-a]Ll,4 ]benzodiazepin-l-thiol in 94 ml l,5n-Natriumhydroxydlösung wurde mit 70,8 ml Methyljodid behandelt und 25 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, dabei erhielt man 0,54 g des obigen Produkts vom Schmelzpunkt 220-223°C und 0,56 g vom Schmelzpunkt 219-220,5°C (68,8£ Ausbeute). Schmelzpunkt der analysenreinen Probe: 220-221⁰C.

Anal. Ber. für C -H₁,ClN₄S:

Ci 59,90; H: 3,84; Cl: 10,40; N: 16,44; S: 9,41; Gef.:C: 69,89; H: 4,20; Cl: 10,43; N: 16,22; S: 9,03.

Beispiel 12

8-Nitro-l-propylthio-6-phenyl-4H-s-tra£zolo£4,3-a]Cl,4 > benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wurde eine Suspension von

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8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a ]Cl,4 ]benzodiazepin-1-thiol " in Natriumhydroxyd mit Propyljodid umgesetzt, dabei wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13

8-Chlor-l-äthylthio-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a]-tl,4 ]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wurde eine Suspension von 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo£4,3-a][l,4 J-benzodiazepin-1-thiol in Natriumhydroxyd mit Äthylbromid, zur TitelVerbindung umgesetzt.

Beispiel 14

8-Chlor-l-methylthio-6-(2,6-difluorpheny1)-4H-s-triazolo-.,4 ]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wurde eine Suspension von 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a]Cl₉l(> benzodiazepin-1-thiol in Kaliumhydroxyd mit Methylbromid zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 15

l-Isopropylthio-e-Co-chlorphenyD-ilH-s-triazolöCM^-ä benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wurde eine Suspension von

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6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo£4,3-a j£l,4Jbenzodiazepin-1-thiol in Natriumhydroxyd mit Isopropyljodid zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 16

8-Methylsulf inyl-l-äthylthio-6-phenyl-ilH-s-triazolo £4,3-a J-Cl,4 Jbenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wurde eine Suspension von 8-Methylsulfinyl-6-phenyl-4H-s-triazolo£4,3-aj£l,4 J-benzodiazepin-1-thiol in Kaliumhydroxyd mit Äthylbromid zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 17

e^-Dicyan-l-propylthio-o-isopropylphenyl-JtH-s-triazolo-C4,3-a ]£l,4 Jbenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wurde eine Suspension von 8,9-Dicyan-6-(isopropylphenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a JLl,4J-benzodiazepin-1-thiol in Kaliumhydroxyd mit Propylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 18

4,7,9-Trimethyl-l-methylthio-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo- £4,3~aj£l,4 Jbenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird eine Suspension von

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4,7,9-Trimethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloC4,3-aD£l,4>benzodiazepin-1-thiol in Natriumhydroxyd rait Methyljodid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 19

7,9-Diäthyl-l-äthylthio-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazoio-,4 J>enzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird eine Suspension von 7,9-Diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazolo^L4,3-a]Cl,4> benzodiazepin-1-thiol in Natriumhydroxyd mit Äthyljodid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 20

lO-Propylsulfonyl-S-methyl-l-propylthio-o-phenyl^H-striazolo [4,3-a ]£l,4 J>enzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird eine Suspension von 10-Propylsulfonyl-8-methyl-6-phenyl-4H-s-triäzoloC4,3-ä> £l,4 jDenzodiazepin-l-thiol in Natriumhydroxyd mit Propyljodid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 21

l-Amino-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolö C4,3-a3El,4 Jsenzodiazepin.

Ein Gemisch aus 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-

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benzodiazepin-2-yl-hydrazin und 25 ml Dioxan wird in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 1,06 g (0,01 Mol) Natriumcarbonat in 6 ml Wasser behandelt. Dann wird diesem Gemisch im Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 1,06 g (0,01 Mol) Bromcyan in 10 ml Dioxan zugesetzt, wobei die Temperatur bei 3-4°C gehalten wird. Dann läßt man das Gemisch sich im Verlauf von 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen, anschließend wird es 3 3/4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,08 g l-Amino-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a ]tl,4 Jbenzodiazepin vom P. 311-312⁰C erhält. Die analysenreine Probe wurde durch Kristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol erhalten, P. 28O⁰C.

Anal. Ber. für C₁₆H₁₂ClN₅:

C: 62,04; H: 3,91; Cl: 11,45; N: 22,61; Gef.: C: 62,15; H: 3,89; Cl: 11,73; N: 22,79.

Beispiel 22

l-Amino"8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazoloC4,3-a3fl,4. Jaenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 7-Nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin in einer Was3er und Dioxan enthaltenden Natriumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3 bis 5 C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 23

l-Amino-e-chlor-o-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo £4,3~a ]£l,4 > benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 7-Chlor-5~(o- . chlo^)henyl)-3H-l,4-benzodiazepin~2-yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Natriumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3 bis 5°C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 24

l-Amino-8-ehlor-6-(2,6-difluorphenyl)-iH-s-triazolo£4 ₉ 3~a > Cl,4 ]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Kaliumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3~5 C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 25

i-Amino-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo£4,3-a3tl,4 jbenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 5-(o-Chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Natriumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3~5°C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 26

l-Amino-8-e^nthylsulfinyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a J-ti,4 ]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 7-Methylsulfinyl-5-phenyl-3H-l.,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Natriumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3"5⁰C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 27

l-Amino-8,9-dicyan-6-(p-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo- £4,3-a 3tl*4 J>enzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 7,8-Dicyan-5-(pisopropylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Kaliumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3-5°C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 28

l-Amino-8-methoxy-6-(p-propoxyphenyl)-4H-s-triazolo C4,3-a J-Cl,4 jbenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 7-Methoxy-5-(ppropoxyphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Nar-riumcarbonatlösung mit

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Bromcyan in Dioxan bei 3-5⁰C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 29

- l-Amino-lO-propylsulfonyl-S-methyl-o-phenyl-tyH-s-triazolo-[4,3-Ä 3ti j¹* !!benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 9~Propylsulfonyl~7-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2— yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Natriumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3-5°C und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 30

l-Amino-7,9-diäthyl-6-(m-äthy!phenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a> ti,4 Jjenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispie! 21 wird 6,8-Diäthyl-5-(m-äthylphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin in einer Wasser und Dioxan enthaltenden Natriumcarbonatlösung mit Bromcyan in Dioxan bei 3-5°^c und dann bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 31

diazepin.

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Eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) l-Amino-S-chlor-ö-phenyl-4H-s-triazolo£4,3-ä3Cl,4 3benzodiazepin in 20 ml Methylenchlorid wurde im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung von Peroxytrifluoressigsäure (hergestellt aus 90% Wasserstoffperoxyd (0,04M) und Trifluoressigsäureanhydrid (0*0$Μ) ) in 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. am Rückfluß gekocht, abgekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Dann wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde aus Äthylaeetat-Skellysolve B (Hexane) kristallisiert, wobei man das reine 8-Chlor-lnitro-6-phenyl-4H-s-triazolo£4,3-ä3£l,4 J>enzodiazepin erhielt.

Beispiel '32

1,8-Dinitro-6- (o-chlorphenyl)-4H-s~triazolo £4,3-ä ]l"l,4 > benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wurde l-Amino-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolöC4,3-a 3&,4 Jjenzodiazepin in Methylenchlorid mit Peroxytrifluoressigsäure zur Titelverbindung oxydiert,

Beispiel 33

S-Chlor-l-nitro-ö-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo £4,3-a ]£l,4 > benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wurde l-

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(o-chlorphenyl)-ⁱiH-s-triazolo t4,3-a 3Cl,¹* 3benzodiazepin" in Methylenehlorid mit Pe*oxytrifluoressigsäure zur Titelverbindung oxydiert.

Beispiel 3¹*

8-Chlor-l-nitro-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolöIH,3-a> Cl, 4 J>enzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wurde l-Amino-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-^|iH-s-triazoloC4,3-a3Cl»ⁱ* ]benzodiazepin in Methylenchlorid mit Peroxytrifluoressigsäure zur Titelverbindung oxydiert.

Beispiel 35

l-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-ä g£l,4]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wurde l-Amino-6-(ochlorphenyl)-4H-"S-triazoloC4,3-ä3Cl»^|t J>enzodiazepin in Methylenchlorid mit Peroxytrifluoressigsäure zur Titelverbindung oxydiert.

Beispiel 36

El, H Jbenzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wurde l-

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6-(p-isopropylphenyl)-lJH-s-triazolo C^,3-a ]Cl,H [jbenzodiazepin in Methylenchlorid mit Peroxytrifluoressigsäure zur Titelverbindung oxydiert.

Beispiel 37

S-Chlor-l-fluor-o-phenyl-MH-s-triazoloCM,3-a ]Cl,4 ]benzodiazepin.

Eine eiskalte Lösung von 3>1 g (0,01 Mol) l-Amino-e-chlor-öphenyl-4H-s-triazolo£4,3-a]i.l,4 ]benzodiazepin in 13 ml iJO^iger Fluoborsäure wurde langsam mit 0,69 g Natriumnitrit in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur unterhalb 10⁰C blieb. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei 40° C gehalten und anschließend langsam auf 37°C erwärmt. Dann wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chlorofom extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedämpft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, dabei wurde das reine 8-Chlor-l-f luor-6-phenyl-*lH-s-triazolo [4,3-a ]Cl, 4 ]-benzodiazepin erhalten.

Beispiel 38

8-Nitro-l-fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[i»,3-a]Ü,4]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 37 wurde l-Amino-8-nitro-6-phenyl-J»H-s-triazoloDl,3^JtIj¹J Jbenzodiazepin, in Fluoborsäure gelöst, bei etwa 5°C mit Natriumnitrit behandelt und dann unt^r -y— der Diazoniumverbindung erwärmt, wobei

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die Titelverbindung erhalten wurde. Beispiel 39

8-ChIOr-I-fluor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloDl ,3-a> ti,4 J>enzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 37 wurde l-Amino-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo£4,3-a]£l,4]benzodiazepin, in Fluoborsäure gelöst, bei etwa 5°C mit Natriumnitrit behandelt und dann unter Zersetzung der Diazoniumverbindung erwärmt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 40

8-Chlor-l-f luor-6-(2,'6-difluorpheny 1 )-4H-s-triazolo C4,3-a > El,4 ]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 37 wurde l-Amino-e-chlor-ö-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a ]£l,4]benzodiazepin, in Fluoborsäure gelöst, bei etwa 5°C mit Natriumnitrit behandelt und dann unter Zersetzung der Diazoniumverbindung erwärmt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 4l

l-Pluor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo£4,3-a3£l,4 ]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 37 wurde l-Amino-6-(o-chior-

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phenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a3fl*ⁱi Dbenzodiazepin, in Fluoborsäure gelöst, bei etwa 5°C mit Natriumnitrit behandelt, und dann unter Zersetzung der Diazoniumverbindung erwärmt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 42

7,9-Diäthyl-l-fluor-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazolot4,3-a> ti, 4 ]benzodiazepin.

Nach der Vorschrift von Beispiel 37 wurde l-Amino-7,9-diäthyl· 6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a]Cl,4]benzodiazepin, in Pluoborsäure gelöst, bei etwa 5 C mit Natriumnitrit behandelt und dann unter Zersetzung der Diazoniumverbindung erwärmt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Nach der Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele können andere 1-substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolot4,3-a3Cl,4 > benzodiazepine der Formel VII hergestellt werden, beispielsweise die Verbindungen:

8-(Methylsulfinyl)-l-fluor-6-(o-nitropheny1)-4H-s-triazolo-C4,3""a]Cl,4 ]benzodiazepin,

7-(Äthylsulfonyl)-l-nitro-6-(o-cyanphenyl)-4H-s-triazolo-C4,3-a ]Cl, 4 ]benzodiazepin,

4-Propyl-6-(m-methylthio-phenyl)-4H-s-triazolo£4,3-a 3fl,4 > benzodiazepin-1-thiol,

10-Pluor-7-chlor-l-(äthylthio)-6-(p-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a]Il,4 Jbenzodiazepin, 7,9-Diäthoxy-l-(methylthio)-6-(m-äthoxyphenyl)-4H-s-triazolof.4,3-a 3£l,4 ]benzodiazepin,

7-(Propylthio)-6-(m-jodphenyl)-4H-s-triazoloC4,3-a]Cl,4 > benzodiazepin-1-thiol,

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8-(Methylsulfinyl)-l-nitro-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo- £4,3-a]£l,4 ]benzodiazepin₉ 7-(Äthylsulfonyl)-l-fluoi⁴-6-(o-cyanphenyl)-4H-s-triazolo- £4,3-a]£l,4 ]benzodiazepin₉ 4-Propyl-l-(isopropylthio)-6-(m-methylthio-phenyl)-4H-striazolo£4₉3-a3£l₉4]benzodiazepin₉ !,lO-Difluor-T-chlor-ö-Cp-trifluorraethyl-phenyD-^H-striazolo Lk₉ 3-a 3Cl,4 ]benzodiazepin₉ 7-(Propylthio)-l-fluor-6-(m-jodphenyl)-ⁱ}H-s-triazolof.¹l,3-a]- £1,4 ]benzodiazepin, 4-Propy1-1-(propylthio)-6-(o-jodphenyl)-4H-s-triazolo £4,3~a > £1,4 ]benzodiazepin_s 4-Äthy1-l-methylthio-6- Co-(äthylthio >phenyl >4H-s-triazolo- £4,3~a3£l»4 33enzodiazepin, l|-Methyl-l-fluor-7slO-dichlqr-6-(m-isoprOpoxyphenyl)-4H-s-triazolo£4j3-a]£l₉ ¹{ [jbenzodiazepin, 4-Isopropyl-l-fluor-7₉9-dijod-6-phenyl-4H-s-triazolo£4,3-a> r.1,4 Jienzodiazepin, 8-Chlor-l-nitro-6-(3,ⁱ»-dimethylphenyl)-4H-s-triazolof4_s3-a> £l,4 ]benzodiazepin₉ l-Nitro-6-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo£4₉3-a]- £l,4 ]benzodiazepin₉ 8-Methylthio-l-methylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo£4₉3-a> £l,4 ]benzodiazepin₉ 8-Methoxy-l-fluor-6-phenyl-4H-s-triazoio£4,3-a ]£l,4 ]benzor diazepin und dgl.

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Claims

Patentansprüche:

1.) In 1-Stellung substituiertes 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a3[l,4 !}-benzodiazepin der Formel VII

in der R eine Thio- oder einen Alkylthiogruppe, in der der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, eine Amino- oder Nitrogruppe oder ein Fluoratom, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen'Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂, R-z, R^ und R,- Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylres1?e, bei denen die Kohlenstoff kette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2.) Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

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R-

wobei R der Formel eine Thio- oder eine' Alkylthiogruppe, in der der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet und R₁, R₂, ^R3> ^R4 ^{und r}r ^d^^e ^^η Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3.) S-Chlor-ö-phenyl-^H-s-triazolo [4,3-a 3Cl, 4 3-benzodiazepin-1-thiol als Verbindung nach Anspruch 2, wObei R

der Formel eine Thiogruppe,

und

Wasserstoff-

atome und
deuten.

ein in 8-Stellung befindliches Chloratom be4.) S-Chlor-l-methylthio-e-phenyl^H-s-triazolo [4,3-a> Cl,4 3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 2, wobei R der Formel eine Methylthiogruppe, R₁, R^s R-? und R₁-Wasserstoffatome und Rh ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.

5.) Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

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R₁

in der R₁, Rp, R-,, R^ und R,- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und deren pharmakologxsch verträgliche Säureadditionssalze.

6.) e-Chlor-l-amino-ö-phenyl-^H-s-triazolo J4,3-a 3Cl,4 J-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 5, wobei R₁, R_n, R-. und Rr- der Formel WassersttfFatome und R„ ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.

7.) In 1-Stellung substituiertes 4H-s-triazoloC4,3-aJCl,4, benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, wobei R der Formel ein Fluoratom bedeutet.

8.) 8-Chlor-l-fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a D[1,4 3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 7> wobei R der

Formel ein Fluoratom,

R-z und

Wasserstoff atome

und Rh ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.

20 9 85 37 1 149

9.) In 1-Stellung substituiertes 4H-s-triazolo [*l,3-a> Cl,4 3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, in der R der Formel eine Nitrogruppe bedeutet.

10.) 8-Chlor-1kLtro-6-phenyl-4H-s-triazolopl,3-a3[l,4l· benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 9₉ wobei R der Formel eine Nitrogruppe, R₁, R₂> R-* und R,- Wasserstoffatome und Rh ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.

11.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R.

R«, R^, R₁, und

in der R eine Thiogruppe bedeutet und R Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydrazinverbindung der Formel I

2 0 9853/114 9

7220694

in der R₁, Rp, R,, R^ und R,- die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, bei -20 bis 5⁰C in einem organischen Lösungsmittel mit Thiophosgen und einer organischen Base behandelt und dann das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100⁰C erhitzt.

12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Triäthylamin verwendet.

13·) Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein solches verwendet, in dem R-, R₂, R^ und R,- der Formel Wasserstoff atome und R^ ein Chloratom bedeuten.

lH. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

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VII

in der R eine Alkylthiogruppe bedeutet, wobei, der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, und R₁, R₂, R-z, Rn und Rr- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydrazinverbindung der Formel I

in der R₁, Rp, R,, Rl und Rr- die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, bei -20 bis 5 C in einem inerten Lösungsmittel mit Thiophosgen und einer organischen Base

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behandelt, dann das Reaktionsgeraisch auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 C erhitzt und dann die dabei erhaltene Thiolverbindung bei einer Temperatur zwischen 20 - 50°C mit einer wässrigen Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung und anschließend mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹X, in der R^f einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, behandelt.

15.) Verfahren zur Herstellung eines l-Amino-6-phenyl-AH-s-triazolo [4,3-a3Cl,4 3-benzodiazepins, dadurch gekernt zeichnet, daß man eine wässrige Dioxanlösung von Natriumbicarbonat und ein 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin der Formel I

NH-NH,

Rr R₁

(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1

bis 3 Kohlenstoffatomen und

und Rr- Wasserstoff

atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Qjano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio·^, Alkylsulfinyl- oder Alky lsulfony Ire ste, bei denen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,

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bedeuten, bei O - 5 C in einem mit Wasser mischbaren, inerten organischen Lösungsmittel mit Cyanbromid behand&t und dann das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt.

16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial das 7~Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin verwendet.

17.) Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung eines l-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo C4,3-a 3Cl,4 3-benzodiazepins, dadurch gekennzeichnet, daß man das l-Amino-6-phenyl-4H-s-triazolo C4,3-a3Cl,4 J-benzodiazepin bei 10 - 60 C ein einem inerten organischen Lösungsmittel mit Peroxytrifluoressigsäure oxidiert.

18.) Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung eines 1-Fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo C4,3~a 3Cl,4 3-benzodiazepins, dadurch gekennzeichnet, daß man das l-Amino-6-phenyl-4H-s-triazolo-C4,3~a3Cl,4 3-benzodiazepin bei 0 bis 10 C mit Fluoborsäure und Natriumnitrit behandelt und dann auf 30 - 40°C erhitzt.

Für

The Upj ohn Company

Dr.ILJ.Wolff

(Rechtsanwalt)

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