[go: up one dir, main page]

DE2065678A1 - 3-(5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)carbazinsaeurealkylester, deren saeureanlagerungessalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

3-(5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)carbazinsaeurealkylester, deren saeureanlagerungessalze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2065678A1
DE2065678A1 DE2065678*A DE2065678A DE2065678A1 DE 2065678 A1 DE2065678 A1 DE 2065678A1 DE 2065678 A DE2065678 A DE 2065678A DE 2065678 A1 DE2065678 A1 DE 2065678A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
dihydro
thione
benzodiazepine
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2065678*A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2065678C3 (de
DE2065678B2 (de
Inventor
Jun Jackson Boling Hester
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2065678A1 publication Critical patent/DE2065678A1/de
Publication of DE2065678B2 publication Critical patent/DE2065678B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2065678C3 publication Critical patent/DE2065678C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

«ECHtSANWÄLtt
DR, JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEA ALFRED HOGPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEa K-J. WOLFf DR. JUR. HANS CHR. BEIL
Ott FRANKFUSTAM MAiN-HOCMS?
ADOONSTiIASSM
26. Juni 1974 2065678
Unsere Nr. 19 362
Pr/br
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
3-(5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1)-carbazinsäurealkyl· ester, deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zu deren Herstellung. 1 .
Die Erfindung betrifft 3-(5-Phenyl-3H-l3 1»-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealky!ester der allgemeinen Formel II
0 η
NH-NH-C-OR,
II
4098A7/1098
in der R.j R und R, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialky!aminogruppen bedeuten, in denen der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und Rjj Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Ist und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureanlagerungesalze.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man nach folgendem Reaktionsschema . *
NH-NH-C-OR,
= Alkyl
409847/1098
r 3 -
ein l^-ÖIbydro-S-phenyl-^H-l,Ji-benzodiazepin-2-thion (I) durch Kondensation rail: einem Alkylcarbazat zum entsprecnen- - den 3-(5-Phemyl-3H-l, *-benzodiazepin-2-yl) -carbazinsäurealkylester (II) umsetzt- Die "Verbindungen der Formel II und ihre pharmakologisch verträglichen Säureanlagerungssalze haben sedative, Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung; auf Menschen, Säugetiere und Vögel und wirken deren aggressiven Verhalten entgegen.
Unter den niederen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropy!gruppe zu verstehen.
Beispiele für Alkoxygruppen sind die Methoxy-,*Äthöxy-,
je
Propoxy— und Isopropoxygruppe; Beispiele für Alkylthiogruppen die Methylthio-, Kthylthio-, Propylthio- und IsopropyIthiogruppe; Beispiele für Alkylsulfinylgruppen die Methylsulfinyl-Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- und Isopropylsulfinylgruppe; Beispiele Tür Alkylsulfony!gruppen die Methy!sulfonyl-, XthylsulTonyl—, Propylsulfonyl- und Isopropylsulfonylgruppe; Beispiele für Alkanoy!aminogruppen die Acetylamino- und Propionylafflinogruppe und Beispiele für Dialky!aminogruppen die Dieethylaad.no-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und die Diisopropylaninogruppe.
Der Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die SSureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel II umfassen erfindungsgemaß die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Tartrate, Ziträte, Salicylate, Succinate, Malate, Haleate, die Salze
4098477 1098
mit 2,2-Dihydroxy-l,l-dinaphthyllnethan-3,3-dicarboncäure, Cyclohexansulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsaure und dgl., die durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der ausgewählten pharmakologisch geeigneten Säure erhalten werden.
Die sedative Wirkung des 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylesters wurde mit den nachfolgenden Tests bei Mäusen nachgewiesen:
Chimney-Test
/Med. Exp. Bd. M, S. 11 (196127: Die wirksame intraperitoneale Dosis für 50 % der Mäuse, ED^0, beträgt 20 mg/kg. Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, in einem senkrechten Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden hinauf- und aus ihm hinauszuklettern. 50 % der Mäuse gelang dies bei der ED^0 nicht.
Schalen-Test
Mäuse in Petrischalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise eingebettet in Holzspäne) klettern, wenn sie nicht behandelt wurden, in sehr kurzer Zeit heraus. Mäuse, die länger als 3 Minuten in der Schale bleiben, zeigen eine Tranquilizer-Wirkung an. Die ED-« gibt die Dosis der Testverbindung an, bei der 50 % der Mäuse in der Schale bleiben. Die intraperitoneale ED Q betrug in diesem Test 32 mg/kg.
Podest-Test
Die nicht behandelten Mäuse verließen das Podest in weniger als 1 Minute, um auf den Boden des Standardkäfigs zu-
409847/1098
rückzuklettern. Behandelte Mäuse blieben länger als 1 Minute auf dem Podest. Die intraperitoneale ED50 betrug 2 mg/kg.
Nikotin-Antagonismus-Test
Mäusen in Gruppen von je 6 wurde die Testverbindung injiziert. 30 Minuten später wurdmden Mäusen einschließlich unbehandelten Kontrollmäusen 2 mg/kg Nikotinsalicylat injiziert. Bei den Kontrollmäusen zeigte sich eine Überstimulierung, d.h. (1) dauernde Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Streckkrämpfen, gefolgt von (3) Tod. Eine intraperitoneale Dosis von H mg/kg schützte 50 % der Mäuse gegen (2) und von 5 mg/kg gegen (3).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verabreichungsforraen umfassen orale, parenterale und rektale Verabreichungsformen, z.B. Tabletten, Pillen, Pulverpäckchen, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Präparate, Suppositorien und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Fette, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. können als Träger oder zum überziehen verwendet werden, öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsaatöl oder Erdnußöl können für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwendet werden. Süßstoffe, Parb- und Geschmacksstoffe können ebenfalls zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Beifuttermittel mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl. hergestellt werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel II in Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg in den oben beschriebenen
4 0 9 8 4 7/1098
oralen oder injizierbaren Präparaten verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Menschen, Säugetieren und Vögeln zu beheben, wie sie z.B. auch auftreten, wenn Tiere (Hunde, Katzen, Pferde, Rindvieh, Zootiere) verschickt werden.
Andere Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel II können mit Pluokieselsäure hergestellt werden, die brauchbare Mottenschutzmittel darstellen. Die Trichloracetate eignen sich als Herbizide gegen Johnson Gras, Bermuda Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und Quack-Gras.
Die Ausgangsstoffe der Formel I, d.h. substituierte oder unsubstituierte l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,1l-benzodiazepin-2-thione sind von G.A. Archer und L.H. Sternbach in J. Org. Chem\ Bd. 20, S. 231 (1961O und in der US-Patentschrift 3 422 091 beschrieben. Diese Verbindungen (I) werden durch etwa 45 Minuten langes Erhitzen der bekannten substituierten oder unsubstituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one mit Phosphorpentasulfxd in Pyridin hergestellt (siehe Archer et al., oben). Die folgenden Verbindungen stellen repräsentative Ausgangsstoffe dar:
l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion 6-Chlor-l,3-dihydro-5-(m-bromphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion 8-Chlor-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion 7-Brom-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion 9-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion 7-Methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion 7-Nitro-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion 7-Fluor-l,3-dihydro-5-phenyl-2K-l,4-benzodiazepin-2-thion 7-Trifluormethy1-1,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
409 8 4 7/1098
9-Trif luorraethyl-l,3-dihydro-5-/^p- (propiony !amino) -phenylT-2H-la i4-benzodiazepin-2-thion
7-Cyan-l ,3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepini-2-thion 8-Cyan-l, 3-dihydro-5-/p-(tr.if luormethyl)-pheny 1.7-2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion
7-Chlor-l, 3-dihydro-5- (o-chlor.phenyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-thion
6-Äthylthio-1,3~dihydro-5-(o-brompheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
6,S-Dichlor-ly3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l9 1}-benzodiazepin-2-thion
S-Propoxy-T-brom-l, 3-dihydro-:5-i/mi· (ät hy lsulf iny 1) -pheny2. l-2H-1, ii-benzodiazepin-2-thion
g-Diisopropylaraino-T-methyl-l, 3-dihydro-5-/in- (propylsulf ony])-pheny 17-2H-1, ii-benzodiazepin-2-thion 7-Brom-i,3-dihydro-5-(o-fluorpheny1)-2H-1,4-benzodiazspin-2-thion
3-Methy1-1,3~dihydro-5-(o-fluorphenyD-2H-1,^-benzodiazepin-2-thion
7-Pluor-l, 3-dihydro-5- (o-f luorpheny 1) -2H-1, ^l-benzodiazepin-2-thion
3-Methyl-l,3-dihydro-5-(p-fluorphenyD-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
8-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
7-Brom-l,3-dihydro-5-(o-brompheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Me thy lsulf iny 1-1, 3-dihydro-5- (o-f luorpheny 1) -2H-1, li-benzodiazepin-2-thion
7-Methyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,1!-benzodiazepin-2-thion
7-Methylthio-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-
409847/1098
7-Cyan-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,il-benzodiazepin-2-thion
3,6,3-Trimethyl-l^-dihydro-S-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
■9-Propylsulfony1-7-methyl-l,3-dihydro-5~pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Trifluormethy1-1,3-dihydro-5-(o-chlofphenyl)-2H-1,4-benzod.iazepin-2-thion
7-Dimethylamino-l,3~dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
7-Fluor-l,3-dihydro-5-(o-chlorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7,8-Dicyan-l, 3-dihydr o-5~/jp- (me thy lsulf ony 1) -phenyl/-2 H-1,4-benzodiazepin-2-thion
6,9-Dichlor-l,3-dihydro-5-(p-isopropylpheny1)-2H-1,M-benzodiazepin-2-thion
6,8-Diäthy1-1,3-dihydro-5~(m-äthy!phenyl)-2H-1,Ί-benzodiazepin-2-thion
6-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-cyanophenyl)-2H-l,il-benzodiazepin-2-thion
7,9-bis-(Dipropylamino)-1,3~dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-1,^-benzodiazepin-2-thion
9-Acetylamino-1,3-dihydro-5-(p-cyanopheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und dgl.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ^ ausgewähltes I13~Dihydro-5-pheny 1-2H-1, 1i-benzodiazepin-2-thion (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und dgl.) mit einem Alkylcarbazat (vorzugsweise im Überschuß) auf 60 bis 1500C, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des Gemisches, erhitzt. Nach der
409847/1098
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung durch Hindurchleiten von Stickstoff durch das Reaktionsgemisch und bei Rückflußtemperatur 4 bis 48 Stunden lang durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das erhaltene Produkt durch Einengen des Gemisches gewonnen und durch Kristallisation gereinigt. Bei den niedrigeren Temperaturen erhält man den 3-(5-Phenyl-3H-l34-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäure« alkylester (II).
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
3- (7-chlor-5~*phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2-yl )-carbazinsäureäthylester
Eine Mischung aus 1,43 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodIazepin-2-thion (0,005 Mol), 1,29 g Äthylcarbazat (0,015 Mol) und 50 ml absolutem Äthanol wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man einen langsamen Stickstoffstrom durch das Gemisch leitete. Dann wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 1,38 g (77 % Ausbeute) an 3-(7-Chlor-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester; F = 195,5 bis 197,5°C (Zers.). Die durch Umkristallisatxon aus dem obigen Lösungsmittelgemisch erhaltene Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von I98 bis 199°C (Zers.).
UV-Absorption (Äthanol): \max. = 213 (c= 30 6OO); 229 Ct= 27 750); 258 {-: = 28 050); 339 mu ( £ = 2 050).
409 8A 7/10.98
Analyse: berechnet für C18H171J2
C 60,59; H 1,80; Cl 9,94; N 15,70; gefunden: C 60,57; K 4,73; Cl 9,98; N 15,40.
Beispiel 2
3-(6-Chlor-5-phenyl-3H-l,4~benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthy!ester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 6-Chlor-l,3-dihydro-5~phenyl-™ 2H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 3
3-(7~Brom-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-:
carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 7-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 4
3-(9-Trifluormethyl-5-/Tp-propionylamino)-phenyl7-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 9-Trifluormethyl-lJ13-dihydro-5-/Tp-propionylamino)-phenyl7-2H-l,4-benzodiazepin-2-thiQn mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
409847/1098
Beispiel 5
3-(8-Cyan-5-(p-trifluormethylpheny1)-3H-1,4-benzodiazepin-
2-yl)-carbazinsäuremethy!ester '
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 8.-Cyan-l,3-dihydro-5~(p-trifluormethylphenyl)-2H-l,1l-benzodiazepin-2-thion mit Methylcarbazat in Methanol unter Rückfluß.
Beispiel 6
3-(8-Propoxy-7-brom-5-(m-äthylsulfinylphenyl)-3H-l,4- m
benzodiazepin-g-yIj-carbazinsäure-isopropy!ester
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 8-Propoxy-7-brom-l,3-dihy dro-5-(m-äthylsulfinylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-t'hion mit Isopropylcarbazat in 2-Propanol unter Rückfluß hergestellt.
Beispiel 7
3-(7~Nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,i}-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurepropy !ester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Bei- M spiels 1 durch Erhitzen von 7-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)^2H-l,ii-benzodiazepin-2-thion mit Propylcarbazat in 1-Propanol unter Rückfluß.
Beispiel 8
3~(3,6,8-Trimethy1-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodia?epin-
2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 3,6,8-Trimethy1-1,3-dihydro-
409847/1098
5-(o-chlorphenyl)-2H-l,iJ-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 9
3-(7>8-Dicyan-5-(p-methylsulfonylphenyl)-3H-l34-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthy!ester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 7,8-Dicyan-l,3-dihydro-5-(p-methylsulfonylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 10
3-(9-Acetylamino-5~(p-cyanophenyl)-3H-1,^-benzodiazepin-
2-yl)-carbazinsäureäthylester '
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 9~Acetylamino-l,3-dihydro-5-(p-cyanophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden andere 3-(5~Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester der Formel II durch Umsetzung von l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion der Formel I mit einem Alkylcarbazat in einem niederen Alkanol bei Rückflußtemperatur hergestellt, nämlich:
3-(6-Chlor-5-(m-bromphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Methyl-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester.
3- (7-Nitro-5-phenyl-3H-l, 1l-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
A098A7/1098
3- (7-Fluor-5-phenyl-3H-l jil-bsnzodiazepin-2-yl)-carbazin-
säureäthylester -
3-(7-Trif luormethyl-5-phenyl-3H-l,il-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Cyan-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(6-Äthylthio-5-(o-bromphenyl)-3H-l,ii-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäuremethy!ester
3-(6,8-Dichlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-li4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(8-NItro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,^-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäuremethylester
3-(7-Brom-5-(o-bromphenyl)-3H-l,il-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Methylsulfinyl-5^(o-fluorphenyl)-3H-lj4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurepropylester
3-(9-Propylsulfonyl-7-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureIsopropylester
3- (7-Dime thy lamino-5-pheny 1-3H-1, 1l-benzodiazepin-2-yl) carbazinsäureäthylester
3-(7,S-Dicyan-S-(p-methylsulfonylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-
2-yl)-carbazinsäureäthylester und dgl. ™
Die vorstehend genannten Verbindungen werden durch Umsetzung mit stöchiometrisch berechneten Mengen ausgewählter Säuren in Wasser, Äthanol oder insbesondere mit den Halogenwasserstoffen in Äther hergestellt. Auf diese Weise erhält man die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Lactäte, Tartrate, Zitrate, Maleate, Malate, die Salze mit 2,2-Dihydroxy-l,l-dinaphthylmethan-3,3-dicarbonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulf onsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure usw. der
0-9847/1.0 9
vorstehenden 3~(5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester.
409847/1098

Claims (3)

  1. Pa te nt ansp rüche:
    /y. 3-(5-Phenyl-3H-l,il-benzodiazepIn-2-yl)-carbazinsäure· alky!ester der allgemeinen Formel II
    Il
    NH-NH-C-OR,
    II
    in der R1, R und R Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino- oder Dialky!aminogruppen bedeuten, in denen der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und R1. Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureanlagerungssalze.
  2. 2. 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiasepin-2-yl)-carbazinsäureäthy!ester.
    409847/1098
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,il-benzodiazepin~2-thion der allgemeinen Formel I
    worin R1, R?, R, und Rj. vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkylcarbazat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz umwandelt.
    Therapeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 sowie übliche Stoffe.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazpo, WftLch., V.St.A
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    4098 47/1098
DE2065678A 1969-08-21 1970-07-22 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureethylester sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2065678C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85211269A 1969-08-21 1969-08-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2065678A1 true DE2065678A1 (de) 1974-11-21
DE2065678B2 DE2065678B2 (de) 1980-10-23
DE2065678C3 DE2065678C3 (de) 1981-11-26

Family

ID=25312527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2065678A Expired DE2065678C3 (de) 1969-08-21 1970-07-22 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureethylester sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3646055A (de)
JP (2) JPS4914754B1 (de)
BE (1) BE755139A (de)
CH (1) CH538495A (de)
DE (1) DE2065678C3 (de)
FR (1) FR2068511B1 (de)
GB (1) GB1254403A (de)
NL (1) NL7012316A (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865811A (en) * 1969-11-18 1975-02-11 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-Benzodiazepine derivatives
US3864356A (en) * 1969-11-18 1975-02-04 Takeda Chemical Industries Ltd Method for preparing S-Triazolo (4,3-A) (1,4) Benzodiazepine Derivatives
YU34997B (en) * 1970-03-27 1980-06-30 Hiroyuki Tawada Process for preparing benzodiazepine derivatives
ZA713364B (en) * 1970-06-18 1972-01-26 Upjohn Co Prganic compounds and process
JPS494470B1 (de) * 1970-08-26 1974-02-01
GB1373300A (en) * 1971-09-08 1974-11-06 Upjohn Co Triazolobenzodiazepines and the manufacture thereof
US3767660A (en) * 1971-09-13 1973-10-23 Upjohn Co 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines
JPS5418280B2 (de) * 1971-10-30 1979-07-06
BE792207A (fr) * 1971-12-03 1973-06-01 Upjohn Co Nouveaux derives de benzodiazepine et leur preparation
US3867530A (en) * 1972-08-14 1975-02-18 Upjohn Co 2-(3-Aminopropyl)-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones and method of treatment therewith
US3862950A (en) * 1972-11-16 1975-01-28 Upjohn Co Dibenzo{8 b,f{9 -5-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 diazepin-3-ones
US3853881A (en) * 1972-11-16 1974-12-10 Upjohn Co Dibenzo {8 b,f{9 -s-triazolo {8 4,3-d{9 {0 {8 1,4{9 {0 thiazepines-3-ones and dioxo derivatives thereof
US3853882A (en) * 1972-11-16 1974-12-10 Upjohn Co 2,9-DIHYDRO-{8 c,f{9 -S-TRIAZOLO{8 4,3-a{9 AZEPIN-3-ONES
US3853904A (en) * 1972-11-16 1974-12-10 Upjohn Co DIBENZA-{8 b,f{9 -S-TRIAZOLO-{8 4,3-d{9 {8 1,4{9 OXAZEPIN-3-(2H)-ONES
US3856808A (en) * 1973-04-02 1974-12-24 Sandoz Ag S-triazolo (4,3-d)(1,4)benzothiazepin-3(2h)-one-7,7-dioxides
JPS58427B2 (ja) * 1974-07-25 1983-01-06 武田薬品工業株式会社 ４−（ピリジンカルボニル）フェニル−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造法
DE2708121A1 (de) * 1977-02-25 1978-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4214891A (en) * 1978-07-19 1980-07-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazolone herbicides
US4455307A (en) * 1982-01-04 1984-06-19 The Upjohn Company Antihypertensive use of triazolobenzodiazepines
US5438035A (en) * 1994-06-24 1995-08-01 American Cyanamid Company Methods for controlling undesirable plant species with benzodiazepine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ehrhart, G.-Ruschig, H.: Arzneimittel, Bd. 1, Weinheim 1968, S. 466-468 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE2065678C3 (de) 1981-11-26
BE755139A (fr) 1971-02-22
CH538495A (de) 1973-06-30
FR2068511A1 (de) 1971-08-27
DE2065678B2 (de) 1980-10-23
US3646055A (en) 1972-02-29
DE2036324A1 (de) 1971-02-25
FR2068511B1 (de) 1974-08-30
GB1254403A (en) 1971-11-24
JPS4915279B1 (de) 1974-04-13
NL7012316A (de) 1971-02-23
JPS4914754B1 (de) 1974-04-10
DE2036324B2 (de) 1976-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2065678A1 (de) 3-(5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)carbazinsaeurealkylester, deren saeureanlagerungessalze und verfahren zu deren herstellung
DE2221790A1 (de) Neue 6-Phenyl-s-triazolobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2539131A1 (de) 6-phenyl-4h-imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE2220623C2 (de) Substituierte 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2237592C2 (de) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2539114A1 (de) 7-substituierte 3-(aminomethyl)- 3,5-dihydro-as-triazino eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-2-(1h)-one und ein verfahren zu deren herstellung
DE2220615A1 (de) Neue 1-substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2055889C2 (de) 2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2242059A1 (de) 2,4-dihydro-1h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2220739A1 (de) Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2229845B2 (de) 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen
DE2005176A1 (de) 3H-l,4-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung
EP0054839B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2220716C2 (de) 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2220694A1 (de) 1-substituierte 6-Phenyl-4 H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepine und Verfahren zur Herstellung desselben
DE2838846A1 (de) Imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2127812C2 (de) 3-Methyl-7-phenyl-5H-pyrimido [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one und Verfahren zu deren Herstellung
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2222068C2 (de) 1-(4-Pyridyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin und dessen pharmakologisch verträgliche Säureanlagerungssalze sowie Verfahren zu seiner Herstellung
DE2216837C3 (de) 1,4,5-Benzotrlazocinderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2244573A1 (de) Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2036324C3 (de) e-Phenyl^-dihydro-lH-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-one, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen
DE2548737A1 (de) 6-phenyl-spiro- eckige klammer auf cyclopropan-1,4'- eckige klammer auf 4h eckige klammer zu -s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine eckige klammer zu und verfahren zu deren herstellung
DE2510469A1 (de) 1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf (2-propinyl)-amino eckige klammer zu -methyl geschweifte klammer zu -6-phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee