DE2928187A1 - Optisch aktive oder racemische brom- 14-oxo-e-homoeburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und von optisch aktiven oder racemischen 11-bromvincaminsaeureesterderivaten und optisch aktive oder racemische 11-bromvincaminsaeureesterderivate sowie erstere oder letztere enthaltende arzneimittel - Google Patents
Optisch aktive oder racemische brom- 14-oxo-e-homoeburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und von optisch aktiven oder racemischen 11-bromvincaminsaeureesterderivaten und optisch aktive oder racemische 11-bromvincaminsaeureesterderivate sowie erstere oder letztere enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZ^DES PATENTANWALT
DACHAU
CHEN
3T
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
TELEPHON: DACHAU 4371
Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1 363 71
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Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank
Girozentrale, Mönchen}
P 1 235
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDSON VEGTESZETI GYAR RT.
Budapest, Ungarn
betreffend
Optisch aktive oder racemische Brom-1^— oxo-E-homoeburnanderivate, Verfahren zur Herstellung
dersel ben und von optisch aktiven oder racemischen
H-Bromvincaminsäureesterderivaten und optisch
aktive oder racemische 11-Bromvioeaininsäureester- derivate sowie erstere oder letztere enthaltende
Die Erfindung betrifft neue optisch aktive oder racemische Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate, ein Ver-
S09884/0874 -2
fahren zur Herstellung derselben und von raceaischen oder optisch aktiven 11-Bromvincaminsäureesterderivaten und
neue optisch aktive oder racemische 11-Bromvincaminsäureesterderivate
sowie erstere oder letztere enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche gegen Gehirnhypoxie
beziehungsweise Verhaltens- und Bewußtseinsstörungen.
Es ist bereits der 11-Bromvincaminsäureester 11-Bromvincamin
aus der deutschen Offenlegungsschrift 24 58
bekannt. Nach dieser Druckschrift werden Gemische von 11-Bromvincamin und 11-Bromapovincamin durch Behandeln
von 3-(1' -Äthyl-10' -bromoctahydroindolochinolizin-i' -yl) -2-(methoxy)-propensäuremethylester
mit Säuren hergestellt. Dieses Verfahren hat aber die großen Nachteile, daß nach dem Ende der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch
das 11-Bromvincamin noch abgetrennt werden muß und sein Ausgangsstoff aus dem entsprechenden Bromtryptamin und
aus Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-prop-1-yl]-malonaldehydsäureesterdiäthylacetal
in 5 Reaktionsstufen über komplizierte Zwischenprodukte herzustellen ist. Es ist
in dieser Druckschrift auch ein Verfahren zur direkten Bromierung von Vincamin zu 11-Bromvincamin ebenfalls ohne
Angabe von Ausbeuten beschrieben; nach eigenen Versuchen liefert aber dieses Verfahren keine befriedigenden Ausbeuten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Eburnanderivate,
ein einfaches Verfahren zur Herstellung derselben und von Vincaminsäureesterderivaten aus leicht
herstellbaren Ausgangsstoffen in wenigen Reaktionsstufen in guten Ausbeuten und in reinem Zustand bei Freisein der
erhaltenen 11-Bromvincaminsäureesterderivate von den entsprechenden
H-Bromapovincaminsäureesterderivaten und neue Vincaminsäureesterderivate mit überlegenen
pharmakologischen Eigenschaften sowie erstere oder
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letztere enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß
erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive oder
racemische Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel
racemische Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel
,. für eine Oxogruppe (der Formel = 0) oder
eine Hydroxyxminogruppe (der Formel = F - OH)
oder 2 Wasserstoffatome steht,
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
Wasserstoff darstellt
und
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Xg für Brom steht oder auch,
im Falle, daß
Rx. 2 Wasserstoff atome bedeutet,
Xyj Brom darstellen und
Xo für Wasserstoff stehen kann, sowie ihre Säureadditionssalze.
Xo für Wasserstoff stehen kann, sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit anorganischen Säuren, vorteilhaft Halogenwasserstoffsäuren,
vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Überhalogensäuren,
vorzugsweise Überchlorsäure, oder organischen Säuren, vorteilhaft Carbonsäuren, vorzugsweise Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure, Sulfonsäuren,
vorzugsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder
Cyclohexansulfonsäure, oder auch Aminosäuren, vorzugsweise Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure oder
N-Acetylglutaminsäure, sein.
Der Alkylrest, für den Ep steht, kann geradkettig oder
verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-,
n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein.
Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist er
ein Äthylrest.
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Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind (^-cis-ii-Brom-i^i^-dioxo-E-homoeburnan und seine
Säureadditionssalze, ( -) -11 -Brom-14-oxo-15-liyclroxyimino-
-E-homoeburnan-(3rfH» 170CCpH1-) und seine Säureadditionssalze,
3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan
und sein Hydrochlorid, (+)-3(S),17(S)-11-Brom-
-14-,15-dioxo-E-homoeburnan, 3(S),17(S)-11-Brom-14~oxo-
-E-homoeburnan, 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan,
(±)_cis-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan-(3o(Hi 170IG2H5) und
(±)-cis-9-Brom-14-oxo-E-b.omoeburnan-(3o(H,
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) optisch aktive beziehungsweise racemische 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizine
der allgemeinen Formel
R„ - 0 -
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--6p-
At-
worin Rp wie oben festgelegt ist und R^ für
einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
mit Bromierungsmitteln zu Gemischen von optisch aktiven beziehungsweise racemischen
10-Brom- und 8-Brom-1-alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)
-octahydroindolochinolizinen der allgemeinen Formeln
IHa
beziehungsweise
Br
R4-O
IUb ,
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-+-41-
worin Hp ^11^ ^4 w^e oben festgelegt sind,
beziehungsweise deren Säureadditionssalzen bromiert werden und diese, gegebenenfalls nach,
ihrer Trennung einzeln gesondert, mit alkalischen Mitteln zu entsprechenden Gemischen von
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Ex, für 2 Wasserst off atome steht, das
heißt der optisch aktiven beziehungsweise racemischen 11-—Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel
Va
und der optisch aktiven beziehungsweise racemischen 9-B3?om-14-oxo-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel
§09884/0874
Yb ,
in welchen Formeln R- wie oben festgelegt
ist, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, beziehungsweise gegebenenfalls
diesen Verbindungen getrennt umgesetzt werden oder
b) optisch aktive beziehungsweise racemische 14-Oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
Formel
worin Ep wie oben festgelegt ist, beziehungs
weise Säureadditionssalze derselben mit
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Bromierungsmitteln zu Gemischen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen
Ry, für 2 Wasserstoff atome steht, das heißt
der optisch aktiven beziehungsweise racemischen 11-Brom-14~oxo-E-homoeburnand er ivat e
der allgemeinen Formel
Va
fi.
und der optisch aktiven beziehungsweise racemischen 9-Brom-14-oxo~E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel
Vb ,
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- 10 -
in welchen Formeln R^ wie oben festgelegt
ist, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, bromiert werden
und gegebenenfalls in den nach der Variante a) oder b) gegebenenfalls erhaltenen Gemischen der Verbindungen der
allgemeinen Formel I, bei welchen R^, für 2 Wasserstoffatome
steht, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X^ Wasserstoff darstellt und X2 für Brom
steht, beziehungsweise ihre Säureadditionssalze von denen, bei welchen X,, Brom darstellt und Xp für Wasserstoff
steht, beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen, das heißt die optisch aktiven beziehungsweise racemischen
11-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate und 9-Brom-14-oxo-
-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln Va und Vb
beziehungsweise ihre jeweiligen Säureadditionssalze voneinander getrennt werden, gegebenenfalls die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen E^ 2 Wasserstoff atome bedeutet, Xx. Wasserstoff darstellt
und Xp für Brom steht, das heißt die optisch aktiven beziehungsweise
racemischen ii-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel Va beziehungsweise deren Säureadditionssalze mit Nitrosierungsmitteln zu den entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen E,, für eine Hydroxyiminogruppe steht, das heißt
den optisch aktiven beziehungsweise racemischen 11-Brom-
-i^-oxo-i^-hydroxyimino-E-homoeburnanderivaten der allgemeinen
Formel
- 11 909884/0874
VI ,
HO-N
worin Ep wie oben festgelegt ist, beziehungsweise deren
Säureadditionssalzen nitrosiert werden und gegebenenfalls diese zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei welchen E^, für eine Oxogruppe steht, das
heißt den optisch aktiven beziehungsweise racemischen 11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnanderivaten der allgemeinen Formel
VII ,
E,
worin E2 wie oben festgelegt ist, beziehungsweise deren
Säureadditionssalzen desoximiert werden, sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen freien
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optisch aktiven beziehungsweise racemischen Brom-14-
-oxo-E-homoeburnanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden oder
gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen Säureadditionssalze der Brom-14—
-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I in
die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls
eine Spaltung der erhaltenen racemischen Brom-14~
-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise
der racemischen 10-Brom- und 8-Brom-1-alkyl-1- -(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizine der
allgemeinen Formeln IHa beziehungsweise IHb in Stereoisomere beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden
optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.
Wenn also im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff eine racemische Verbindung verwendet wird, kann zur
Herstellung des optisch aktiven Endproduktes der allgemeinen Formel I ein beliebiges Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel IHa, IHb oder IV oder der allgemeinen Formel I (Formeln Va, Vb beziehungsweise VI) oder das
erhaltene Endprodukt der allgemeinen Formel I (Formeln Va, Vb, VI beziehungsweise VII) in die optisch aktiven
Isomere gespalten werden.
Auch der Alkylrest, für den R^ steht, kann geradkettig
oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein. Vorzugsweise ist er
ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist er ein Methylrest.
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Im erfindungsgemäßen Verfahren wird sowohl bei der
Variante a) als auch bei der Variante b) vorzugsweise als Bromierungsmittel elementares Brom verwendet. Es können
aber zu diesem Zweck auch zur Bildung der gewünschten Bromderivate führende andere bekannte Bromierungsmittel,
zum Beispiel N-Bromsuccinimid, verwendet werden.
Die Bromierung kann in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt
werden. Nach einer Ausführungsform wird die Bromierung in einem apolaren Lösungsmittel, insbesondere
einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform und/oder Di chlorine than, beziehungsweise Gemisch von solchen,
vorteilhaft in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie von Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid,
Zinntetrachlorid oder Bortrifluorid, durchgeführt. Nach
einer anderen Ausführungsform wird die Bromierung in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorteilhaft
einer organischen Säure, wie Eisessig, beziehungsweise Gemisch von solchen durchgeführt. Diese Lösungsmittel,
zum Beispiel Eisessig, können auch kleinere Zusatzmengen von andersartigen organischen
Lösungsmitteln, zum Beispiel aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, enthalten.
Die Bromierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur durchgeführt; sie ist im allgemeinen in 0,5 his 2 Stunden,
meistens in etwa 1 Stunde, beendet. Bei der Bromierung der 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizine
der allgemeinen Formel II entsteht als Reaktionsprodukt ein Gemisch der entsprechenden
10-Brom- und 8-Brom-1-alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-
-octahydroindolochinolizine der allgemeinen Formeln IHa und IHb beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen.
Diese 2 stellungisomeren Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch
fraktioniertes Kristallisieren, Salzbildung und Trennen
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der Salze sowie präparative Schichtchromatographie, voneinander
getrennt werden. Bei der präparativen schichtchromatographisehen
Trennung kann als Adsorbens zweckmäßig ein Silicagel (zum Beispiel Merck P
verwendet werden; als Laufmittel kommen verschiedene
Lösungsmittelgemische, zum Beispiel Gemische von Benzol und Methanol, in Betracht. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist es aber nicht notwendig, die isomeren Bromierungsprodukte 10-Brom- und 8-Brom-1-
-alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizine
der allgemeinen Formeln IHa und IHb beziehungsweise deren Säureadditionssalze in dieser Stufe des Verfahrens
voneinander zu trennen und beide Isomere gesondert weiterzuverarbeiten. Es ist vielmehr vorteilhafter, das
erhaltene Isomerengemisch im nicht getrennten Zustand mit dem alkalischen Mittel zu behandeln und nur die als
Produkte dieser Stufe erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 bei welchen X^ Wasserstoff darstellt
und X2 für Brom steht, beziehungsweise ihre Säureadditionssalze
und Verbindungen der allgemeinen Formel bei welchen Xx. Brom darstellt und Xp £ür Wasserstoff
steht, beziehungsweise ihren Säureadditionssalζen, das
heißt die ii-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate und
9-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln
Va und Vb voneinander zu trennen. Das Isomerengemisch der letzteren wird bei der Bromierung der 14-Oxo-
-E-homoeburnanderivate der aligemeinen Formel IV unmittelbar
erhalten.
Vorteilhaft wird als alkalisches Mittel zur Umsetzung der Gemische der 10-Brom- und 8-Brom-1-alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolxzine
der allgemeinen Formeln IHa und IHb beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen
beziehungsweise ihrer Bestandteile ein Alkalimetallhydrid, zum Beispiel Natriumhydrid» oder ein
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Alkalimetall-tert.alkoholat, zum Beispiel Lithium-, Kalium- odea? Natrium-tert.butylat, verwendet. Als Reaktionsmedium kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel
Benzol oder Toluol, dienen.
Vorteilhaft wird die Trennung der Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen B^ für
2 Wasserstoffatome steht, beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen
in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X^ Wasserstoff darstellt und X2 für
Brom steht, beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen
X^ Brom darstellt und Xp für Wasserstoff steht, beziehungsweise
ihren Säureadditionssalze, das heißt der Gemische der 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate und
9-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln Va und Vb beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen voneinander durch präparative Schicht Chromatographie
durchgeführt.
Vorzugsweise wird als Nitrosiermittel zur Nitrosierung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^j 2 Wasserstoff atome bedeutet, X^. Wasserstoff darstellt
und X2 für Brom steht, das heißt der ii-Brom-14—
-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel Va, beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze ein tert.Alkylnitrit,
insbesondere tert.Butylnitrit, eingesetzt und die Umsetzung in einem unter den Eeaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol,
in Gegenwart eines alkalischen Mittels, vorteilhaft eines Alkalimetall-tert.alkoholates, insbesondere eines Alkalimet
all-tert.butylates, zum Beispiel von Lithium-, Natriumoder
Kalium-tert.butylat, durchgeführt. Die erhaltenen
- AS -
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für
eine Hydroxyiminogruppe steht, das heißt die optisch aktiven beziehungsweise racemischen H-Brom-IA—oxo-i^-hydroxyimino-
-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel VI, können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt
und/oder im Falle von racemischen Verbindungen in die optischen Antipoden gespalten werden.
Es ist bevorzugt, das Desoximieren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, für eine Hydroxyiminogruppe
steht, das heißt der H-Brom-IA—oxo-15-
-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel VI, beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze
mit einer Säure in Gegenwart einer Carbonylverbindung,
also durch ein sogenanntes Umoximieren, durchzuführen. Es kann aber auch auf reduktivem Wege, zum Beispiel mit
Zink in einer wäßrigen Essigsäurelösung, oder auf oxydativem Wege, zum Beispiel mit Thalliumnitrat, durchgeführt
werden. Bei der erstgenannten besonders vorteilhaften Ausführungsform wird zweckmäßig in der Weise vorgegangen,
daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VI in einer organischen Säure gelöst und in Gegenwart einer aromatischen
Sulfonsäure mit Paraformaldehyd umgesetzt werden.
Als organische Säuren können zum Beispiel Alkancarbonsauren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure
oder Essigsäure, eingesetzt werden. Als aromatische Sulfonsäure kann beispielsweise p-Toluolsulfonsäure verwendet
werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R,. für eine Oxogruppe steht, das
heißt die 11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel VII, können in an sich bekannter Weise nach bei solchen Verbindungen üblichen Verfahrensweisen
in Säureadditionssalze und/oder im Falle von racemischen Verbindungen in die optischen Antipoden gespalten werden.
Die Aufarbeitung der in den einzelnen Reaktionsstufen
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des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Reaktionsgemische kann nach an sich bekannten
in solchen Fällen üblichen Verfahrensweisen erfolgen. Die
Zwischen- beziehungsweise Endprodukte können in Abhängigkeit von der Art des Produktes und des vorliegenden
Lösungsmittels durch Abfiltrieren des gefällten Produktes oder, wenn das gewünschte Produkt im Reaktionsgemisch gelöst
bleibt, durch Eindampfen der Lösung, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, isoliert und durch Umkristallisieren
aus inerten organischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Die für diesen Zweck zu verwendenden Lösungsmittel
können in Abhängigkeit von den Löslichkeitsverhältnissen und Kristallisationseigenschaften der
Zwischen- beziehungsweise Endprodukte gewählt werden. Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann auch in der
Weise vorgegangen werden, daß das gewünschte Zwischen- beziehungsweise Endprodukt mit einem inerten organischen
Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan oder Dichloräthan, aus dem Reaktionsgemlsch extrahiert und die erhaltene
organische Lösung des Zwischen- beziehungsweise Endproduktes auf übliche Weise getrocknet und eingedampft
wird und gegebenenfalls der Rückstand aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird. Gegebenenfalls kann
das· Zwischen- beziehungsweise Endprodukt auch durch Zugabe eines inerten organischen Lösungsmittels, zum Beispiel von Äther, aus dem Reaktionsgemisch gefällt und
durch Filtrieren isoliert werden. Falls es gewünscht wird, können die erhaltenen racemischen oder optisch aktiven
Verbindungen durch weitere geeignete Behandlungsverfahrensweisen, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt
werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
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909884/0874
Formel I erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können auch durch präparative Schichtchromatographie gereinigt werden.
Zu diesem Zweck kann als Adsorbens vorteilhaft ein Silicagel, zum Beispiel Merck FF^c1, ^66 , verwendet werden;
als Laufmittel können zweckmäßig Lösungsmittelkombinationen eingesetzt werden.
Gegebenenfalls können außer den erhaltenen als Zwischen- oder Endprodukte dienenden erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IHa und IHb durch Umsetzen
mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann zweckmäßig in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorteilhaft einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel Methanol, durchgeführt
werden, und zwar in der Weise, daß die jeweilige Base der allgemeinen Formeln I, IUa beziehungsweise IHb
in diesem Lösungsmittel gelöst und dann die zur Salzbildung gewählte Säure in solcher Menge zugesetzt wird, daß das
Gemisch eine schwach saure Eeaktion (einen pH-Wert von etwa 6) zeigt. Das so erhaltene entsprechende Salz der Verbindung
der allgemeinen Formeln I, UIa beziehungsweise Illb scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch ab oder kann
durch die Zugabe eines organischen Lösungsmittels, zum Beispiel von Äther, gefällt werden.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise die Zwischenprodukte der allgemeinen
Formeln IHa beziehungsweise IHb im Verfahren zu ihrer Herstellung asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen,
können wie bereits erwähnt die in racemischer Form erhaltenen Verbindungen in optische Antipoden gespalten werden.
Die Erfindung erstreckt sich wie bereits erwähnt auch auf diese und ihre Herstellung. Die Spaltung, die nach
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üblichen Verfahrensweisen durchgeführt werden kann, kann den letzten Arbeitsgang des erfindungsgemäßen Verfahrens
bilden. Es können aber auch eine bereits optisch aktive
Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II oder IV verwendet oder irgendein racemisches Zwischenprodukt des
erfindungsgemäßen Verfahrens gespalten und die weiteren Stufen des Verfahrens mit optisch aktiven Zwischenprodukten
durchgeführt werden. Gegebenenfalls können die in
optisch aktiver Form erhaltenen Produkte des Verfahrens auch nach, an sich bekannten Verfahrensweisen racemisiert
werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch
als Ausgangsverbindung ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formeln IHa oder IHb oder eine Verbindung der
allgemeinen Formel I, bei welcher R^, 2 Wasserstoff atome
bedeutet, X,, Wasserstoff darstellt und Xp ^ur Brom steht
oder R^, für eine Hydroxy imino gruppe steht, das heißt ein
11-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel
Va oder ein ii-Brom-14-oxo-15-nydroxyimino-E-homoeburnanderivat
der allgemeinen Formel VI, beziehungsweise ein Säureadditionssalz derselben eingesetzt und nur die
weiteren Reaktionsstufen durchgeführt werden. Ferner
müssen im erf indungsgemaßen Verf ahren die in den einzelnen Reaktionsstufen erhaltenen Zwischenprodukte nicht
isoliert werden, sondern können in situ im erhaltenen Reaktionsgemisch weiter umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt den großen technischen Fortschritt mit sich, daß durch es die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
aus gut zugänglichen leicht herstellbaren Ausgangsstoffen in 1 bis 4· leicht durchführbaren Stufen über neue einfache
Zwischenprodukte in hohen Ausbeuten und in reiner und gut identifizierbarer Form hergestellt werden können.
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109884/0874
Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen mit den berechneten Werten gute Übereinstimmung und die durch die
allgemeine Formel I dargestellten chemische Zusammensetzung und Struktur der Produkte werden auch durch die
Ergebnisse der Ultrarotspektroskopie, magnetischen Kernresonanzspektroskopie und Massenspektroskopie eindeutig
bestätigt.
Die als Ausgangsstoffe der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendbaren optisch aktiven 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizine
der allgemeinen Formel II können in der in der ungarischen Patentanmeldung EI-633 der Anmelderin
beschriebenen Weise durch Spalten der entsprechenden racemischen 1 -Alky 1-1 -( alkoxycarbonyläthyl) -oct ahydroindolochinolizine
hergestellt worden sein.
Die als Ausgangsstoffe der Variante b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendbaren
14-Oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel IV
können durch alkalische Behandlung der entsprechenden 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-oct ahydroindolochinolizine
nach dem in der ungarischen Patentschrift 163 769 beschriebenen
Verfahren hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die neuen erfindungsgemäßen Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel I haben nämlich wie bereits
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8098*4/087*
erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen Gehirnhypoxie.
Es wurden pharmakologische Untersuchungen nach der folgenden Verfahrensweise zur Bestimmung der Dauer des
Überlebens von Mäusen mit normobarischer Gehirnhypoxie durchgeführt.
5 männliche Mäuse wurden in ein 3 1 Becherglas eingebracht,
welches von einem Gasgemisch von 96 Vol.-%
Stickstoff und 4- Vol.-% Sauerstoff durchströmt wurde. Die zu untersuchenden erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise
die Vergleichssubstanz Vincamin wurden je 10 Tieren 350 Minuten vor ihrem Einbringen in das
Becherglas in Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal
verabreicht. Es wurde die Zeit vom Einbringen der Mäuse bis zu ihrem Verenden gemessen. Diejenigen Tiere,
welche nach der 2-fachen Dauer des Überlebens der unbehandelten
Blindversuchstiere noch lebend waren, wurden als voll geschützt gewertet.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
Tabelle zusammengestellt.
- 22 -
§09884/0874
- 22 -
| Verbindung | Dauer des Überlebens in Minuten Durchschnitt ± Streuung |
Erhöhung der Dauer des Überlebens ge genüber dem Blind versuch in % |
Vollschutz bei % der Tiere |
|
| α ce «0 OC *» 'S C α |
3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo- -E-homoeburnan |
7,5 t 5,14 | +39 | 10 |
| ! 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo- , -E-homoeburnan |
6,7 ± 1,44 | +24 | 0 | |
| ' 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15- -hydroxyimino-E-homoeburnan- hydrcchlorid |
6,5 ± 5,20 | +20 | 10 | |
| Blindversuch | 5,4 ± 0,96 | - | 0 | |
| Vincamin (Vergleichssubstanz) |
7,1 ± 1,30 | +13 | 0 | |
| Blindversuch | 6,3 ± 1,45 | - | 0 |
1SJ CD ISJ CO
Aus den Daten der obigen Tabelle geht hervor, daß die Dauer des Überlebens der Tiere mit durch Verminderung
des Sauerstoffgehaltes der Atmosphäre hervorgerufener Hypoxie durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
erheblich verlängert wurde. Diese Verlängerung betrug durchschnittlich 20 bis 40% der Dauer des Überlebens
der unbehandelten Blindversuchstiere; in 2 Fällen hat sich die Dauer des Überlebens sogar auf das 2-fache erhöht. Die
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen übertraf die Wirkung des in der Therapie erfolgreich verwendeten
Vincamines, welches unter denselben Bedingungen in gleichen Dosen die Dauer des Überlebens der Tiere durchschnittlich
nur um 13% verlängerte; eine Verdoppelung der Dauer des
Überlebens wurde bei Vincamin in keinem Fall beobachtet.
Die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Gehirnhypoxie kann in allen Fällen, in welchen die
BauerstoffVersorgung des Gehirnes infolge Schädigungen
des Gehirnblutkreislaufes vermindert ist, verwertet werden.
Auch die Zwischenprodukte tO-Br-om- und 8-Brom-i-alkyi-
-1-(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizine der
allgemeinen Formeln HIa beziehungsweise IHb haben wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen
Gehirnhypoxie.
Die erfindungsgemäßen Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 11-Bromvincaminsäureesterderivaten
mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, welche insbesondere zur Behandlung von durch altersbedingte
Schädigungen und Sklerosen der Gehirnblutgefäße verursachten
Verhaltensstörungen und in der Therapie von von Schädelverletzungen herrührenden Bewußtseinsstörungen mit
Vorteil verwendet werden können.
- 24 -
- et -34-
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen
11-Bromvincaminsäureesterderivaten der allgemeinen Formel
VIII ,
worin Ep und E5, unabhängig voneinander Alkylreste mit
1 Ms 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I,
bei welchen Ex. für eine Oxogruppe steht, das heißt optisch
aktive oder racemische i1-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel
009864/0874
VII ,
worin R^ wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben, insbesondere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltene, in Alkoholen der allgemeinen Formel
OH
IX
worin R7, wie oben festgelegt ist, mit Basen behandelt
werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls
die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen 11-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel
VIII in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise
racemischen Säureadditionssalze der 11-Bromvincaminsäureesterderivate
der allgemeinen Formel VIII in die
- 26 -
§09834/0674
entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel VIII oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls
eine Spaltung der erhaltenen racemischen 11-Bromvincaminsäureesterderivate
der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise
eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere vorgenommen wird.
Vorzugsweise wird als Base ein Alkalimetall-tert.alkoholat,
insbesondere ein Alkalimetall-terfc.butylat, wie
Lithium-, Kalium- oder Natrium-tert.butylat, verwendet.
Auch der Alkylrest, für den R, steht, kann geradkettig
oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-,
tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest,
sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 11-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel
VIII bringt den großen technischen Fortschritt mit sich, daß durch es diese aus gut zugänglichen leicht herstellbaren
Ausgangsstoffen in 4- bis 5 leicht durchführbaren Stufen bei Kombination mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
zur Herstellung der Brom-14— oxo-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel I über neue einfache Zwischenprodukte in hohen Ausbeuten und frei von den entsprechenden 11-Bromapovincaminsäureesterderivaten
in reiner Form hergestellt werden können. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen
mit den berechneten Werten gute Übereinstimmung und die durch die allgemeine Formel VIII dargestellten chemische
Zusammensetzung und Struktur der Produkte werden auch durch die Ergebnisse der Ultrarotspektroskopie,
magnetischen Kernresonanzspektroskopie und Massenspektroskopie eindeutig bestätigt.
- 27 909884/0874
-■as*-39-
Das oben in Bezug auf die Herstellung der Brom-14-
-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I für die Aufarbeitung des Eeaktionsgemisches, die Salzbildung
und die vorteilhaften beziehungsweise bevorzugten Salze sowie die Racematspaltung Gesagte gilt sinngemäß auch für
die Herstellung der Ii-Bromvincaminsäureesterderivate
der allgemeinen Formel VIII.
Mit Ausnahme des 11-Bromvincamines sind die 11-Bromvincaminsäureesterderivate
der allgemeinen Formel VIII neu.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch optisch aktive oder racemische H-Bromvincaminsäureesterderivate
der allgemeinen Formel
VIII1 ,
- 28 -
909884/0S74
R2 und R' für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
stehen,
mit der weiteren Maßgabe, daß ^ im Falle daß
Ro für einen Äthylrest steht,
R^1 von einem Methylrest ver
schieden ist,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Auch der Alkylrest, für den R,' steht, kann geradkettig
oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-,
n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein. Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Analoges gilt wiederum für den Alkylrest, für den Ro steht. Er ist ganz besonders bevorzugt ein Äthylrest.
Weiterhin sind erfindungsgemaß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII' als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
- 29 -
909884/0874
3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S)»17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan
a) Gemisch von 1(S), 12b(S)-I-Athyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)
-10-br om-1,2,3,4,6,7,12,12b-
-octahydroindolo[2,3-a]chinoliziniumhydrochlorid und 1(S),12b(S)-1-lthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-8-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoliziniumhydrochlorid
Es wurden 6,99 g (10 Millimol) (-)-1(S),12b(S)-1-
-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-D-dibenzoyltartrat mit
80 cur Bichlormethan und 10 cnr einer 10%-igen wäßrigen
Ammoniumchloridlösung geschüttelt. Dann wurde die organi sche Phase abgetrennt, über 10 g wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 0,1 g wasserfreiem Eisen(lII)-chlorid versetzt und
dann wurde dem Gemisch bei 25°C unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 0,67 cm^ (13 Millimol, 2,08 g)
Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt
und dann mit 5 cnr einer 10%-igen wäßrigen
Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das gefällte Eisenhydroxyd wurde abfiltriert und- die Dichlormethaaphase
des Filtrates wurde abgetrennt, über 10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zum
Filtrat wurden 10 cm^ Methanol und 2 cnr einer 5%-igen
methanolischen Salzsäure zugegeben und das Dichlormethan wurde unter Vakuum abgedampft. Aus dem Verdampfungsrückstand
schied sich ein Gemisch von 1(S),12b(S)-I-Athyl-1-
-(2' -methoxycarbonyläthyl)-10-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-
-octahydroindolo[2,3-a]chinoliziniumhydrochlorid und
- 30 -
909864/0874
1(S) ,12b(S)-1-Äthyl-1-(2' -methoxycarbonyläthyl)-8-brom-
-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,.3-a]chinoliziniumhydrochlorid
in einem Gewichtsverhältnis von 60 : 40 bis 40 : 60 in kristalliner Form aus. So wurden
3,2 g (70% der Theorie) dieses Salzgemisches mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 2360C erhalten.
b) 3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und ,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan
Es wurden 4,56 g (10 Millimol) des nach dem Abschnitt
a) hergestellten Salzgemisches von 1(S),12b(S)- -1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-10-brom-
-1,2,3^4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-aJchinoliziniumhydrochlorid
und 1(S),12b(s)-1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl) -8-brom-i,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-aJchinoliziniumhydrochlorid
mit 40 cnr Dichlormethan und 5 cm* einer 10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung
geschüttelt und dann wurde die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zu einem Öl eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 330 cnr absolutem Toluol gelöst
und aus der Lösung wurden in einer Kolonne bis zum Erreichen einer Kolonnenkopftemperatur von 107°C etwa
30 cnr Toluol abdestilliert. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit 2,4 g (30 Millimol) Lithium-tert.butylat versetzt
und bei Raumtemperatur 60 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurden zur toluolischen
Lösung unter Kühlen 50 cnr einer 2,5 vol.-%-igen wäßrigen
Schwefelsäurelösung zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die
organische Phase wurde noch 2-mal mit je 20 cm einer
2,5 vol.-%-igen wäßrigen Schwefelsäurelösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und mit 100
. - 31 909884/0874
Dichlormethan versetzt und der pH-Wert der wäßrigen
Phase wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln und Kühlen des Zweiphasengemisches durch Zugabe einer
konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt, die
wäßrige Phase wurde 1-mal mit 3Q emr Dichlormethan
extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt, über 10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert
und zu einem öl eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrte beim Stehen. So wurden 1,5 g (40% der Theorie)
eines aus einem Gemisch von J(S) ,17(S)-11-Brom-14~oxo-
-E-homoeburnan und 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan
bestehenden Produktes mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 82°C erhalten.
Das erhaltene Gemisch wurde durch präparative Schichtchromatographie
in seine Bestandteile getrennt, und zwar an einem Silicagel [Merck KG-PFpr^, ,gg] mit einem Gemisch
von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : 3»
wobei als Eluiermittel ein Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 20 : 4 verwendet wurde.
DerRf-Wert des 9-Bromderivates 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-
-E—homoeburnan war größer als der R~-Wert des 11-Bromderivates
3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan.
Aus der Zone mit dem kleineren R--Wert wurde 0,9 g
(60% der Theorie, bezogen auf das Gemisch von 3(S),17(S)- -11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-
-oxo-E-homoeburnan) 3(S) , 17(S) -11 -Brom-14-oxo-E-homoeburnan mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123°C (aus
einem Gemisch aus Isopropanol und Dichlormethan) erhalten.
909884/0874
[fX]p°-Wert = +13,1° (c - 2,06, in Dimethylformamid) .
Ultrarotspektrum
(in Kaliumbromid): 1 706 cm" (Lactam-C = 0)
Massenspektrum
[Ms] m/c (%): 386 (M+, 100), 385 (56),
358 (5,0), 357 (8,9), 344 (2,6), 343 (3,4),
330 (11), 329 (8,1), 315 (4,8), 308 (4,8),
307 (5,0), 306 (1,5), 261 (4,0) und 248 (4,4) ·
Magnetisches Kernreso-
nanz Spektrum H
[1H-NMRJ
(DMS0-d6 + CDCl3): ^T= 8,56 (1 H, 12 - H),
7,32 (2 H, 9 - H und 10 - H), 4,10 (1 H, s, 3 - H) und
0,88 (3 H, t, - C - CHj .
H2 Λ
Aus der Zone mit dem größeren E--Wert wurde 0,4 g
(27% der Theorie, bezogen auf das Gemisch von 3(S),17(S)-
-H-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-
-oxo-E-homoeburnan) 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 156°C (aus
einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan) erhalten.
- 33 909884/0874
[o(]|O-Wert = +31,5° (c = 1, in Dimethylformamid) .
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
1 712 cm"1 (Lactam-C = 0)
Massenspektrum [Ms] m/e (%):
386 (M+, 100), 385 (72),
358 (15), 357 (15), 344 (7,2), 343 (7,5),
330 (22), 329 (20), 317 (11), 315 (11), 304 (3,5), 303 (5,0), 302 (3,2), 301 (5,0) und
248 (11) .
Magnetisches Kernresonanzspektrum
H [1H-UMRJ
+ DMSO-d6):
O= 8,50 bis 7,00 (3 H, m, aromatische Protonen),
4,03 (1 H, s, 3 - H) und
0,85 (3
t, - C - CH5) H2
,17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und
,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß die erhaltenen 1,5 g des
Gemisches von 3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan aus 2 cm^ Acetonitril
909884/0874
umkristallisiert wurden. So wurde 0,9 6 (60% der Theorie,
bezogen auf das Gemisch von 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo- -E-homoeburnan und 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan)
kristallines 3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan, dessen physikalische Konstanten mit denen der nach dem
Beispiel 1 erhaltenen gleichen Verbindung identisch waren, erhalten.
Die Mutterlauge der Kristallisation aus Acetonitril wurde in der im Beispiel 1, Abschnitt b) beschriebenen
Weise durch präparative Schichtchromatographie aufgearbeitet, und zwar an einem Silicagel [Merck KG-PI1-™ zccj
mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : 3) wobei als Eluiermittel ein Gemisch von Dichlormethan
und Methanol im Volumverhältnis von 20 r 4 verwendet wurde. So wurde als zweites Produkt 0,4 g
(27% der Theorie, bezogen auf das Gemisch von 3(S),17(S)- -11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-
-oxo-E-homoeburnan) 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan erhalten. Die physikalischen Konstanten dieses
Produktes waren ebenfalls mit denen der nach dem Beispiel 1 erhaltenen gleichen Verbindung identisch.
Beispiel 3 3(S) »17(S)-11 -Brom-14-oxG-E-homoeburnan
Es wurde 1,00 g (3,24 Millimol) 3(S),17(S)-14-0xo- -E-homoeburnan in 5 cur Chloroform gelöst und zur Lösung
wurde 1,00 g (3,68 Millimol) Eisen(III)-chloridhexahydrat
zugegeben. Das Gemisch wurde auf O0C abgekühlt und ihm
wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 0,75 g (4,68 Millimol) Brom in 5 cm^ Chloroform zugetropft.
Das Kühren beziehungsweise Schütteln wurde
- 35 909884/0874
5 Stunden lang "bei O0C fortgesetzt. Das Gemisch wurde
über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen, dann mit
einer Lösung von 0,20 g (1,25 Millimol) Brom in 1 cnr
Chloroform versetzt und noch 5 Stunden bei O0C gerührt
beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 8 cm* einer mit Wasser im Völumverhältnis
von 1 : 1 verdünnten konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das einen Niederschlag
enthaltende Zweiphasengemisch wurde dann filtriert und das Filtrat wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die
Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen
wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wurde unter Vakuum
eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative
Schichtchromatographie gereinigt, -und zwar an einem
Silicagel [Merck FF^^n xcg] m^ einem Gemisch von Dichlormethan
und Methanol im Volumverhältnis von 20 : 1, wobei als Eluiermittel ein Gemisch von Dichlormethan und
Methanol im Volumverhältnis von 20 : 4 [2 : 4] verwendet
wurde. Aus der ersten Zone mit dem kleineren R~-Wert wurde 0,10 g nicht umgesetzter Ausgangsstoff (10%) isoliert. Aus
der zweiten Zone mit dem größeren R--Wert wurde 0,75 6 eines Gemisches der isomeren 11- und 9-Bromverbindungen
3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S) ,17(S)- -9-Brom-14~oxo-E-homoeburnan erhalten. Dieses Gemisch
wurde einer weiteren präparativen schichtchromatographischen Trennung unterzogen, und zwar an einem Silicagel
[Merck ^254+366-I 1^* einem Gemisch von Benzol und
Methanol im Volumverhältnis von 14 : 3* wobei als Eluiermittel
ein Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 20 : 4 verwendet wurde.
Aus der ersten Zone mit dem kleineren R--Wert der
- 36 909884/0874
letzteren Trennung wurde 0,53 g (42,5% der Theorie) 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan mit einem Schmelzpunkt
von 122 bis 123°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Dichlormethan) erhalten.
[of]|°-Wert ■ +13,1° (c = 2,06, in Dimethylformamid)
UltrarotSpektrum
(in Kaliumbromid): . 1 7O6 cm (Lactam-C = 0)
Massenspektrum
[Ms] m/e (%): 386 (M+, 100), 385 (56),
358 (5,0), 357 (8,9), 344 (2,6), 343 (3,4), 330 (11), 329 (8,1),
315 (4,8), 308 (4,8), 307 (5,0), 306 (1,5), 261 (4,0) und 248 (4,4)
315 (4,8), 308 (4,8), 307 (5,0), 306 (1,5), 261 (4,0) und 248 (4,4)
Magnetisches Kernresonanzspektrum H
[1H-NMR]
(DMS0-d6 + CDCl3): 0= 8,56 (1 H, 12 - H) ,
[1H-NMR]
(DMS0-d6 + CDCl3): 0= 8,56 (1 H, 12 - H) ,
7,32 (2 H, 9 - H und 10 - H), 4,10 (1 H, s, 3 - H) und
0,88 (3H, t, - C - CH3) .
H2 -2
Aus der zweiten Zone mit dem größeren R^-Wert der
letzteren Trennung wurden 7I mg (.5^7% der Theorie)
3(S) ,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 156°C (aus einem Gemisch von Methanol
und Dichlormethan) gewonnen.
- 37 -
909884/087*
-Wert = +31,5° (c = 1,236, in Dimethylformamid) .
Ultrarot spektrum (in Kaliumbromid)
Massenspektrum [Ms] m/e (%):
1 712 cm"1 (Lactam-C = 0)
386 (M+, 100), 385 (72),
358 (15), 357 (15), 344 (7,2), 343 (7^),
330 (22), 329 (20), 317 (11), 315 (11), 304 (3,5), 303 (5,0),
302 (3,2), 301 (5,0) und 248 (11) .
Magnetisches Kernreso nanz spektrum H [1H-NMR]
+ DMS0-d6):
= 8,50 bis 7,00 (3 H, m, aromatische Protonen), 4,03 (1 H, s, 3 - H) und
0,85 (3 H, t, - C - CHx)
H2
Beispiel 4 ( ±) -cis-11 -Brom-14-oxo-E-homoeburnan-( 3% 17oO
Es wurde wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 3(S),17(S)-
-14-0xo-E-homoeburnanes die gleiche Menge (±)-cis-14- -Oxo-E-homoeburnan-(3of,17oO als Ausgangsstoff eingesetzt
wurde. So wurde als Produkt 0,55 g (43,9% der Theorie)
- 38 -
809884/087*
(±)-cis-11-Brom-14-oxo-E-liomoet)urnan.-(3o(,170() mit einem
Schmelzpunkt von 1540C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 5 ,17(S)-H-Brom-14-oxo-E-homoeburnan
Es wurden 5,00 g (16,2 Millimol) 3(S),17(S)-14-0xo-
-E-homoeburnan in 25 cnr Chloroform gelöst und zur
Lösung wurden 5,00 g (18,4 Millimol) Eisen(lII)-chloridhexahydrat
zugegeben. Das Gemisch wurde auf 00C gekühlt und ihm wurde unter ständigem Rühren beziehungsweise
Schütteln eine Lösung von 3,75 g (23,4 Millimol) Brom in 25 cm* Chloroform zugetropft. Das Rühren beziehungsweise
Schütteln des Reaktionsgemisches wurde bei O0C noch 5 bis 8 Stunden fortgesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch
über Nacht in einem Kühlschrank bei 5°C stehengelassen. Der Ablauf der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie
verfolgt (Silicagel, Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 20 : 1; der
R~-Wert des Brom aufweisenden Endproduktes war größer als
der R--Wert des Ausgangsstoffes).
Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 40 cnr einer mit
Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 verdünnten Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht, das einen Niederschlag
enthaltende erhaltene Zweiphasengemisch wurde abfiltriert und das auf dem Filter verbliebene Eisen(III)-hydroxyd
wurde mit Dichlormethan gewaschen. Im Filtrat wurden die
Phasen voneinander getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen
Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Piltrat wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum abdestilliert und das als Rückstand erhaltene
- 39 909884/0874
öl (17,3 g) wurde aus 8 cm^ Acetonitril kristallisiert.
Die abfiltrierten Kristalle wurden mit wenig kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. So wurden 2,10 g
(33,5% der Theorie) 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan
erhalten. Die physikalischen Konstanten dieses Produktes waren mit denen der nach dem Beispiel 3 erhaltenen
gleichen Verbindung identisch.
Die bei der Kristallisation der obigen Verbindung erhaltene Acetonitrilmutterlauge wurde unter Vakuum zur
Trockne eingedampft und in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise durch präparative SchichtChromatographie gereinigt,
und zwar an einem Silicagel (Merck KG-PFpc/i.xcg) mit
einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : 3» wobei als Eluiermittel ein Gemisch von
Dichlormethan und Methanol verwendet wurde. Das aus dem Eluat gewonnene 3(S) ,17(S) -9-Brom-IA-oxo-E-homoeburnan
zeigte die gleichen physikalischen Konstanten wie die nach dem Beispiel 3 erhaltene gleiche Verbindung.
,17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-
-homo eburnanhydro chlorid
Es wurde 0,27 g (0,69 Millimol) 3(S),17(S)-11-Brom-
-14-oxo-E-homoeburnan in 1,7 cnr absolutem Toluol
suspendiert und in einer Stickstoffatmosphäre unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln zunächst
mit 0,65 cur tert.Butylnitrit und dann mit einer
Suspension von 0,20 g Kalium-tert.butylat in 1,7 cur absolutem Toluol versetzt. Das Gemisch wurde bei Baumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß 1 Stunde lang gerührt
beziehungsweise geschüttelt; der Verlauf der Reaktion konnte mittels Dünnschichtchromatographie (an
- 40 909884/0874
Silicagel [zum Beispiel Merck KG-G] mit einem Gemisch
von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : 3)
verfolgt werden, wobei das Eeaktionsprodukt einen niedrigeren B~-Wert zeigte als die nicht umgesetzte Ausgangsver
bindung.
Das Heaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung von
0,54 g Ammoniumchlorid in 10 cnr Wasser versetzt und
10 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde
3-mal mit Je 5 cm* Dichlormethan ausgeschüttelt. Die
organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Piltrat
wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0,23 g) wurde in einem Gemisch von 1 cm* Methanol und 0,2 cnr
Dichlormethan gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit einer methanolischen Chlorwasserstofflösung auf 5 eingestellt
und das gefällte Produkt wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. So wurde
0,16 g (51% der Theorie) 3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-
-hydroxyimino-E-homoeburnanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 235°C (unter Zersetzung) erhalten.
909884/0874
20
j) -Wert = +45,6° (c = 1,14, in Dimethylformamid) .
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
Massenspektrum
[Ms] m/e (%):
3 460 cm"1 (OH),
1 710 cm (Lactam-C = 0) und
1 622 cm"1 (C = E) .
415 (M+, 62), 414 (42),
399 (22), 398 (29), 385 (100), 370 (60), 358 (14), 356 (7,0),
341 (14), 329 (21), 317 (8,4), 315 (11),
249 (14) und 141 (20) .
Beispiel 7
3(S),14(S),16(S)-11-Bromvincamin
3(S),14(S),16(S)-11-Bromvincamin
Es wurde 0,1Q g (0,22 Millimol) 3(S),17(S)-11-Brom- -14-OXO-15-hydroxyimino-E-homoeburnanhydrochlorid in
2 cm* Eisessig gelöst, dann wurde 0,20 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und 0,30 g Paraformaldehyd zugesetzt
und das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden lang bei 110°C gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Danach wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung
auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht, wobei das Produkt gefällt wurde. So wurden
86 mg (89,6% der Theorie) 3(S),17(S)-11-Brom-14,15- -dioxo-E-homoeburnan mit einem Schmelzpunkt von
144 bis 146°C (aus Äther) erhalten.
- 42 -
909884/0874
Ultrarotspektrum
(in Kaliumbromid): 1 720 cm (C = 0) und
1 690 cm"1 (Säureamid-C = 0)
Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt, und zwar in der Weise,
daß das rohe Produkt mit 0,3 cm* einer Lösung von
0,10 g Kalium-tert.butylat in 4,0 cm* absolutem Methanol versetzt wurde und das Gemisch auf 40 C erwärmt und
dann "bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehengelassen wurde. Die ausgeschiedenen Kristalle des Produktes wurden
abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. So wurden 28 mg 3(S),14(S),16(S)-11-Bromvincamin
mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2080C (unter
Zersetzung) erhalten. Das mit einer authentischen Probe dieser Verbindung vermischte Produkt zeigte keine
Schmelzpunktserniedrigung.
- 43 -
909884/0874
SS-
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid)
Massenspektrum
[MsJ m/e (%):
[MsJ m/e (%):
Magnetisches Kernresonanz Spektrum H
[1H-UMR] (CDClJ:
[1H-UMR] (CDClJ:
"1
1 742 cm"1 (Ester-C = 0) und
1 610 cm"1 (aromatisch) .
432 (M+, 95,6), 431 (34),
417 (9,2), 385 (17,5), 373 (34), 345 (48) und
330 (61) .
= 7,41 bis 7,18 (3 H, m, aromatische
Protonen),
4,52 (1 H, austauschbar, OH),
3,83 (5 H, s, - C - 0 -
und 0,90 (3 H, t,
- C - CH5) ppm
H —
Die methanolische Mutterlauge wurde durch präparative
Schichtchromatographie gereinigt, und zwar an einem Aluminiumoxyd CP^ρ54+^6O ^^ ^*^ m^* eineni Gemisch von
Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 100 : 1; Größenordnung der E--Werte: Endprodukt
>14-Epimer des Endproduktes yAusgangsverbindung. Als Eluiermittel
wurde ein Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 20 : 4 verwendet. So wurden noch
9 mg 3(S),14(S),16(S)-11-Bromvincamin gewonnen. Damit
betrug die Gesamtausbeute an 3(S),14(S),16(S)-11-Bromvincamin
37 mg [40,2% der Theorie, bezogen auf das
- 44 -
909884/0874
,17(S)-11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan].
Als zweites Produkt wurden 7 nig (7,6% der Theorie)
5(S),14(S),16(S)-11-Brom-14-epivincamin mit einem Schmelz punkt von 156°C (unter Zersetzung) isoliert.
Massenspektrum
[Ms] m/e (%): 432 (M+, 93), 431 (53,7),
414 (8,1), 386 (10),
372 (28,5) und 330 (96,4)
Beispiel 8
,17(S)-11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan
,17(S)-11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan
Es wurde 0,10 g (0,22 Millimol) 3(S),17(S)-11-Brom-
-^-oxo-^-hydroxyimino-E-homoeburnanhydrochlorid in der
im Beispiel 7 "beschriebenen Weise in Eisessig mit p-Toluolsulfonsäure und Paraformaldehyd behandelt. Nach
dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 86 mg (89,6% der Theorie) rohes Produkt erhalten, welches
dann durch präparative Schichtchromatographie an einem Silicagel [Merck ^254+366·^ m^ e^-nem Gemisch von
Dichlormethan und Äther im Volumverhältnis von 80 : 20 als Laufmittel gereinigt wurde. Der Fleck mit dem
größten R--Wert wurde mit Äther eluiert. Das aus dem
Eluat gewonnene reine (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14,15- -dioxo-E-homoeburnan hatte nach dem Umkristallisieren
aus Äther einen Schmelzpunkt von 155 tis 156°C.
[o0|jO-Wert = +44° (c ■ 1, in Dichlormethan) .
Ultrarotspektrum
(in Kaliumbromid): 1 710 cm (C = 0) und
1 690 cm"1 (Säureamid-C = 0)
Patentansprüche
909834/0874
Claims (1)
- —45--Patentansprüche292818?1/0 Optisch aktive oder racemische Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen FormelI ,R,woriny, für eine Oxogruppe oder eine Hydroxyiminogruppe oder 2 Wasserstoffatome steht,einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,Wasserstoff darstelltundfür Brom stehtim Ealle, daßoder auch,y, 2 Wasserstoff atome bedeutet,Ö0988A/0874- 46 -X^. Brom darstellen undXo für Wasserstoff stehen kann, sowie ihre Säureadditionssalze.2.) Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen Rp steht, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.3.) (±)-cis-11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan und seine Säureadditionssalze.4.) ( ±) -11 -Brom-14-oxo-i 5-hydroxyimino-E-homoeburnan-und seine Säureadditionssalze.5.) 3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo eburnan und sein Hydrochlorid.6.) (+)-3(S) ,17(S)-11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan. 7.) 3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan. 8.) 3(S) ,17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan.9.) (i)-cis-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan- -(3<xH,H.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nachAnspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man009884/0874a) optisch aktive beziehungsweise racemische 1 -Alkyl-1 -( alkoxycarbonyläthyl) -octahydroindolochinolizine der allgemeinen FormalRj1-O-worin Ip wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und R^, für. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit Bromierungsmitteln zu Gemischen von optisch aktiven beziehungsweise racemischen 10-Brom- und 8-Brom-1 -alkyl-1 -(alkoxycarbonyläthyl)-octahydroindolochinolizinen der allgemeinen Formeln- 48 -909804/0374IliabeziehungsweiseBrR11-O-IHb ,worin Rp und R^, wie oben festgelegt sind, beziehungsweise deren Säureadditionssalzen bromiert und diese, gegebenenfalls nach ihrer Trennung einzeln gesondert, mit alkalischen Mitteln zu entsprechenden Gemischen von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 bei welchen R^ für 2 Wasserstoffatome steht, beziehungsweise Säure-909684/0874 " 49 ~additionssalzen derselben "beziehungsweise gegebenenfalls diesen Verbindungen getrennt umsetzt oderb) optisch aktive beziehungsweise racemische 14-Oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formelworin I^ wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit Bromierungsmitteln zu Gemischen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für 2 Wasserstoffatome steht, beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben bromiertund gegebenenfalls in den nach der Variante a) oder b) gegebenenfalls erhaltenen Gemischen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für 2 Wasserstoffatome steht, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X^ Wasserstoff darstellt und Xp für Brom steht, beziehungsweise909834/0374- 50 -ihre Säureadditionssalze von denen, bei welchen Xy, Brom darstellt und X~ für Wasserstoff steht, beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen · trennt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ 2 Wasserstoffatome bedeutet, X^ Wasserstoff darstellt und X2 für Brom steht, beziehungsweise deren Säureadditionssalze mit Nitrosierungsmitteln zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für eine Hydroxyiminogruppe steht, beziehungsweise deren Säureadditionssalzen nitrosiert und gegebenenfalls diese zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Rx, für eine Oxogruppe steht, beziehungsweise deren Säureadditionssalzen desoximiert, sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen freien optisch aktiven beziehungsweise racemischen Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen Säureadditionssalze der Brom-14—oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Brom-14—oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise der racemischen 10-Brom- und 8-Brom-1-alkyl-1-( alkoxycarbonyläthyl) -octahydroindolochinolizine der allgemeinen Formeln IHa beziehungsweise IHb in Stereoisomere beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.- 51 -909884/0874ORIGINAL INSPECTED12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bromierungsmittel elementares Brom verwendet.13.) Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung in einem apolaren Lösungsmittel, insbesondere einem Halogenkohlenwasserstoff, beziehungsweise Gemisch von solchen, vorteilhaft in Gegenwart einer Lewis-Säure durchführt.14.) Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Bromierung in einem polaren organischen Lösungsmittel beziehungsweise Gemisch von solchen durchführt.15.) Verfahren nach Anspruch 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel zur Umsetzung der Gemische der 10-Brom- und 8-Brom-i-alkyl-i- -( alkoxycarbonyläthyl) -octahydroindolochinolizine der allgemeinen Formeln IHa und HIb beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise ihrer Bestandteile ein Alkalimetallhydrid oder Alkalimetall-tert.alkoholat verwendet.16.) Verfahren nach Anspruch 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung der Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen B^, für 2 Wasserst off atome steht, beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X^ Wasserstoff darstellt und X2 für Brom steht, beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen X^ Brom darstellt und Xp für Wasserstoff steht, beziehungsweise ihre809864/0874 - 52 -Säureadditionssalze, durch präparative Schichtchromatographie durchführt.17.) Verfahren nach Anspruch 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitrosiermittel zur Nitrosie rung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ 2 Wasserstoffatome bedeutet, X^ Wasserstoff darstellt und Xp für Brom steht, beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze ein tert.Alkylnitrit, insbesondere tert.Butylnitrit, einsetzt und die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels, vorteilhaft eines Alkalimetall-tert.alkoholates, insbesondere eines Alkalimetall-tert.butylates, durchführt.18.) Verfahren nach Anspruch 11 bis I7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Desoximieren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für eine Hydroxyiminogruppe steht, beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit einer Säure in Gegenwart einer Carbonylverbindung durchführt.19.) Verfahren nach Anspruch 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formeln IHa oder IHb oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R^ 2 Wasserstoff atome bedeutet, X^, Wasserstoff darstellt und Xp für Brom steht oder R,, für eine Hydroxyiminogruppe steht, beziehungsweise ein Säureadditionssalz derselben einsetzt und nur die weiteren Reaktionsstufen durchführt.- 53 -009884/007420.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln»21.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen H-Bromvincaminsäureesterderivaten der allgemeinen Formelworin Sp und S, unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten„ sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man-Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 oder 6 der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für eine Oxogruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, insbesondere nach dem Verfahren nach Anspruch. 11 bis 19 erhaltene, in Alkoholen der allgemeinen FormelBx - OHIX00388Λ/08Ή- 542328187worin R, wie oben festgelegt ist, mit Basen behandelt, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen 11-Bromvincaminsaureesterderivate der allgemeinen Formel VIII in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen Säureadditionssalze der 11-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel VIII in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel VIII oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 11-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere vornimmt.22.) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetall-tert.alkoholat, insbesondere ein Alkalimetall-tert.butylat verwendet .23.) Optisch aktive oder racemische 11-Bromvincaminsaureesterderivate der allgemeinen Formel- 55 909884/0074-■55· -/11*VIII1 ,worm&2 und R," für Alkylreste mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, stehen,'mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daßRo iur einen A'thylrest steht,R.,' von einem Methylrest verschieden ist,sowie ihre Säureadditionssalze.24.) 11-Bromvincaminsäureesterderivate naeh Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen Rp steht, ein solcher mit 1 "bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.809884/0874 - 56 -25·) H-Bromvincaminsäureesterderivate nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen E,1 steht, ein solcher mit 1 bis 4, ins besondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.26.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 23 bis 25 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.609864/0674
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