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DE2543382A1 - Verfahren zur herstellung von 2- (5- oder 3-pyrazolyl)-benzophenonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2- (5- oder 3-pyrazolyl)-benzophenonen

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Publication number
DE2543382A1
DE2543382A1 DE19752543382 DE2543382A DE2543382A1 DE 2543382 A1 DE2543382 A1 DE 2543382A1 DE 19752543382 DE19752543382 DE 19752543382 DE 2543382 A DE2543382 A DE 2543382A DE 2543382 A1 DE2543382 A1 DE 2543382A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compounds
phenylene
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752543382
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Werner Dr Gschwend
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2543382A1 publication Critical patent/DE2543382A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel
CSBA-GEiGY Case '4-9431/SU 611/+/B Deutschland
Ausscheidung aus der Patentanmeldung P 25 24 048.6
Verfahren zur Herstellung von 2-(5- oder 3-Pyrazolyl)-benzophenonen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2-(5- oder 3-Pyrazolyl)-benzophenonen der tautomeren Formeln I und II
R ο
""■""■" AV-.
co
Ar
Jl - R
(I) und
Ar
(II),
y\
worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocyclischen carbocyclischen Arylrest steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H„ oder Ar-C H« bedeutet, worin Am für eine Aminogruppe
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4057
steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, η für eine solche von 0 bis 7 steht, jedes der Symbole R-, R^ und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihren einfachen oder gemischten, offenen oder cyclischen Niederalkyl- oder Niederalkylenketalen, oder Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, AmCO- oder AmCS-Derivaten von Verbindungen, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, oder ihren Salzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Der 1,2-Phenylenrest Ph, aber auch der Arylrest Ar sind unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; veräthertem oder verestertem Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; oder Trifluormethyl substituiert.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen. .
Bevorzugte 1,2-Phenylenreste Ph sind 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-!, 2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen. Von den Arylresten Ar sind Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Mono- oder Di-halogen)-phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl bevorzugt.
Das Symbol R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkyl oder Ar-C H2 , worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 7, insbesondere 1 bis 4 steht. Es kann auch'(Hydroxy, Niederalkoxy oder
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Am)-C H0 bedeuten, worin m für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht m Zm
und Am eine offene oder cyclische Aminogruppe, z.B. Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Mono-aza-, Monooxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, in welchen das zusätzliche Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Amino-S ticks to ff atom getrennt ist, bedeutet. Solche Aminogruppen sind z.B. Amino, Mono- oder Di-(methyl, äthyl, Λ- oder i-propyl oder -butyl)-amino; Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenamino; Piperazino, 4-(NiederaIky1, z.B. Methyl oder Aethyl)-piperazino; Morpholino oder Thiomorpholine. Bevorzugte Aminogruppen Am sind Mono- oder Di-nieder alkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-(NiederalkyI)-piperazino oder Morpholino..
Die Symbole R,, R„ und R„ bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom, aber auch Niederalkyl, vor allem Methyl.
In den Niederalkanoylderivaten ist Niederalkanoyl z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivalyl und Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl- oder -Butoxycarbonyl und in den AmCO- oder AmCS-Derivaten hat Am die oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. antidepressive Effekte vom Imipramin-Typus, und insbesondere anxiolytische Wirkungen von langer Dauer. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung
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können den Tieren enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subcutan oder intraperitoneal, z.B. in Form von wässerigen Lösungen oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr 0,1 und 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 100 mg/kg/Tag oder insbesondere in einem Bereich zwischen ungefähr 2 und 20 mg/kg/ Tag liegen. Die antidepressiven Wirkungen können z.B. im Amphetamin-Wechselwirkungstest (P. Carlton, Psychopharmacologia, 1961, Vol. II, p. 364) an männlichen Albinoratten registriert werden. In diesem Test werden die Versuchstiere in Intervallen von 30 Sekunden einem elektrischen Schock, der durch das Bodengitter des Käfigs gegeben wird, ausgesetzt. Die Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine Taste drücken. Die Ratten werden durch Training dazu gebracht, die Taste jede 30 Sekunden, vor dem Eintritt der elektrischen Entladung zu drücken. Bei intraperitonealer Verabreichung von 0,25 mg/kg/Tag Amphetamin ist die Leistung der Tiere im Betätigen der Taste zwecks Vermeidung des Schocks innerhalb einer Testperiode oder während ungefähr 4-5 Stunden etwas höher als bei Tieren, denen nur Placebo (Kochsalz) verabreicht wurde. Erhalten die Tiere die Verbindungen der Erfindung (oder Imipramin zu Kontrollzwecken) in den oben genannten Dosen, vorzugsweise 5 oder 10 mg/kg/Tag intraperitoneal, und 45 Minuten später Amphetamin, ist ihre Bereitschaft im Ausweichen vor dem elektrischen Schock die höchste im Vergleich zu den Tieren, welche a) nur Kochsalz, b) Kochsalz und Amphetamin oder c) die Verbindungen der Erfindung und Kochsalz erhalten haben. ' .
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Die Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch in erster Linie anxiolytische Wirkungen an Ratten oder Totenkopfäffchen (squirrel monkeys), vorzugsweise bei der Verabreichung von Dosen zwischen ungefähr 2 und 20 mg/kg/Tag. Sie vermindern dementsprechend die anerzogene Furcht oder Angst, welche mit einem psychologischen Konflikt Verknüpft ist. Diese Konflikt-Situation wird durch gleichzeitige Belohnung mit Futter beziehungsweise Bestrafung mit elektrischem Schock bei allen Tastendrücken der Tiere, welche sie in Gegenwart eines charakteristisch unterscheidenden Tonreizes ausführen, hervorgerufen. Dabei verfährt man z.B. wie folgt: Zuerst lernen die Ratten, eine Taste zu brücken, um eine Milchgabe zu erhalten. Die Milchabgabe wird durchschnittlich einmal in zwei Minuten durchgeführt. Nach Ablauf dieses Programmes, welches 15 Minuten dauert, lässt man einen Tonstimulus 3 Minuten auf die Tiere einwirken. Dieser Stimulus signalisiert einen Wechsel von einem variablen Programm für die Verabreichung der Milch zu demjenigen eines kontinuierlichen (continuous reinforcement : CRF). Während des CRF-Programms erhalten die Tiere bei jedem Tastendruck nicht nur eine Milchportion sondern auch einen elektrischen Schlag auf die Pfoten. In diesem Zeitintervall, in welchem der Schock mit der Milchabgabe verknüpft ist, ruft der Tonstimulus das Unterlassen von allen Tastendrücken hervor. Verabreicht man nun als charakteristische Verbindung der Erfindung das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-amino- methyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzophenon-monophosphat
in einer Dosis von ungefähr 5 mg/kg/Tag intraperitoneal an Ratten oder oral an Totenkopfäffchen, so setzen die Reaktionen (Tastendrücke) der Tiere wieder ein. Dies bedeutet, dass die Versuchstiere unter dem Einfluss des Wirkstoffs jetzt manchen elektrischen Schock erdulden, um zu einer zusätzlichen Futterportion zu kommen.
Dementsprechend sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll als Antidepressiva und als Mittel zur Bekämpfung von Angstzuständen. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung, von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden. Diese Verwendung ist z.B. in der Patentanmeldung P 25 24 048.6 beschrieben worden.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln I und II,
worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1, 2-phenylen oder (Tri fluorine thy I)- 1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 oder Ar-C H2 bedeutet, Am für Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, oder Alkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, m für eine ganze Zahl von 2 bis 4 und
η für eine solche von 0 bis 4 stehen, jeder der Reste R,, R2 und R. Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre einfachen oder gemischten, offenen oder cyclischen Niederalkyl- oder Alkylenketale, oder Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, AmCO- oder AmCS-Derivate von Verbindungen, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze. Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formeln I und II, worin Ph 1,2-Phenylen, (Alkyl)-1,2-phenylen oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, RQ Wasserstoff, Alkyl, 2- oder 3-(Hydroxy oder Dialkylamino)-(a*thyl oder propyl) oder H-Ph-methyl bedeutet, jeder der Reste Rp ^ und R^ für Wasserstoff oder Methyl steht, ihre Aethy lenke tale, oder
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Alkanoylderivate von Verbindungen, welche mindestens ein an ein
Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatorn aufweisen, wobei Alkyl oder Alkanoyl höchstens 4 Kohlenstoffatome haben, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formeln III und IV
- R
(III) und
CH - R
(IV),
R.
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R, * für Wasserstoff
oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, 2- oder 3-(Hydroxy, Dime thylamino oder Diäthylamino)-(äthyl oder propyl) oder Benzyl
steht, jeder der Reste R5 und R^ Wasserstoff, Methyl, Fluor oder
Chlor bedeutet, ihre Methyl- oder Aethylenketale, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
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Die Verbindungen der Formeln I und II werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man in Verbindungen der Formeln Va oder Vb
\ (Va)
oder
Ar
worin Y einen in die Gruppe der Formel R^, R^-C-NH^ überführbaren Substituenten bedeutet, Y in diese cc-Aminoalkylgruppe überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt.
Der Substituent Y ist z.B. eine reaktionsfähige veresterte oc-Hydroxy-alkylgruppe, welche vorzugsweise von einer starken anorganischen Säure, insbesondere Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure abgeleitet ist, oder eine a-Phosphonium-alkylgruppe, z.B. eine oc-Triphenyl-phosphonium-halogenid-alkylgruppe. Diese Gruppen Y können durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Phthalimid-alkalimetall und gegebenenfalls Hydrolyse in saurem Medium in die cc-NH?-Alkylgruppe umgewandelt werden.
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Ein weiterer Substituent Y ist z.B. eine a-(Nitro, Oximino oder Imino)-alkylgruppe, oder vorzugsweise Cyan- oder die Carbamoylgruppe, welche in die cc-NHU-Alkylgruppe durch Reduktion umgewandelt werden können. Die obigen Nitro-Verbindungen, Nitrile oder Amide werden Vorzugspreise mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, ζ.B. Borhydrid oder Älkalimetall-aluminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Die obigen Oxime und Schiff'sehen Basen^ nämlich die genannten α-Oximino-alkyl- oder•oc-Iminoalkyl-Verbindungen, aber auch die oc-Nitro-alkyl- oder Cy an-V er bindung en können auch mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff reduziert werden. Man verwendet dazu z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Nickel-, Platin- oder vorzugsweise Palladiumkatalysatoren, oder elektrolytisch erzeugten Wasserstoff oder durch Einwirkung von Metallen auf Verbindungen mit aktivem Wasserstoff, wie Säuren oder Alkohole, z.B. Zink oder Eisen und anorganische oder organische Säuren, wie Halogenwasserstoff- oder Niederalkansäuren, oder mit Natrium oder Aluminium oder ihren Amalgamen und Niederalkanolen hergestellten Wasserstoff.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Il können aueh dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln Vc und Vd
Jn, f\ Λ. Ak1 I" i A, *k #v Λ
- to -
Ar
mit einer Säure hydrolysiert.
Die Hydrolyse wird durch Behandlung mit einer
Säure, z.B. Mineralsäure, wie Halogenwasser stoff säure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefel- oder Phosphor säure, in einem wässerigen Medium und, wenn erwünscht, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,, z.B. eines Alkohols oder, eines Hiederalkanols, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur,, unter Kühlung oder hei erhöhten Temperaturen vorgenommen«
Die erfindungsgeraäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können erhaltene Verbindungen,, welche mindestens ein ztt einem Sauerstoffoder Stickstoffatom angebundenes Wasserstoff atom enthalten, z.B. unter Verwendung von; reaktionsfähigen funktionellen Derivaten entsprechender Säuren, wie ihren Halogeniden oder Anhydriden, z.B. Acetyl- odeir Prop iony Ichlor id, Ameisensäure-nieder alkylestern, Carbamoyl' oder Thiocarbamoylchloriden;; Essigsäureanhydrid;, Ketenen,. Isocyanaten oder Isothiocyanaten,, acyliert werden,* Weiter können Verbindungen, welche eine N-ITiederalkoxycarbonyl- oder eine N^CQ-Am-Gruppe aufweisem,, auch, durch Behandlung, einer erhaltenen Verbindung,, die mindestens ein an. eiia Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom haben, zuerst mit Phosgen und: dann mit einem Niederalkanol
bzw. einer Verbindung der Formel Am-H, erhalten werden. Weiter können Verbindungen, welche ein Stickstoffatom mit mindestens einem Wasserstoffatom aufweisen, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vorzugsweise mit Estern, welche von starken Säuren, z.B. Halogenwasserstoff-, aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren -abgeleitet sind, z.B. mit Niederalkyl- oder Aralkyl-chloriden, -bromiden oder -jodiden; mit niederen Alkan- oder Benzolsulfonaten, wie entsprechenden Mesylaten oder Tosylaten, oder mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln, z.B. Ameisensäure, in sekundäre oder tertiäre Amine übergeführt werden.
Schliesslich kann eine erhaltene Base in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorzugsweise mit einer Säure oder einem Amionaustauscher, umgewandelt werden, oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Base, z.B. mit einer Base, wie Metallhydroxyden, basischen Salzen, Ammoniak, Aminen oder Kationenaustauschern, z.B. Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, Übergeführt werden.
Die genannten Säureadditionssalze sind vorzugsweise solche von anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonoder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,
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Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Paraoe-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxy-thansulfön-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-j Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure sowie Ascorbinsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen die freien Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder reaktionsfähigen Derivate verwendet.
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Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterv7eise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im Vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen fuhren.
Die Ausgangsstoffe sind neu. So können z.B. Verbindungen der Formeln Vc und Vd gemäss dem folgenden Formelschema hergestellt werden:
Ph!
Ar
VI
-CK-
CO
CH2-OH CH2-OH
Ϊ. K-Br-S uccinimi d J2. Thiophenol —
1. Ci1H0Li
VII 4-
2. CH2--C
[l. Säure VIII +\2. CK-^SOo Cl
NH3 "
IX +/2.
Säure
[3. Dimethylsulfoxyd
X +
(Alk=Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl)
XI + R0-NH-NH2
Ph
Aar
CII
0-1
^0I
CH-S-C6H CH2-C-OH
>-C-C
"A
R3
CH-S-C6K5 / CH2
.CO-CH
a/
C-
R3
Vc, d oder
(VI)
(VII).
(VIII)
(XI)
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- ,- ,:,-rr-f o,-,;,. 234338^
fl. C21H0Li _
Säure ^. ^CO
-:■■: fl. CH^I or-BrCN ^ · — : ^
XII + i 3 . Ph^ " w " (XIII)
Ar
ΧΙΙΣ -1- f * ' V ' VIi
0I
VII-FCHI, ..... ... - - . ν ; Ph ^ ^ Q-
. Ar'
XV -f- (CH3) SO ν Ph
XVI CO -CH
XVI -f GH Lx Oxidation ^.
^ C. I XVII
^CO-CH=C-N(CH3.)
υ1 l Pl
XVIII
XVIII -f· .j^_-«fi-««o. . ■ ■ ■ ■ > τ'ν..«^. ι XIX
Ar'
OJ
R _ N-N=C-R.
C=C-CHO
Ar
XX + H2N-O-CH3 — : > Va oder Vb
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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Caleiumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige ' Lösungen" oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer" enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt und ent-
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ο r / q O O ^ halten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis
etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Ein Gemisch von 130 mg 3-Chlor-6-(l-methyl-4-raethoxyiininomethyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzophenon-äthylenketal, 25 ml Diäthyläther und IQO mg Lithiumaluminiumhydrid wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgernisch wird dann mit 0,1 ml Wasser, 0,1 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 0,3 ml Wasser versetzt, filtriert und das FiItrat mit normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl) -2' - fluorbenzophenon-äthylenketal der Formel
welches id NMEt-Spektrum ein Singlett bei ο = 3,03 und ein. Triplett bei Q- 8,0 ppm aufweist.
Ein Gemisch von 100 mg 3-Chlor-6~(l'methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-2l-fluorbenzophenQn-äthylenketal, 10 ml Diöxan und 10 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure wird in einer Stickstoff atmosphäre 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und dann das Dioxan abgedampft. Die wässerige Lösung wird gekühlt, zu Methylenchlorid gegeben-, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Diathylather extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, in eine Lösung von 50 mg Phosphorsäure in 1 ml Aethanol filtriert und der Nieder'· schlag abfiltriert. Man erhält das 3-Chlor-ö-(l-methyl-4-aminomethyl-S^pyrazoly^^'-fluorbenzopheiion-monophosphat, welches bei 180° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine.Lösung von 10 g 3-Chlor-2t-fluor-6-phenylmercaptOmethyl-benzophenon-äthylenketal (s. Beispiel 2 ) in 50 ml Methyljodid wird 5 Tage in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und das entstandene Methyl-phenyl-thioäther bei 60°/0,1 mmHg abdestiUiert. Man erhält das'3-Chlor-2'-fluor-6-jodmethyl-*benzophenon-ä thylenketal,
■■' Ein. Gemisch von 9,6 g 3-Chlor-2'-fluor-6- jodmetnyl-benzophenon-äthylenketal, 5 g Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 20 Minuten bei 110° gerlihrt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit D i'ä thy latter extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlosging gewaschen; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthylather-Hexan umkristallisiert. Man 'erhält das 3-Chlor-2l-fluor-6-f©rmyl-benzophenOn-äthylenketal, welches bei 103-105 schmilzt. . ■
Eine Lösung von 1,6 g 3-Chlor-2'-fluor-6-formyl-benzophenon-. äthylenketal in 60 ml Diä thy lather wird mit 3 ml 2,3-molarem ; Methyllithium in Diäthyläther unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser vorsichtig versetzt, die organische Schicht abgetrennt^.mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6- (1-hydroxy-äthyl)-benzophenon-äthylenketal, welches im HMR-Spektrum ein Dublett bei O- 1,1 ppm (in Deuterochloroform) aufweist.
Eine Lösung von 1,8 g 3-Chlor-2.'-fluor~6- (l-hydroxy-Mthyl)-benzophenon-äthylenketal in 100 ml Diäthyläther wird mit 25 ml einer Lösung (die aus 100 g Natriumbichromat-dihydrat, 300 ml Wasser, 136 ml konz. Schwefelsäure und Auffüllen mit Wasser auf 500 ml vorbereitet ist) unter Rühren versetzt. Nach 40 Minuten wird das Gemisch auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit wässeriger Natriumbisulfitlösung, Wasser, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässeriger Natrium-
chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das ö-Acetyl-S-ehior-^'-fluor-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum ein Singlett bei cf= 2,4 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 1,1 g 6-Acetyl-3-chlor-2'-fluor-benzophenonäthylenketal und 7 ml Dimethylformamid-dimethylacetal wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das3-ChIOr-O-(3-dimethylaraino-acryloyl)-2'-fluor-benzophenon-äthylenketal, welches im MjIR.-Spektrum ein.
breites Singlett bei Q = 2,7 ppm aufweist.
Ein Gemisch von 1,3 g 3-Chlor-6-(3-dimethylamine-acryloyl)-2'-fluor-benzophenon-äthylenketal, 0,3 g Methy!hydrazin und
25 ml Aethanol wird 7 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre; unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und die Säule zuerst mit Benzol,
dann mit Diäthylather eluiert. Man erhält aus dem Aethereluat
das 3-Chlor-2'-fluor-6-(l-methyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum ein Singlett bei O = 3,1 ppm und ein Dublett bei c- 5,95 ppm aufweist.
Eine Lösung von 650 mg 3-Chlor-2'-fluor-6-(1-methyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal in 2,7 ml Aethylendichlorid wird tropfenweise unter Rühren zu dem Komplex, welcher unter Kühlung mit Eis aus 265 mg Dimethylformamid und 555 mg Phosphoroxychlorid hergestellt und in 1,8 ml Aethylenchlorid gelöst wurde, gegeben und das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 2,45 g Natriumacetat-trihydrat in 3,6 ml
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Wasser versetzt und 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt und getrocknet. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-(l-methyl-4-formyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal, welches im NMR-Spektrum eine Bande bei o— 9,13 ppm aufweist.
Ein Gemisch von 660 mg 3-Chlor-2'-fluor-6-(l-methyl-4-formyl-5-pyrazolyl)-benzophenon-äthylenketal, 3 ml Pyridin und 170 mg O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung durch eine kurze Silicagelsäule filtriert. Man erhält das entsprechende Methoxim.
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Ein Gemisch von 3,25 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyll,4-dihydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, 100 ml 0,5-normaler Schwefelsäure und 15 ml Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre, bei Zimmertemperatur 2 Tage gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 0 gekühlt, in einen Scheidetrichter gebracht, mit einer eiskalten, 30%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Diäthyläther schnell extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, in ein Gemisch von 1,2 g 85%-iger Phosphorsäure und 50 ml Aethanol filtriert und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-2I-fluorbenzophenonmonophosphat, welches bei 180 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
In analoger Weise wird auch das 3-Chlor-6-(l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-benzophenonmonooxalat erhalten. F. 163-165 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 141 g α,p-Dichlortoluol in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer eiskalten, .gesättigten Lösung von Dimethylamin in 1000 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch 2 Tage bei 25 gerührt. Das 'Reaktionsgemisch wird dann mit Diäthyläther verdünnt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 1O6°/12 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das N,N-Dimethyl-4-chlor-benzylamin.
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Eine Losung von 81,6 g N,N-Dimethyl-4-chlor-b?n%y*llrai84Ln 1500 ml-Dia thy lather wird unter Rühren mit 360 ml 1, 6-molarem n-Butyllithium in.Hexan, bei einer Temperatur von 0-5 , in einer Stickstoffatmosphäre, tropfenweise versetzt. Nach 3 Stunden gibt . man eine Lösung von 58 g 2-Fluor-benzonitril in 1500 ml-Diäthyl- : ■.··:.: äther tropfenweise, unter Rühren, dazu. Das Gemisch wird 3. Stun- :-' den unter Rückfluss gekocht und Id Stunden bei Zimmertemperatur; : gerührt. Das Reaktipnsgemisch wird mit zerkleinertem Eis und mit 265 ml 5-normaler Chlorwasser stoff säure versetzt, eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und die wässerige .. Schicht abgetrennt. Sie wird mit 30%-iger wässeriger Natrium- · hydroxydlösung basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hoch- , j vakuum bei 100° getrocknet. Man erhält das 3-Chlor-21-fluor-6-dimethylaminomethyl-benzophenon, welches bei 91-92 schmilzt.
Eine Lösung von 138 g 3-Chlor-2'-fluor-6-dimethy!aminomethyl-benzophenon in 3200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise, Unter Rühren und Kühlung mit Eis, mit einer Lösung von 55 g promcyan in 300 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird Über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 40 ein- < gedampft. Der Rückstand wird, in 2400 ml Methanol aufgenommen, zuerst mit 56,8 ml Thiophenol und dann mit 596- ml 1-normaler , ; methanolischer Natrxumhydroxydlösung versetzt. Das. Gemisch wird ; zwei Stunden bei 0 und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wieder abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Methanol
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gewaschen. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-phenyl benzophenon, welches bei 81- 82 schmilzt.
Ein Gemisch von 144,6 g 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenon, 386 g p-Toluolsulfonsäure, 800 ml Aethylenglycol und 3000 ml Benzol wird 19 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das entsprechende Aethylenketal, welches bei 69 schmilzt.
Eine Lösung von 24,2 g 3-Chlor-2'-fluor-6-phenyImercaptomethyl-benzophenon-äthylenketal in 285 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -67 bis -70 mit 46,2 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Minuten mit 100 ml 6-molarem Aethylenoxyd in Tetrahydrofuran, lässt die Temperatur auf -35 steigen und rührt nachher das Gemisch zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Es wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 165 ml Dioxan aufgenommen, mit 165 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-6-(3-hydroxy-1-phenylmercaptopropyI)-2' - fluor-benzophenon.
Ein Gemisch von 26 g 3-Chlor-6-(3-hydroxy-1-phenylmercaptopropyl)-2'-fluor-benzophenon, 16 ml Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin und 360 ml Diäthylather wird mit 9,2 ml Methansulfony!chlorid unter
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Rühren bei O tropfenweise versetzt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch mit eiskalter 5%-iger Chlorwasεerstoffsäure, Eiswasser und eiskalter wässeriger Natriumcarbonatlb'sung gewaschen, getrocknet und unterhalb 30 unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Methansulfonat wird in 220 ml Methanol aufgenommen, mit Ammoniak unter Rühren gesättigt und nach zwei Stunden nochmals mit Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 27 Tage stehen gelassen, der erhaltene Niederschlag (B) abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit 2-normaler Schwefelsäure extrahiert, die wässerige Lösung mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit dem Niederschlag (B) vereinigt und aus Aceton, welches mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist, umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-5-pheny!mercapto-3,4-dihydro-2-benzazepin-hydrochlorid, welches bei 184-185 schmilzt.
Eine Lösung von 34,8 g 8-Chlor»1-(2-fluorphenyl)-5-phenylinercapto-3,4-dihydro-2-benzazepin-hydrochlorid in 340 ml Methylenchlorid wird unter Rühren in einer S ticks to ff atmosphäre mit 300 ml. 1,25-molarem Triäthyloxonium-tetrafluoroborat in Methylenchlorid versetzt* Nach 68 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, die Lösung bei 55° in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und mit
#" Λ Λ Λ Λ
5%-iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der pH-Wert der sauren Lösung wird mit Natriumcarbonat auf 8 eingestellt und das Gemisch mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriurachloridlösung gewaschen, die Waschflüssigkeit en mit biäthylather reextrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthylather, unter Verwendung von Aktivkohle, umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 107-109° schmilzt.
Ein Gemisch von 3,4 g 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on und 275 ml Dimethylformamid-dimethylacetal wird 75 Minuten unter Rückfluss gekocht und das überschüssige Reagens unter vermindertem Druck, bei einer Temperatur unter 135 , entfernt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-4-dimethylaminomethyliden-1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 224-226 schmilzt.
Eine Lösung von 0,7 g Methylhydrazin in 100 ml Aethanol wird mit 2 g S-Chlor-4-dimethylamino-methyliden-l-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on versetzt, das Gemisch 45 Minuten untei Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-10a-hydroxy-l-methyl-l,3a,4,lOatetrahydro-pyrazolo[4,3-d](2)benzazepin, welches bei 114-115 schmilzt.
c η na ο c t- ι *% t* t*
Eine Lösung von 1,74 g 8-Chior-o- (2-fluorphenyl)-Ida-hydroxyl-methyl-l,3a, 4,10a-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-dj(2)-benzazepin in 60 ml Chloroform wird 15 Minuten mit 100 ml 0,1-normaler Chlorwasser stoff sliure gerührt, der pH-Wert der wässerigen Phase mit wässeriger Natriumcarbonatlösung auf 8 eingestellt und das Gemisch wieder 5 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem Ge-
misch von Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor- 6- (2- f luorphenyl) - l-methyl-1,4- dihydro-pyrazolo [4,3-d ] (2)benzazepin, welches bei 128-130 schmilzt. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 190 (unter Zersetzung).
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-(5- oder 3-Pyrazolyl)-benzophenoneri der Formeln I und II
    R.
    R2 (I) und
    /V<
    CO H9 Ar
    (II),
    worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocycIischen carbocyclischen Arylrest steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C Hg oder Ar-C H„ bedeutet, worin Am für eine Aminogruppe steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, η für eine solche von 0 bis 7 steht, jedes der Symbole R,, Rg und Ro Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihren einfachen oder gemischten, offenen oder cyclischen Niederalkyl- oder Niederalkylenketalen, oder Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, AmCO- oder AmCS-Derivaten von Verbindungen, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatorn aufweisen, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in Verbindungen der Formeln Va oder Vb
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    ,N-R
    / v\
    (Va) oder
    (Vb),
    worin Y einen in die Gruppe der Formel R2, Ro-C-NH2 überführbaren Substituenten bedeutet, Y in diese cc-Aminoalkylgruppe überführt, oder
    b) Verbindungen der allgemeinen Formeln Vc und Vd
    - R
    R,
    (Vc) und
    Ph
    R (Vd),
    Ar
    mit einer Säure hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein oben definiertes Derivat überführt, oder ein erhaltenes Salz oder ein oben definiertes Derivat in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
    2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen Y eine reaktionsfähige
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    veresterte α-Hydroxy-alky!gruppe bedeutet, worin Hydroxy mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestert ist oder Y für eine oc-Phosphonium-alkylgruppe steht.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Substituenten Y des Ausgangsstoffes durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Phthalimid-alkalimetall und gegebenenfalls Hydrolyse in saurem Medium in die im Anspruch 1 definierte oc-NH^- Alkylgruppe überführt.
    4. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff verwendet, worin Y eine a-(Nitro, Oximino oder Imino)-alkylgruppe, Cyan oder die Carbamoylgruppe bedeutet.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 4 genannten Nitro-Verbi-ndungen, Nitrile oder Amide durch Reduktion mit einem einfachen oder komplexen Leichtmetallhydrid in die entsprechende oc-NH^-Alkylgruppe überführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, in welchen Y für oc-Oximino-alkyl, a-Imino-alkyl, cc-Nitro-alkyl oder Cyan steht, durch Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff in die entsprechende oc-NH^- Alkylgruppe umwandelt.
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    7. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff mit einer Mineralsäure in einem wässerigen Medium behandelt.
    8. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formeln
    J und IT, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocyclischen carbocyclischen Arylrest steht, R Wasserstoff, Niederalkyl,
    (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 oder Ar-C IL, bedeutet, Am für eine Aminogruppe steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, η für eine solche von 0 bis 7 steht, jedes der Symbole R,, R2 und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre einfachen oder gemischten, offenen oder cyclischen Niederalkyl- oder Niederalkylenketale, oder Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, AmCO- oder AmCS-Derivate von Verbindungen, xvelche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen.
    9. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formeln I und II, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest und Ar einen Phenylrest, welche gegebenenfalls durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind, bedeutet, R für Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H2 oder Ar-C H2 steht, worin Am Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylen-
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    amino oder Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-alkylenamino, in welchen das zusätzliche Stickstoffatom, das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Amino-Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, η eine solche von 0 bis 7 bedeutet, jeder Reste R,, R2, R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, ihre einfachen oder gemischten, offenen oder cyclischen Niederalkyl- oder Niederalkylenketale, oder Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, AmCO- oder AmCS-Derivate von Verbindungen, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen.
    10. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formeln I und
    11, worin Ph 1, 2-Phenylen, (Niederalkyl)-1, 2-phenylen, (Niederalkox;/)· 1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, R Wasserstoff, Niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Am)-C H^ oder Ar-C H^ bedeutet, Am für Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, oder Alkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern steht, m für eine ganze Zahl von 2 bis 4 und η fUr eine solche von 0 bis 4 stehen, jeder der Reste R-,, Ro und R- Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ihre einfachen oder gemischten, offenen oder cyclischen Niederalkyl- oder Alkylenketale, oder Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, AmCO- oder AmCS-Derivate von Verbindungen, welche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen.
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    11.
    25Λ3382
    Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formeln I
    und II, worin Ph I32-Phenylen, (Alkyl)-l,2-phenylen oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, RQ Wasserstoff, Alkyl, 2- oder 3-(Hydroxy oder Dialkylamino)-(äthyI oder propyl) oder H-Ph-methyl bedeutet, jeder der Reste R^, R2 und R^ für Wasserstoff oder Methyl steht, ihre Aethylenketale, oder Alkanoylderivate von Verbindungen, V7elche mindestens ein an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, wobei Alkyl oder Alkanoyl höchstens 4 Kohlenstoffatome haben,
    Verbindungen der Formeln III und IV
    CH-R
    (HD
    CH-R
    (IV)
    R.
    worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R, für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, 2- oder 3-(Hydroxy, Dimethylamine oder Diäthy1amino)-(äthyl oder propyl) oder Benzyl steht, jeder der Reste R^ und R^ Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeutet, ihre Methyl- oder Aethylenketale.
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    13. 3-Chlor-6- (l-methyl-4-aminomethyl-5-pyrazolyl)-2 '-fluor-benzophenon.
    14. Die in den Ansprüchen 8 bis 13 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
    15. Die in den Ansprüchen 8 bis 13 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    16. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 8 bis 13 und 15 genannten Verbindungen.
    FO 3.34 (Za)Za/hl
    ·■ ι -
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