DE2552196A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-diphenylhexahydro-1,4-oxazepinenInfo
- Publication number
- DE2552196A1 DE2552196A1 DE19752552196 DE2552196A DE2552196A1 DE 2552196 A1 DE2552196 A1 DE 2552196A1 DE 19752552196 DE19752552196 DE 19752552196 DE 2552196 A DE2552196 A DE 2552196A DE 2552196 A1 DE2552196 A1 DE 2552196A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radicals
- phenyl
- alk
- halogen
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- -1 Cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical group 0.000 claims description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- KYZJTXZXFNTNHY-UHFFFAOYSA-N 3-(7,7-diphenyl-1,4-oxazepan-4-yl)propanenitrile Chemical compound C1CN(CCC#N)CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KYZJTXZXFNTNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- JWANBEYDVZLXGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7,7-diphenyl-1,4-oxazepane-4-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JWANBEYDVZLXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- JWJFWTMZNHJXOY-UHFFFAOYSA-N 3-(7,7-diphenyl-1,4-oxazepan-4-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JWJFWTMZNHJXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims 2
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSPSVOUBRJEOHN-UHFFFAOYSA-N 2-(7,7-diphenyl-1,4-oxazepan-4-yl)ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSPSVOUBRJEOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTUQRWHHUREERR-UHFFFAOYSA-N 4-(7,7-diphenyl-1,4-oxazepan-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)OCC1 QTUQRWHHUREERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLPUUZVFUDSEAE-UHFFFAOYSA-N 4-(7-phenyl-4-prop-2-enyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)OCCN(CC=C)CC1 NLPUUZVFUDSEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKUINDIHLGFIOR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7,7-diphenyl-1,4-oxazepane Chemical compound C1CN(C)CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SKUINDIHLGFIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- AWHURECHDLFJSY-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-1,4-oxazepane Chemical class C1CNCCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AWHURECHDLFJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- RUOVOSKKBYNCRE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(CCN)C1=CC=CC=C1 RUOVOSKKBYNCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- OQXYZLHGPPEVBI-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-1,1-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCNCC1=CC=CC=C1 OQXYZLHGPPEVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMZCZUGSEZYGOG-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,7-diphenyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound O=C1COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 BMZCZUGSEZYGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUVNHRFYPHBBSI-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxy-3,3-diphenylpropyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 MUVNHRFYPHBBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FWNJFIHTBFQKJD-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-2-iodoethane Chemical compound CCOC(CI)OCC FWNJFIHTBFQKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHEKBNLRIIPBKS-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-triphenyl-1,3-oxazinane Chemical compound N1CCC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)OC1C1=CC=CC=C1 OHEKBNLRIIPBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYVAJQTELOUOG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-diethoxyethoxy)-3,3-diphenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)(OCC(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1 JVYVAJQTELOUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRAYZJSIYPVLY-UHFFFAOYSA-N 3-(7,7-diphenyl-1,4-oxazepan-4-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCCN(C)C)CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LKRAYZJSIYPVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPWITCUFZOPLH-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-1-phenyl-1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)(O)CCNCC1=CC=CC=C1 JMPWITCUFZOPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSGUMQGPGBZSGN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3,3-diphenylpropanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC#N)(O)C1=CC=CC=C1 OSGUMQGPGBZSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZXGKWDOMUWDM-UHFFFAOYSA-N 4-(7,7-diphenyl-1,4-oxazepan-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)OCC1 XKZXGKWDOMUWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVMUGSCXLESSM-UHFFFAOYSA-N 4-(7-phenyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)OCCNCC1 KCVMUGSCXLESSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFSULKOOQBBBU-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethyl)-7,7-diphenyl-1,4-oxazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1CC1 AGFSULKOOQBBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXGZJPLSPMRPB-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,7-bis(4-fluorophenyl)-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(C=2C=CC(F)=CC=2)OCC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)CC1 SRXGZJPLSPMRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPALFDJTBYXAN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,7-bis(4-fluorophenyl)-1,4-oxazepane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(C=2C=CC(F)=CC=2)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QPPALFDJTBYXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMEQMFBFAOKW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,7-diphenyl-1,4-oxazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ASGMEQMFBFAOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNLHXZLYOXQBS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7-phenyl-7-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound O=C1COC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 UVNLHXZLYOXQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTCVSGLYWSU-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-chloro-N-[3-hydroxy-3-phenyl-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)(O)CCN(C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 LOKCTCVSGLYWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical class N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- KJIMZMOXLFDJPM-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-3-(2,2-diethoxyethoxy)-3,3-diphenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(OCC)OCC)CCNCC1CC1 KJIMZMOXLFDJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Case 4-9663/SU 617/*
Deutschland
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von neuen 7,7-Diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 7,7-Diphenyl·
hexahydro-l,4-oxazepinen der allgemeinen Formel I
Ph ..O - alk
PtT ^aIk'—N-R
PtT ^aIk'—N-R
worin jeder der Reste alk und alk' Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt,
R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes
Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H0 . „., (PhCO,
ji j Ji ' m /L (m-q)
Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Vl^ -,(Hydroxy, Halogen,
Amino, Mononiederalkylaminooder Di-niederalkylamino)-C H2 ,
6098227 1037
Halogen-C H0 0, Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxy-P
^p-^
carbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder
Hc)-CmH2m-CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H2 -CO
steht, jeder der Reste Ph und Ph1 einen Phenylrest bedeutet,
der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen
oder Trifluormethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl,
Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine
ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2
steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten
tertiären Stickstoffverbindungen und Säureadditionssalzen, insbesondere
therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Ve rbindungen.
Eine Niederalkylengruppe alk oder alk1 ist vorzugsweise Aethylen,
aber auch z.B. 1,2-Propylen oder 1,2-Butylen.
Eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkynylgruppe R ist vorzugsweise Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl;
Allyl, Methallyl, 2- oder 3-Butenyl oder 3-Methyl-2-butenyl; Propargyl, 2- oder 3-Butynyl. Eine niedere Cycloalkyl- oder
niedere Cycloalkenylgruppe hat 3 bis 7 bzw. 5 bis 7 Ringglieder, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; 1-,
Z- oder 3-Cyclopentenyl oder -Cyclohexenyl.
- 2 809822/1037
Einer der Reste Ph und Ph1 ist vorzugsweise Phenyl und der
andere Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder
Tr i fluorine thy 1) -phenyl, in welchen Alkyl bereits oben illustriert ist, und vorzugsweise für Methyl steht. Niederalkoxy oder Niederalkylthio
ist vorzugsweise Methoxy oder Methylthio, aber auch
Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy bzw. Aethylthio. Ein Halogensubstituent ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Eine Carbalkoxygruppe ist vorzugsweise Carbomethoxy oder Carbäthoxy und Mono- oder Di-niederalkylamino ist vorzugsweise Mono-
oder Dimethylamino, Mono- oder Diäthylamino, i-Propylamino oder
Di-n-propylamino. Die heterocyclischen Reste Hc sind vorzugsweise unsubstituiert oder enthalten höchstens drei Methylgruppen,
wobei diese Hc-Reste an den Oxazinring vorzugsweise durch eine Methylengruppe gebunden sind (m=l, q=o).
Die Gruppierung CL, % bedeutet entweder eine Direktbindung
(m =0), oder sie steht für Methylen oder Aethylen, 1-Propenylen
bzw. 1-Propynylen (m = 3, q = 1 oder 2). Die Gruppen CnH2n und
C EL bedeuten vorzugsweise (C^) bzw. (CH^) . Halogen-C H2 _n
ist vorzugsweise 3-Halogen-allyl. Von den genannten ganzen
Zahlen ist m vorzugsweise 0 bis 2 wenn q für Null steht, oder 3 wenn q 1 oder 2 bedeutet. Der Index η is hauptsächlich eine
ganze Zahl von 1 bis 3 und ρ vorzugsweise 2 oder 3.
Die AcylresteR sind vorzugsweise von den folgenden Säuren abgeleitet:
Essig-, Propion-, n- oder i-Buttersäure; Crotonsäure;
809 822/1037
Cyclopropan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Adamantancarbonsäure;
Benzoesäure, Furancarbonsäure, α- oder ß-(Fluor, Chlor,
Dimethylamine, Diäthylamino, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexyl)-essigsäure oder -propionsäure.
Die N-Oxyde sind vorzugsweise 4-N-Oxyde von Verbindungen der
Formel I, worin R Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C H2 oder
(PhCO oder Carbalkoxy)-C H2 bedeutet. Die Säureadditionssalze
sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, welche von unten genannten Säuren abgeleitet sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, in erste Linie zeigen sie antidepressive Wirkungen vom Imipratnin-Typus. Diese können in
Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen
können an Tiere enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subkutan, intraperitoneal oder intravenös,z.B. in Form von
wässerigen Lösungen oder Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht
werden. Man verwendet dabei Dosen von ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 75 mg/kg/Tag, insbesondere
10 bis 50 mg/kg/Tag. Die antidepressive Wirkung wird z.B. im klassischen Tetrabenazin-Test an der Maus oder im Reserpin-Ptosis-Test
an der Ratte oder vorzugsweise im Amphetamin-Wechselwirkungstest registriert werden. Der Amphetamin-Test wird gemäss P.
Carlton, Psychopharmacologia 1961, Vol. II, p.364, mit männlichen Albino-Ratten durchgeführt. Gemäss diesem Test werden die Ratten
609822/1037
2S52196
in Intervallen von 30 Sekunden einem elektrischen Schock, der durch das Bodengitter des Käfigs gegeben wird, ausgesetzt. Die
Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine Taste drücken. Die Ratten werden durch Training dazu gebracht,
die Taste jede 30 Sekunden, vor dem Eintritt der elektrischen Entladung zu drücken. Bei intraperitonealer Verabreichung
von 0,25 rag/kg/Tag Araphetamin ist die. Leistung der
Tiere im Betätigen der Taste während einer Versuchszeit von ungefähr 4 bis 5 Stunden etwas höher als bei Tieren, denen nur
Placebo (Kochsalz) verabreicht wurde. Wenn die Tiere die erfindungsgemässen
Verbindungen (oder Imipramin zu Kontrollzwecken) in den oben genannten Dosen, vorzugsweise intraperitoneal
20 mg/kg/Tag, und ungefähr 45 Minuten später Amphetamin erhalten, ist ihre Bereitschaft im Ausweichen vor dem elektrischen
Schock die höchste im Vergleich zu Tieren, welche a) nur Kochsalz, b) Kochsalz und Amphetarr;in oder c) die neuen Verbindungen
und Kochsalz erhalten haben. Die Ergebnisse der genannten Methoden zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung hochaktive
Antidepressiva » mit einem raschen Wirkungseinsatz5 sind. Für
diesen Zweck sind sie bei einer intravenösen Verabreichung gut
verträglich. So ist z.B. die intravenöse Verabreichung des 4-AlIyI-7,7-Diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepine,
einer charakteristischen Verbindung der Erfindung, in Form einer Lösung seines Hydrochlorids in physiologischer Kochsalzlösung an Hunde, wobei
die Infusionsgeschwindigkeit 0,5 rag/kg/min. ( xl80) beträgt, von den Tieren gut verträglich, insbesondere in Hinsicht auf
609822/103?
- 5 -
- 5 -
ihre Herzfunktion.
Die neuen Verbindungen sind dementsprechend wertvolle antidepressive
Mittel, welche zur Behandlung von exogenen und endogenen Depressionen verwendet werden können. Weiter können die
Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von
anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen
eingesetzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl,
Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes
Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-[C H0 , „* oder C H„ -CO], (PhCO\ CN,
J ' ' m 2(m-q) m 2m -1J^ >
. »
Carboxy oder Carbalkoxy)-C H2 , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono-
oder Di-niederalkylamino]- C H0 , Halogen-C H0 o oder (Halogen
ρ zp ρ zp-z
oder Di-niederalkylamino)-C H0 -CO steht, in welchen Resten die
Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph'
Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)· phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl
bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl
steht j welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei
Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von. 0 bis 4 bedeutet, η flir eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze.
Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q)
positiv ist, sowie N--Oxyde von Verbindungen, in welchen R
609822/1037
- 6 -
- 6 -
Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C HL oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C
H2 bedeutet, und therapeutisch verwendbare Sä'ureadditionssalze
dieser Verbindungen.
Bevorzugt sind weiter Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für
Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H2 ( _c\
(PhCO, CN, Carboxy oder CarbaIkoxy)-(CH9) , (Hydroxy, Halogen,
Amino oder Dialkylamino)-(CHr,) oder Halogen-C Hn ο steht,
in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom
durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist.
jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy,
Halogen oder Triflucrmethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole
m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m~q) positiv ist,
und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuhaben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
0 (CH2)
n-r<
609822/1037
worin R! Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
wobei in den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt
ist, (Cyclopropyl, R1-Phenyl oder Furfuryl)-C H0, V-CH0, (R1-
J. m Z νΠΙ—Mv J- J-
Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)-(CH2) , (Hydroxy, Fluor,
Chlor, Amino der Dimethylamine)-(CH0) oder ChIOr-C0H0-CH0 bedeutet,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl
von 0 bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R.
Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl
bedeutet, jeder der Reste R0 bis R1- für Wasserstoff steht, oder
einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet,
oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und therapeutisch verwendbare
SMureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R' Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl
oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R., und R0 fIhr Wasserstoff,
Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole Ro bis
R1. Wasserstoff bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich
bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
- 8 -609822/1037
Ph ^O - alk" - CH
. c ^. I! Γλ (in)
^ N - R
worin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer
Säure steht, reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung uniwandelt.
Die genannte Reduktion wird vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem
oder nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Nickel-, Palladium oder Platin-Katalysatoren, oder
mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, durchgeführt. Es können auch Reduktionsmittel wie einfache oder komplexe Leichtmetallhydride,
z.B. Borane oder Alkalimetallborhydride oder -cyanhydride, wie Boran oder vorzugsweise Natriumcyanborhydrid, verwendet
werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Ph. Λ. - alk" - CX
^< I
Ph '-""^ \ alk1 N ·- CX'-R"
- 9 60982^/10 3
worin alk" Niederalkyliden bedeutet, eines der Symbole X und X1
für zwei Wasserstoffatome steht und das andere ein Sauerstoffatom bedeutet, und R" für R ohne die terminale CHL-Gruppe steht,
reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV wird die Oxogruppe
nach konventionellen Methoden, z.B. mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Boranen oder Alkalimetallalumiiiiumhydriden,
oder -alkoxy- oder -alkoxyalkoxy-hydriden, z.B. Diboran, Lithiumaluminiumhydrid , Lithium-tri-terticir-butoxyaluminiuffihydrid
oder Natrium-bis(Z-rnethoxyathoxy)-aluminiumhydrid
reduziert.
Schliesslich können die Verbindungen der Erfindung dadurch hergestellt
werden, dass man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Ph ^ 0 -alk
Ph1-" ^aIk'-NH
(V)
oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI
(Y - R oder RMT) (Vl),
worin Y eine reaktionsfMhrige veresterte Hydroxygruppe bedeutet,
und RIM ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen
Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn
erwUnscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe
Verbindung umwandelt.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Y ist vorzugsweise ein Halogenatom, in erster Linie Chlor oder Brom, oder
eine aliphatische oder aromatische Sulfoiiyloxygruppe, s.B.
Alkan- oder Fh-Sulfonyloxygruppe, wie eine von der Methansulfon-,
Bensolsulfon-, Toluolsulfon-, Chlorbenzolsulfon- oder Brombenzolsulf
onsäure abgeleitete Sulfonyloxygruppe. Die Kondensation
mit einer Verbindung Y-R wird bei Zimmertemperatur oder darunter, oder unter drastischeren Bedingungen, z.B. bei Temperaturen
zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 100° -and/oder in
Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert .>
z.B. Alkalimetallh^driden, -hydroxydeii, -carbonaten oder -hy~
drogencarbonaten, oder von tert« Aminen, wie Tri-niederalkylaminen,
Pyridin oder niederalkylierten Fyridineii, durchgeführt.
Die Addition des Olefins R"' wird'vorzugsweise bei Zimmertemperatur
oder bei leicht erhöhten Temperaturen, oder in Gegenwart einer geringen Menge Hydrochinon, welches die Polymerisation
von stark reaktionsfähigen Olefinen, z.B. Acrylnitril, hemmt, durchgeführt. Die Addition eines genannten terminalen Aethylenoxyds
RIfT wird auch bei Zimmertemperatur oder bei ungefähr vorgenommen.
In den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann ein Rest R ausgetauscht werden, So kann z.B. ein Benzylrest R
durch einen Acylrest ^ durclt Umsetzirag mit einem starken Äcyl-
- 11 -
halogenid, z.B. Chlorameisensäure-äthylester oder Bromcyan,
ersetzt werden. Ein ungesättigter Substituent R kann in üblicher
Weise, vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, wie oben beschrieben, hydriert werden.
Erhaltene Cyan-C EL -Verbindungen können in analoger Weise zu
H^N-C ,, Hp o - Verbindungen reduziert, und erhaltene primäre
Amine mit den genannten reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen
oder durch reduktive Alkylierung mono- oder di-alkyliert werden. Erhaltene tertiäre Amine, welche gegenüber
Oxydationsmitteln genügend stabil sind, können in ihre N-Oxyde,"
z.B. durch Behandlung mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd, aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren,
z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, umgewandelt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in
freier From oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an
sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern>
in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen
Säuren Salse bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalaen
werden insbesondere Säuren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische
609822/ 103"7
Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure.
Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; organische Säuren, z.B. aliphatische oder aromatische Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-} Ben?,oe~, p-Amino-benzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure,
Pamoesäure, Nikotinsäure, Methansulf on- , Aethansulfon·-5
Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-,
Toluolsulfon-, NaphthalinsulfonsHuren, SuIfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure
oder Ascorbinsäure,
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate,
können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen
dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen, wiederum die freie Verbindung freimacht
.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind Im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-
und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze
zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe der Formel III können ausgehend von entsprechenden
acyclischen Amino-aidehyden hergestellt werden. .
- 13 609822/1037
/Lf
Die letztgenannten Verbindungen können in sauren Medien aus ihren offenkettigen oder cyclischen Acetalen, z.B. Di'äthyl- oder
Aethylen-acetalen gebildet werden, welche ihrerseits durch Umsetzung
von entsprechenden ß~Hydroxy-ß,ß-diphenyl-propionnitrilen
mit Halogenacetaldehyd-acetalen, Reduktion des erhaltenen Nitriläthers
mit den oben genannten komplexen Aluminiumhydriden und Behandlung des erhaltenen acyclischen Amino-aldehyds mit HA5
z.B. mit einer oben genannten anorganischen Säure, hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV k'diracn entweder durch Kondensation
von sekundären Aminen der Formel (Ph9Ph' )=C(OH) -alleT ■·
HH-R mit reaktionsfähigen Derivaten der Chloressigsäure, z.B. Chloracetyl-chlorid, oder durch Umsetzung von Verbindungen der
Formel V mit R^-CO--halogeniden, hergestellt werden. Die genannten
Verbindungen der Formel V können ähnlich wie diejenigen der Formel III, worin R Wasserstoff bedeutet, entweder als Salz
oder als freie Schiff1sehe Base,, hergestellt werden.
Ausgangsstoffe und Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z,3, durch fraktionierte
Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen isomeren getrennt werden, l'acemische Produkte können
in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren
Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder C-Tarträte, getrennt werden.
- 14 609822/1037
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten
Methoden, in" Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln,
vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln
und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung,
bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei
normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden
Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird
und die verbleibenden Verfahrensschritte durgeführt werden,oder
das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet,
oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet wird.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vor2ugsx?eise
solche Ausgangsstoffe, verwendet, welche zu den eingangs als besonders
wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet: .werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz
zusammen oder im Gemisch mit Tragerstoffen enthalten, die sich zur
- 15 609 8 22/1037
enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise
verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den
Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose,
Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze
davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol,
aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth,
Me thy lc ellulos e, Ka tr iumc η r boxy me thy 1 c ellulo s e una /od er Polyvinylpyrrolidon,
und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar. Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der
Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel,
Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate
sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen,
und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel,
Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osraotisehen.
Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen
Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharrnakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise.
z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere
von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht
anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.
- 17 609822/1037
Man gibt portionenweise 17,8 g 4-Benzyl~3-oxo-7,7-diphenylhexahydro-l,4-oxazepin
zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Suspension von 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml
Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und kocht es dann 3'i Stunden unter Rückfluss. Nach
der Kühlung mit Eis gibt man 2,3 ml Wasser, 2,3 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 6,9 ml Wasser dazu. Die
Suspension wird filtriert, der Niederschlag dreimal mit 50 ml heissem Methylenchlorid gewaschen, die Filtrate werden vereinigt,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert und mit
Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Benzyl-7,7-diphenylhexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid,
welches bei 243-244° schmilzt. Die regenerierte freie Base schmilzt bei 129-131°.
In analoger Weise werden auch die folgenden freien Basen der
Formel II ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe hergestellt. R'= Benzyl
| No. | Rl | R2 | 1V | R4 | R5 | F.°C |
| 1 ' | H | H | H | H | OCHo | I29-I3I |
| 2 | H | OGHo | H | η | H | 78-8Ο |
| 3 | H | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | 142-1^)4 |
| 4 | H | Cl | H | H | H | I27-I28 |
| 5 | P | H | P | H | H | 121-123 |
- 18 6 0 9.8 22/ 1 0 37
Diese Verbindungen sind die 4-Benzyl-7-phenyl-(o- oder mmethoxyphenyl,
3,4,5-trimethoxyphenyl oder m-chiorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepine
und das 4-Benzyl-7,7-Di-(p-fluorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepin.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 8,2 g Acetonitril in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise
zu einer Lösung von 14,08 g Butyllithium in 125 ml Tetrahydrofuran
und 125 ml η-Hexan, unter Rühren in einer Stickstoffatmosph'äre
bei -70°, gegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Dann wird eine Lösung von 36,4 g Benzophenon in 200 ml
Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und das Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird
auf 300 g Eis und 100 ml 3-rnormaler Chlorwasserstoff säure gegossen,
die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
organischen Lösungen werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ß-Hydroxy-ß,ß-diphenyl-propionitril.
F. 136-138°.
In analoger Weise werden die den unter No. 1 bis 5 aufgeführten
Verbindungen entsprechenden Nitrile, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe,hergestellt. Ihre Schmelzpunkte
sind 118-120°, 75-80°, 131-133°, 86-90° bzw. 82-87°.
Eine Suspension von 12,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Diäthyläther
wird, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, mit
7 1 m~7
35,5 g ß-Hydroxy-ß}ß-diphenyl-propionitril portionenweise versetzt.
Das Gemisch wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur und zwei Stunden bei Kochtemperatur gerührt, wieder gekühlt und mit 12,9 ml
Wasser 12,9 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung
und 38,7 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand dreimal mit 150 ml Methylenchlorid
gewaschen. Das FiItrat wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin.
F.134-136°.
In analoger Weise werden die den Verbindungen der No. 1 bis entsprechenden Amine, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender
Ausgangsstoffe, hergestellt. Sie schmelzen bei 119-122°, nicht über Zimmertemperatur, 68-72°, 72-76° bzw.
102-107°.
Eine Lösung von 58g 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin in 700 ml
Methylenchlorid und 30,5 g Pyridin wird tropfenweise, innerhalb zwei Stunden, mit 37,5 g Benzoyl chlor id in 300 ml Methylenchlorid,
unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0-5° weiter gerührt, jeweils
zweimal mit 200 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 150 ml
5%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 25 ml Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert. Man erhält das N-Benzoyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin.
F. 140-141°.
- 20 609822/1037
-? 5 B 2 1 9 S
In analoger Weise werden die den Verbindungen der Nummern 1,2,4 und 5 entsprechenden Amide, ausgehend von äquivalenten
Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Die Schmelzpunkte sind 102-104°, 132-135°, 94-96° bzw. 144-145°.
Eine Suspension von 16,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 1600 ml Diäthyläther wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit
72,3 g N-Benzoyl-3-hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin portionenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Erwärmen auf
Zimmertemperatur und 3 Stunden unter Kochen unter Rückfluss, gerührt. Das Gemisch wird wieder gekühlt, mit 16,3 g Wasser,
16,3 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 49 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt, filtriert und der
Rückstand dreimal mit 300 ml warmem Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden getrocknet und eingedampft. Man
erhält das N-Benzyl-S-hydroxy-S^-diphenyl-propylamin. F.145-146°.
In analoger Weise werden die den Verbindungen der Nummern 1, 2, 4 und 5 entsprechenden Amine, ausgehend von äquivalenten Mengen
entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Sie schmelzen bei 97-100°, 60-63°, 102-104° bzw. 97-100°.
Die Verbindungen können auch wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 133,4 g 3-Hydroxy-3,3-diphenyl-propylamin, 36 g
wasserfreiem Magnesiumsulfat und 250 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 15,6 g «Benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid
versetzt. Die Suspension wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur
609822/10 3~7
gerührt, zum Sieden erhitzt und filtriert. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, die vereinigten
Filtrate eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die entsprechende cyclische Schiffsche Base,
nämlich das 2,6,6-Triphenyl-tetrahydro~l,3-oxazin, welches bei 163-165° schmilzt.
Ein Gemisch von 21,4 g 2,6,6-Triphenyl-tetrahydro-l,3-oxazin,
800 ml wasserfreiem Aethanol, welches 2,42 g Chlorwasserstoff enthält und 3 g 10%igem Palladium auf Kohle Katalysator wird
bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme
der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand
aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das N-Benzyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin.
F. 146-148°.
Analog wird das N-Benzyl-3-hydroxy-3-pheny1-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propylamin
hergestellt. F. 108-111°.
Zu einer Lösung von 15,6 g N-Benzyl-3-hydroxy-3,3-diphenylpropylamin
in 7 g Di-isopropyläthylamin und 150 ml Methylenchlorid
wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad, mit 5,88g ChIoracetyl-chlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt.
Die Lösung wird nachher 15 Minuten bei 0-5° gerührt und nacheinander mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 10%-igem
Natriumhydrogencarbonat und schliesslich mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische
Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft.
6098 2 2 /1037
2552.198
α*
Man erhalt das N-Benzyl-N-chloracetyl-S-hydroxy-ß,3-diphenyl·
propylamin, welches im I.R.-Spektrum eine starke Bande bei 1640 cm aufweist.
In analoger Weise werden die den Verbindungen No. 1 bis 5 entsprechenden
Ausgangsstoffe, ausgebend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt. Ihre Hauptbanden
sind die folgenden: 1644, 1645, 1650, 1650 bzw. 1642 cm"1*
Eine Lösung von 19,3 g N-Benzyl-N-chloracetyl-S-hydroxy-SjS-diphenyl-propylamin
in 150 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 50 ml
Dimethylformamid, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, gegeben. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen,
rührt es 15 Stunden und dampft es ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Methylenchlorid und 50 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure
im Scheidetrichter geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyl'äther trituriert
und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Benzyl-3-oxo-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
der Formel
C=O
(CH2)2 - N - CH2
- 23 6098??/
1037
welches bei 185-186° schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel IV, ausgehend von 'äquivalenten Mengen entsprechender
Ausgangsstoffe, hergestellt.
In diesen ist X=O, CX1-R"=Benzyl, alk"=CH2, alk1=(CH2)r
| Ph | Ph· | F0C | |
| No. | C6H5 | 2-CHoO- C^H,, J O M- |
93-95 |
| 1 | Il | 3-CH3O-C6H4 , | 127-129 |
| 2 | Il | 3,4,5-(CH3O)3-C6H2 | 154-156 |
| 3 | Il | Q (Tl ρ TT ~> υ-*- υ6 4 |
177-178 |
| 4 | 4-F-C6H4 | 4~ F -C6H4 · | 147-149 |
| 5 |
Diese Verbindungen sind die 4-Benzyl-3-oxo-7-phenyl-(ο- oder mmethoxyphenyl,
3,4,5-trimethoxyphenyl oder m-chiorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepine
und das 4-Benzyl-3-oxo-7,7-di-(p-fluorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 24 -
6.09822/ 1 037
Beispiel 2
Ein Gemisch von 5,06 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin in 50 ml Methylenchlorid wird zuerst mit 2,6g Allylbromid und
dann mit 40 ml 10%iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlö'sung
versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Aceton
angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxa?;epinlrydrochlorid,
welches bei 246-247° schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender
Ausgangsstoffe, hergestellt. R^=H.
- 25 60 9 822/1037
2 b 5 2 1 9 6
| Ko. | R' | R2 | R3 | R4 | R5 | " | Salz | η | F. 0C |
| 1 | • CH^ | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | Ii | HCl | It | 208-209 |
| 2 | allyl | It | Il | It | H | H | Il | Il | 232-233 d. |
| 13 | ti | Il | H | H | H | H | Il | it | 199-20Id4 |
| 4 | Il | Cl | H | II | H | H | Il | Il | 243-2^15 |
| 5 | ti | P | H | F | H | II | Il | .255-256 | |
| 5a | ti | H | II | H | OCH3 | H | Il | 240-242d | |
| 6 | UH | H | H | II | H | Il | 239-P2JOd | ||
| 7 | propargyl | H | H | U | cyclamate. | 229-23I cl. | |||
| 8 | Il | DCH3 | II | H | HCl | I87-I89 | |||
| 9 | II | Cl | H | H | Il | 218-220 j | |||
| 10 | CH3-C^G-CHp | H | H | H | 217-219 : | ||||
| 11 | ^^- CH2 | H | H | H ■· | 268-270 | ||||
| 12 | 2-phenethyl j | H | ir | H | I59-I6I l | ||||
| 13 | C6H5-C=C-CH2; | H | H | H | 105-110 i | ||||
| 14 | furfuryl | H | H | H | 240-242 d. |
(d. = Zersetzung)".
- 26 609822/1037
θ!,
| !no. | κ« | K2 | R-< | Ki| | \ | Salz | F.0C |
| 15 | furfuryl | OCH3 | II | H | II | HCl | I67-I7O ei. |
| 16 | C2II5-CO-CH2 | H | H | II | II | 11 | I93-I95 |
| 17 | Cl-CH=CH-CH2 | H | H | H X | H | •II | 26I-263 |
| 18 | 11 | OCH3 | H | H | H | Il | 174-177 d. |
| 19 | It | Cl | H | H | H | Il | 223-225 cl. |
(d = Zersetzung).
Diese Verbindungen sind die Hydrochloride von 4-Methyl- oder
-Allyl-7-phenyl-7-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-hexahydro-1,4-oxazepinen,
von 4-Allyl-7-phenyl-7-(3-methoxy-, 3-chlor-, (3,5-difluor- oder 2-methoxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepinen, von
4-(3-Methyl-but-2-enyl)- oder -Propargyl-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepinen,
von 4-Propargyl-7-phenyl-(3-methoxy- oder 3-chlorphenyl)-hexahydro-1,4-oxazepinen,
von 4-(But-2-ynyl oder Cyclopropylmethyl)-7,7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepinen, das
Cyclamat des 4-(2-PhenylMthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepins,
und die Hydrochloride von 4-(3-Phenyl-prop-2-ynyl- oder Furfuryl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepinen, vom 4-Furfury1-7-phenyl-7-(3-methoxyphenyl)-hexahydro-l,4-oxazepin,
von 4-(2-Oxobutyl oder 3-Chlorallyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinen
und von 4-(3-Chlorallyl)-7-phenyl-7-(3-methoxy- oder 3-chlorphenyl) -hexahydro-1,4-oxazepinen.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 11,15 g S-Hydroxy-S^-diphenyl-propionitril, 13,4 g Jodacetaldehyd-diäthylacetal
und 0,9 g Tetra-n-butylammonium-hydrogen-
6 0 9 8 2_2 ^7I Q 3 7
sulfat in 40 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml einer 50%igen
wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2(2-Cyan-l,l-diphenyl-äthoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal
als ein OeI, welches für die weitere Verwendung genügend rein ist.
Eine Lösung von 6,8 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml
Diäthyläther wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthyläther, unter
Kühlung mit Eis, gegeben. Nach dem Abschluss der Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das überschüssige Hydrid wird durch nacheinanderfolgende Zugabe von 1,15 ml Wasser,
1,15 ml einer 157oigen wässerigen Natriumhydroxyd lösung und 3,45
ml Wasser zerstört. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat
getrocknet und eingedampft. Man erhält das ölige 2-(3-Amino-1,1-diphenylpropyloxy)-acetaldehyd-diäthylacetal.
Man löst 5,15 g der letztgenannten Verbindung in 60 ml 95%igem
Aethanol und gibt 10 ml einer 6-normalen Chlorwasserstoffsäure
dazu. Die Lösung wird 3 Stunden bei 40-45° gerührt, gekühlt und mit 0,5 g lOZigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch
wird bei 2,7-AtmoSphären und 40° bis zum Aufhören der Wasserstoff
auf nähme hydriert, dann filtriert, das Filtrat mit wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und eingedampft.
609822/1037
- 28 -
255219S
Der Rückstand wird in einem Scheidetrichter mit Wasser und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton gelöst, die Lösung mit Cyclohexylsulfaminsäure
in Aceton neutralisiert und der Niederschlag abgetrennt, Man erhält das 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-cyclamat,
welches bei 161-163° schmilzt.
609 8 227 I9O 3 7
Beispiel 3
Eine Lösung von 30,25 g 4-Benzyl-7, 7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
in 300 ml Methylenchlorid wir mit einer Lösung von 10,4 g Chlorameisensäure-äthylester in 100 ml Methylenchlorid,
unter Rühren, tropfenweise versetzt. Man lässt das Gemisch nach 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es
15 Stunden. Es wird nacheinader zweimal mit je 50 ml 1-normaler
Chlorwasserstoffsäure, 50 ml 1-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung
und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4-Carbäthoxy~7,7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin.
F. 122-123°.
- 30 »
09822/10 3
09822/10 3
2b521
Beispiel 4
Ein Gemisch von 3,20 g 7,7-Di-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, 2,54 g 4-Chlor-4f-fluor-butyrophenon, 3,35 g wasserfreiem'Kaliumcarbonat
und 0,21 g Natriumjodid wird unter Rühren 22 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgelöst.
Die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid.
F. 137-140°;
In analoger Weise wird auch das 4-(4 -Chlorbenzoylmethyl)-7}7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid
hergestellt. F. 102-104°.
- 31 R09822/ 1 037
2552198
Ein Gemisch von 6,5 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin,
1,2 g Aethy1enoxyd, 0,5 ml Wasser und 20 ml Methanol wild bei
40-45° vier Stunden und bei 50° zweieinhalb Stunden gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert
und aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4- (2-Hydroxy-Mthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, welches
bei 122-123° schmilzt.■ Sein Hydrochlorid schmilzt bei 190-192°.
- 32 -60 9 822/1037
255219b
Beispiel 6
Eine Lösung von 22,2 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin und 0,2 g Hydrochinon in 50 ml Acrylnitril wird 18 Stunden unter
Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das Gemisch durch eine kurze
Silicalgelsäule filtriert, mit Chloroform eluiert und das Eluat eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert.
Man erhält das 4-(2-Cyanäthyl)-7,7- diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin, welches bei 106-107° schmilzt.
- 33 609822/1037
Beispiel 7
Man gibt 3,06 g 4-(2-Cyanäthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
portionenweise zu einer Suspension, welche durch Zugabe einer Lösung von 1,33 g wasserfreiem Aluminiumchlorid
in 30 ml Diäthyläther zu einer Lösung von 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther unter Rühren und Kühlen,
im Eisbad hergestellt wurde. Das Gemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen, rührt es 5% Stunden und kühlt es wieder
auf 0-5° ab. Das Gemisch wird dann mit 5 ml Wasser und 15 ml einer 3-normalen wässerigen Schwefelsäure versetzt und die
organische Schicht mit 3-normaler wässeriger Schwefelsäure
extrahiert. Die wässerigen Schichten werden vereinigt und mit konzentrierter wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.
Das Gemisch wird viermal mit je 15 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und die Lösung mit ätherischem
Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinditvydrochlorid,
welches bei 190-192° unter Zersetzung schmilzt.
- 34 $09822/1037
2bb2196
Beispiel 8
Eine Lösung von 6,2 g 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin
in 60 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 8,4 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung versetzt, wobei man die
Temperatur des Gemisches bei Zimmertemperatur hält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 g Natriumcyanborhydrid portionenweise
versetzt und nach 15 Minuten wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Eisessig auf ungefähr 7 gehalten. Die Lösung wird
bei diesem pH-Wert 45 Minuten gertihrt und eingedampft. Der Rückstand
wird in 80 ml 2-normaler wässeriger Kaiiumlrydroxydlösung
aufgenommen, das Gemisch dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit 0,5-normaler wasseriger Kaliumhydroxydlösung
gewaschen und dreimal mit je 40 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure
re-extrahiert. Der saure Extrakt wird mit festem Kaliumhydroxyd basisch gemacht, dreimal mit je 50 ml Diäthyläther
extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und die
Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 4-(3-Dimethylaminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepindihydrochlorid,
welches bei 269-271° unter Zersetzung schmilzt.
- 35 60982 2/1037
Beispiel 9
Man gibt 7 g 4-Carbä*thoxy~7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin
(Beispiel 3) protionenweise zu einer Suspension von 0,90 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Diäthylä'ther unter Rühren und
KUhlen mit Eis. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen,
kocht es 6 Stunden unter Rückfluss und kühlt es wieder auf 0-5° ab. Das Gemisch wird dann mit 0,9 ml Wasser, 0,9 ml
einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und mit 2,7 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt, filtriert, das FiItrat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen
und die Lösung mit Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton angesäuert. Man erhält das 4-Methyl-7 ,,7-diphenyl-hexahydro-l ,4-oxazepin-cyclamat,
welches bei 199-201° schmilzt.
- 36 -60982 2/1037
2bb2196
Beispiel 10
Eine Lösung von 2,5 g 7,7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin in
5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren zuerst mit 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und dann tropfenweise
mit einer Lösung von 0,85 g Chloracetonitril in 2 ml Dimethylformamid versetzt und die Suspension 5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen, die wässerige Phase zweimal mit je 20
ml Diäthyla'ther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol ucikristallisiert.
Man erhält das 4~Cya.iimethyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
F. 119-121°. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 178-180° (unter Zersetzung).
- 37 609822/10 37
Beispiel 11
Ein Gemisch von 11,2 g 7- (4-lIydroxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-1,4-oxazepin-hydrochlorid,
110 ml trockenem Acetonitril, 14 g Triäthylamin und 5,05 g Allylbromid wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand im Scheidetrichter mit Benzol und 2-normaler wässeriger
Natriumhydroxydlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und mit einem weiteren basischen Extrakt der Benzollösung
vereinigt. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Essigsäure auf den pH-Wert von 9 eingestellt, wobei die
Essigsäure einen pH-Wert von 4 bis 6,3 hat. Das erhaltene feste Material wird gesammelt} getrocknet und in Aceton in Hydrochlorid
(F. 150-153°)umgewandelt. Die freie Base wird aus dem
Salz wieder freigesetzt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Allyl-7- (4-hydrox3^phenyl)"7-phenyl~hexahydro-l,4-oxazepin.
F. 205-207°.
Der Ausgangsstoff wird gemäss der im Beispiel 1 gezeigten
Methode hergestellt. Man erhält die folgenden Zwischenprodukte:
a) β-Hydroxy-β - (4-benzylox3'-phenyl) -β -phenyl- propionitril.
F. 102-104°.
b) 3~Hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-phenyl-propylamin. F. 122-124;
c) N~Benzo3Tl-3"hydroxy-3- (4™benzyloxyphenyl)-3-phenylpropylamin}
welches im I.R.-Spektrum eine Bande
609822V I«37
bei 1638 cm zeigt;
d) N-Benzyl-3-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-3-phenylpropylamin.
F. 98-100°.
e) N-Benzyl-N-chloracetyl-3-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)
-3-phenyl-propylamin, welches eine I.R.-Bande
bei 1638 cm aufweist;
f) 4-Benzyl-3-oxo-7-(4-benzyloxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin,
F. 111-113° und
g) 4-Benzyl-7-(4-benzyloxyphenyl)-7-pheriyl-hexahydro-1,4-oxazepin,
F. 93-96°.
h) Eine Lösung von 7 g der letztgenannten Verbindung in 140 ml 95%igem Aethanol wird in Gegenwart von 0,7 g
10%igem Palladium auf Kohle-Katalysator, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck,bis zum Aufhören
der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand
in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen,und die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält
das 7- (4-Hydroxyphenyl)-7-phenyl~hexalrydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid.
F. 211-213°.
- 39 R09822/ 1037
2B62-196
Beispiel 12
Eine Lösung von 6 g 2-(S-Cyclopropylmethylamino-ljl-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthyl-acetal
in 60 ml 95%igem Aethanol und 10 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden bei
20-45° gerührt, gekühlt und mit 0,5 g 107oigem Palladium auf
Kohle Katalysator versetzt. Das Gemisch wird bei 40° und 2,7 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Das Gemisch wird filtriert, das Fil'trat mit wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird
zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert'und mit Diäthyläther verdünnt. Man
erhält das 4-Cyclopropylmethyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin-hydrochlorid,
welches bei 268-270° schmilzt. Das Produkt ist mit der Verbindung No. 11 des Beispiels 2 identisch.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3,4 g 2-(3"Aiaino-l,l-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal,
1,5 g Triethylamin und 35 ml Methylenchlorid wird gerührt und in einem Eisbad während der tropfenweisen Zugabe einer
Lösung von 1,05 g Cyclopropan-carbonsäurechlorid in 15 ml
Methylenchlorid, gekühlt. Das Gemisch wird dann eine halbe Stunde bei 0-5°C gerührt, nacheinander mit 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung
und gesättigter wässeriger Natriumchlorid-
lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3-Cyclopropylcarbonylamino-l,l-diphenylpropoxy)-acetaldehyddiäthyl-acetal.
Eine Lösung von 3,3 g der letztgenannten Verbindung in 30 ml Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von
0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Di ä" thy lather, unter Kühlung
mit Eis, gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, dann gekühlt und mit 0,5 ml Wasser, 0,5 ml
einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und mit 1,5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das
Filtrat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3-Cyclopropylmethylamino-1,1-diphenylpropoxy)-acetaldehyd-diäthylacetal.
- 41 609822/ 1037
2bb2196
B e i s ρ i e 1 13
Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz:
4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-I,4-oxazepin-hydrochlorid
500 g
Milchzucker 1706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol 6000 90 g
Talkpulver " 90 g
Magnesiumstearat 24 g
gereinigtes Wasser q.s.
Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem
Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt« Dann wird der Wirkstoff
mit Milchzucker j Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte
der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser gegeben.
Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das
Granulat wird Über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2· mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit 7,3 mm Durchmesser,
welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
609 8 227 ti) 3 7
Herstellung von IO 000 Kapseln mit einem Gehalt von je 100 mg
der aktiven Substanz.
Bestandteile:
4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-
1j4-oxazepin-hydrochlorid 1000 g
Milchzucker · 2800 g
Talkpulver 20Og
Verfahren:
Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit. einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff in einem
Mischer zuerst mit dem Talkpulver und dann mit dem Milchzucker homogenisiert. Unter Verwendung einer FUllmaschiene werden
Gelatinekapseln No. 1 mit je 400 mg Gemisch gefüllt.
In analoger Weise werden auch Tabletten und Kapseln mit den anderen Verbindungen der Beispiele hergestellt.
- 43 -β Π 9 R 7 7 I 1 O 3 7
Claims (56)
- Patentansprüche.<■ l) Verfahren zur Herstellung von neuen 7 , 7-Diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepinen der allgemeinen Formel IPh ^O - alk(D,alk'-N-Rworin jeder der Reste alk und alk1 Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H2fm-aV (1^0' Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Η« , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H2Halogen-C H9 o, Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxy-P ^p--carbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H0 -CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H0-Cum Zm ° J ' ρ ZpSteht, jeder der Reste Ph und Ph' einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substitüenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluonnethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalky!gruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4steht; ρ "eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten tertiären Stickstoffverbindungen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III0 - alk" - CHalle1-Ν - R A(III)worin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer Säure steht, reduziert oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVPh ^ Ph1-,0 - alk" - CX alkr N _ CX>.R"(IV)worin alk" Niederalkyliden bedeutet, eines der Symbole X und Xf für zwei Wasserstoffatome steht und das andere ein Sauerstoffatom bedeutet, und R" für R ohne die terminale CH2-GrUpPe steht, reduziert, oderc) eine Verbindung der allgemeinen Formel VPh. Ph1'0 -alk -alk1-NH(V)- 45 609822/10 3oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI(Y-R oder RIM) (VI)5worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und R"' ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn erwünscht eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht,eine erhaltene Verbindung, die eine tertiäre Aminogruppe aufweist, in ihre N-Oxyde umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, a) , dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascie rendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.609822/ 1037
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, c),dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit einer Verbindung R-Y, worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert, durchführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, -hydroxyden, -carbonaten oder hydrogencarbonaten oder von tertiären Aminen, durchführt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Substituenten R durch einen anderen, im Anspruch 1 definierten Substituenten R austauscht.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen im Anspruch 1 definierten ungesättigten Substituenten R hydriert.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche als- 47 -Substituenten R eine im Anspruch 1 definierte Cyan-alkylgruppe aufweist, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9. dadurch gekennzeichnet j dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche eine primäre Aminogruppe aufweist, diese alkyliert oder dialkyliert.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)"tc m H2(m-q) oder C m H2m~C0^' (phC0> CN> Carboxy oder Carbalkoxy)-C H2 , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]-C H2 , Halogen-C H2 _2 oder (Halogen- 48 -B 0-9 822/1037oder Di-niederalkylainino)-C H9 -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatone getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluomcthyl)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen R Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-Cm H2m oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H2 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-CnH2, ^ (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CII2) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)- (CH2) oder Halogen-C H2 _2 steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph1 Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-,- 49 609822/10372bb2196Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IIworin R1 Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, wobei in den letzteren die Mehrfachbindung vorn Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (Cyclopropyl, R,-Phenyl oder Furfuryl)-C Hodn-a*)"^' ^Rl~ Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)- (CH^) , (Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino der Dimethylamino)-(CH2) oder ChIOr-C2H2-CH2 bedeutet, m für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste R2 bis R1- für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl be-- 50 -609822/ 1 037deutet, oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten Formel II, worin R1 Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R, und Rp für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R~ bis R1- Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin und seine Säureaddit-ionssalze herstellt.
- 17. Das in den Beispielen 11 und 12 beschriebene Verfahren.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alk1 Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-CmH2> s, (PhCO, Cyan,- 51 -6 0 9 8 2 2/1037Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C Hr, , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H^ , Halogen-C H2 _oj Niederalkanoyl, Niederalkenoyl} Niederalkoxycarbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl)-C H~ -CO oder Di-niederalkylamino-C H? -CO steht, jeder der Reste Ph und Ph' einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluorinethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, V7elche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyden der genannten tertiären Stickstoffverbindungen und S'äureadditions salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIPh 0 - alkM - CHaIk' ν- RAWworin alk" Niederalkyliden bedeutet und A für das Anion einer Säure steht, reduziert oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa- 52 609822/ 1037Sl 2b52196- alkM—CO(IVa),Ph1 alk' N-CH2-R"worin alk" Niederalkyliden bedeutet, und R" für R ohne die terminale CH2-GrUpPe steht, reduziert oderc) eine Verbindung der allgemeinen Formel V0 -alk(V)f-NHoder ein Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI(Y-R oder R"1) (VI),worin Y eine reaktionsfährige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und Rr" ein dem Rest R entsprechendes Olefin mit einer terminalen Doppelbindung, oder dessen Aethylenoxyd ist, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes SMureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung, die eine tertiäre Aminogruppe aufweist, in ihre N-Oxyde umwandelt, und/oder, wenn erwünscht,. ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die ein-09822/103 7zelnen Isomeren oder Razernate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
- 19. Verfahren nach Anspruch 18, a),dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 18, b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 18, c), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet.
- 22. Verfahren nach Anspruch 18, c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit einer Verbindung R-Y, worin die Symbole die im Anspruch 18 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base, welche die gebildete Säure neutralisiert, durchführt.- 54 609822/1037<·■
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,dass man die Kondensation in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, -hydroxyden, -carbonaten oder hydrogencarbonaten oder von tertiMren Aminen, durchführt.
- 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I einen im Anspruch 18 definierten cc-Ar alkyl subs ti tuen ten R durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Acylierungsmittel durch einen Acylrest R austauscht.
- 25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen im Anspruch 18 definierten ungesättigten Substituenten R hydriert.
- 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche als Substituenten R eine im Anspruch 18 definierte Cyan-alkylgruppe aufweist, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert,
- 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche eine primäre Aminogruppe aufweist, diese alkyliert oder dialkyliert.- 55 609822/103?
- 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet.
- 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste alk und alk' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-C H0 , ,. , (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-CnH2n, (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]-C H9 Halogen-C H9 9 (3 bis 7 Ring-P zPj P ^p-^jglieder enthaltendes Cycloalkyl)-C H2mCO oder Di-niederalkylamino-C H2 -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph1 Phenyl, (Niederalkyl) -phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder TrifluormethyI)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4■ - 56 -bedeutet, q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen R Niederalkyl, (Cycloalkyloder Ph)-C H0 oder (PhCO oder Carbalkoxy)-C H0 bedeutet, und m zm η Zn 'S'äureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt.
- 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel 1, worin jeder der Reste alk und alle' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H9 , . (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CH9) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)-(CH9) oder Halogen-C H0 o steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des Restes ρ 2p-2R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph1 Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für die ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-2) positiv ist, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt.
- 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R1 Alkyl, Alkenyl oder_ 57 _
609822/10 3 7Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoff a tornen, wobei in- den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoff atome getrennt ist, (Cyclopropyl, R-,-Phenyl oder Furfuryl)-C1nII2 ^1n-V-CH2, (R^-Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbäthoxy)-(CH2) , (Hydroxy, Fluor, Chlor, Amino der Dimethylamine)-(CH2) oder ChIor-C2H2-CH2 bedeutet, m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine, ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluomethyl bedeutet, jeder der Reste R? bis R1-für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Tr i fluorine thy 1 bedeutet, oder höchstens drei dieser Reste für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, und SMureadditionssalze dieser Verbindungen herstellt. - 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 14 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R1 Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R-, und R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R- bis R1- Wasserstoff bedeutet, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
- 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydro~ 1,4-oxazepin und seine Säureadditionssalze herstellt.
- 34. Das in den Beispielen 1 bis 10 beschriebene Verfahren.609822/^037
- 35. Verbindungen der allgemeinen Formel IPh .Ο - alkPlT NtIk1-N-R(D,'worin jeder der Reste alk und alk1 Niederalkylen bedeutet, welches die benachbarten Atome durch 2 Kohlenstoffatome trennt, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-CmH2 , (PhCO3 Cyan, Carboxy oder Carboniederalkoxy)-C JL,,(Hydroxy, Halogen, Amino, Mononiederalkylamino oder Di-niederalkylamino)-C H2 , Halogen-C H2 2» Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkoxycarbonyl, (niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)-CmH2m-CO oder (Halogen oder Di-niederalkylamino)-C H2 -CO steht, jeder der Reste Ph und Ph1 einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 3 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; das Symbol Hc für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Niederalkylgruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, η für eine solche von 1 bis 4 steht; ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet; q für 0 bis 2- 59 -60Sfi27/1037steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde der genannten tertiären Stickstoffverbindungen.
- 36. Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alle' Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, 5 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkenyl, Ph oder Hc)"tc m H2Cm-q) oder C m H2m"C0^' (phc0> CN Carboxy oder Carbalkoxy)-C Ho , (Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino]- C H9 , Halogen-C H9 9 oder (HalogenP ^P p ^P"^·oder Di-niederalkylamino)-C H2 -CO steht, in welchen Resten die Mehrfachbindung des R.estes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-, Di- oder Tri-(niederalkoxy) phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder Trifluorüiethyl)-phenyl bedeutet, das Symbol Hc fur Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, welche Reste gegebenenfalls durch höchstens je drei Methylgruppen substituiert sind, m eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet, η fUr eine solche von 1 bis 4 steht, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, q für O bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist, sowie N-Oxyde von Verbindungen, in welchen Pv Niederalkyl, (Cycloalkyl oder Ph)-C H2 oder (PhCO oder Carbalkoxy)-CnH2n bedeutet.-60-609822/10372 b 5 2 1 9 6
- 37. Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste alk und alkf Aethylen bedeutet, R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (3 bis 5 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Ph, Thienyl oder Furyl)-C H0, ν (PhCO, CN, Carboxy oder Carbalkoxy)-(CH2) , (Hydroxy, Halogen, Amino oder Dialkylamino)- (CH2) oder Halogen-C H0. o steht, in vrelchen Resten die Mehrfachbindung des Restes R vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, jeder der Reste Ph und Ph' Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, Mono-., Di- oder Tri-(niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen oder TrifluormethyI)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, ρ eine solche von 2 bis 4 bedeutet, q für 0 bis 2 steht, wobei (m-q) positiv ist.
- 38. Verbindungen der allgemeinen Formel IIN-R- 61 -60 9 822/1037worin--R1 Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, V7obei in den letzteren die Mehrfachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (Cyclopropyl, R.,-Phenyl oder Furfuryl)-C H2^ _ s-CIL,, (R1-Benzoyl, Cyan, Carboxy oder Carbä'thoxy) - (CH^) , (Hydroxy, Fluor,Chlor, Amino dor Dimethylamino)-(CH0) oder ChIOr-C0H0-CH0 be-' J ' x Δ' ρ ILLdeutet, m für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, η eine solche von 1 bis 3 bedeutet, ρ für 2 oder 3 steht, q eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, und (m-q) positiv ist, das Symbol R., Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jeder der Reste R0 bis R1- für Wasserstoff steht, oder einer dieser Reste Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, oder höchstens drei dieser R.este für Methoxy stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten.·
- 39. Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R1 Allyl, Propargyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl oder 3-Chlorallyl bedeutet, jeder der Reste R-, und R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Chlor steht, und jedes der Symbole R~ bis R1- Wasserstoff bedeutet.
- 40. Die in der Tabelle des Beispiels 1 genannten Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten allgemeinen Formel II, wobei R1 für Benzyl steht.- 62 -609822/1037
- 41. Die in der Tabelle des Beispiels 2 genannten Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten Formel II, in freier Form, wobei R-, fUr Wasserstoff steht.
- 42. 4-Benzyl-7,7-diphenyl-hexahydrο-1,4-oxazepin.
- 43. 4-Allyl-7,7-diphenyl-hexahydrc-1^4-oxazepin.
- 44. 4-Carbäthoxy-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 45. 4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 46. 4-(4-Chlorbenzoy!methyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 47. 4-(2-Hydroxy-äthyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
- 48. 4- (2-Cyanä'thyl) -7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.
- 49. 4-(3-Aminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
- 50. 4-(3-Dimethylaminopropyl)-7,7-diphenyl-hexahydro-I,4-oxazepin.
- 51. 4-Methyl-7,7-diphenyl-hexahydro-1,4-oxazepin.- 63 -09 827/1037
- 52. 4-Cyanmethyl-7j7-diphenyl~hexahydro-l,4-oxazepin.
- 53. 4-Allyl-7-(4~hydroxyphenyl)-7-phenyl-hexahydro-l,4-oxazepin.
- 54. Die in den Ansprüchen 35 bis 43 und 45 bis 53 genannten Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze.
- 55. Die in den Ansprüchen 35 bis 43 und 45 bis 53 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
- 56. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 35 bis 53 und 55 genannten Verbindungen.- 64 -·
609822/ 1037
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/526,758 US3988448A (en) | 1974-11-25 | 1974-11-25 | 1,4-Oxazepines as antidepressant agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2552196A1 true DE2552196A1 (de) | 1976-05-26 |
Family
ID=24098678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752552196 Pending DE2552196A1 (de) | 1974-11-25 | 1975-11-21 | Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3988448A (de) |
| JP (1) | JPS5176283A (de) |
| BE (1) | BE835855A (de) |
| DE (1) | DE2552196A1 (de) |
| DK (1) | DK505275A (de) |
| FI (1) | FI753182A7 (de) |
| FR (1) | FR2291759A1 (de) |
| IL (1) | IL48527A0 (de) |
| NL (1) | NL7513530A (de) |
| NO (1) | NO753927L (de) |
| SE (1) | SE7512746L (de) |
| ZA (2) | ZA756191B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901180A1 (de) * | 1979-01-13 | 1980-07-24 | Basf Ag | Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| DE19901341B4 (de) * | 1999-01-15 | 2005-07-21 | Man Roland Druckmaschinen Ag | Luftsteuer- und/oder Luftregelungseinrichtung |
| US8138356B2 (en) * | 2007-10-16 | 2012-03-20 | Angiogeney, Inc. | Chemical inhibitors of inhibitors of differentiation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3391149A (en) * | 1965-08-28 | 1968-07-02 | Lilly Co Eli | Novel oxazepines and thiazepines and method for their synthesis |
-
1974
- 1974-11-25 US US05/526,758 patent/US3988448A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-09-30 ZA ZA00756191A patent/ZA756191B/xx unknown
- 1975-11-10 DK DK505275A patent/DK505275A/da unknown
- 1975-11-12 FI FI753182A patent/FI753182A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-11-13 SE SE7512746A patent/SE7512746L/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-19 NL NL7513530A patent/NL7513530A/xx unknown
- 1975-11-21 NO NO753927A patent/NO753927L/no unknown
- 1975-11-21 DE DE19752552196 patent/DE2552196A1/de active Pending
- 1975-11-21 FR FR7535647A patent/FR2291759A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-11-24 IL IL48527A patent/IL48527A0/xx unknown
- 1975-11-24 BE BE162108A patent/BE835855A/xx unknown
- 1975-11-24 ZA ZA757368A patent/ZA757368B/xx unknown
- 1975-11-25 JP JP50140361A patent/JPS5176283A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3988448A (en) | 1976-10-26 |
| DK505275A (da) | 1976-05-26 |
| IL48527A0 (en) | 1976-01-30 |
| FI753182A7 (de) | 1976-05-26 |
| ZA756191B (en) | 1976-09-29 |
| BE835855A (fr) | 1976-05-24 |
| FR2291759A1 (fr) | 1976-06-18 |
| NL7513530A (nl) | 1976-05-28 |
| ZA757368B (en) | 1976-11-24 |
| NO753927L (de) | 1976-05-26 |
| JPS5176283A (en) | 1976-07-01 |
| SE7512746L (sv) | 1976-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH616668A5 (de) | ||
| DE1793208A1 (de) | Neue cyclische Kohlenwasserstoffverbindungen | |
| EP0048218A1 (de) | N-Oxide von N-Oxacyclyl-alkyl-piperidinen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| EP0104423B1 (de) | 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH637935A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen. | |
| DE3411993A1 (de) | Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel | |
| DE2537837A1 (de) | Tetrahydropyridin- und piperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69006682T2 (de) | Neue Morpholinol-Verbindungen, deren Herstellung und Anwendung. | |
| AT396362B (de) | 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate | |
| DE69810560T2 (de) | Indanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2543382A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2- (5- oder 3-pyrazolyl)-benzophenonen | |
| DE2552196A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7,7-diphenylhexahydro-1,4-oxazepinen | |
| DE3807813A1 (de) | Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| CH636858A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. | |
| CH636076A5 (de) | Benzylalkoholderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2404328A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha(l-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen | |
| DE2743493A1 (de) | Amine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DD149664A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1'-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten | |
| EP0435988A1 (de) | 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| AT305975B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo(a,f)cyclopropa(c,d)pentalenverbindungen | |
| DE2217202C3 (de) | 5-substituierte Benzophenonhydrazon-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arnzeipräparate | |
| CH642050A5 (de) | Cycloaliphatische amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| AT375079B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen | |
| AT340923B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyridin- und piperidinderivaten und ihren saureadditionssalzen | |
| DE2361824A1 (de) | 2-(morpholino- oder homomorpholino) -1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |