DE2438399A1 - Neue, alpha-substituierte benzhydrolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Patentanwalts

Dlpl.-lng.R.EEETZ sen. Dipl.-Inen. K. UAMPRECHT

Dr.-Ing.R.BEETZ jr. 8 München 2 2, Steinsdorfetr. 10

49-23.04iP

9. August 1974

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYÄR RT. 21 Gyömröi ut. Budapest X. (UNGARN)

NEUE, <*-SUBSTITUIERTE 6ENZHiDROL-DERIVATE UND EIN VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung "bezieht sick auf pharmazeutisch wirksame neue, d -substituierte Benzhydrol-Derrvate, deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

(D

445-67

/Fne

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Z Äthyl- oder Vinylgruppe sein kann, und für den Fall, daß Z Äthylgruppe bedeutet,

Ryj und E2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, geeättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

E, und R₂, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Oycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitril-, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder veräthert sein können, ferner gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen oder gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppn, Alkyl amino alkyl gruppen oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes einen Hing bildende Baiederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkylgruppen oder gegebenenfalls über ein Kohlenstoff-, Stickstoffoder Sauerstoffatom einen Ring bildende Malkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten und

K Halogen, eine mehr als ein Kohlenstoffatom aufweisende, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, Oycloalkylgruppe, Aryl- oder Aralkylgruppe,, ferner Trihalogenmethyl-, ffitro-, Nitrilgruppe, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppe, welche gegebenenfalls verestert oder veräthert

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sein können, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppe, Niederalkylaminogruppe, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppe, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppe mit jeweils niedrigem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet, unter der Bedingung, daß bei R., Rp, R,, R. = Wasser stoff R₁- eine von Aminogruppe in 2- oder 4-S-^ellung, Dimethylaminogruppe in 2- oder 4-Stellung, 1-Pyrrolidinylmethylgruppe in 2-Stellung, Brom, Methyl- oder Methoxygruppe in 4-Stellung abweichende Bedeutung hat, daß ferner bei R., R₂, R* = Wasserstoff R₁- und R₂, für von 2,4-Dimethoxy- beziehungsweise 3,4-Dimethoxygruppen abweichende Substituenten stehen, und daß bei R., Rp = Wasserstoff, R^, R₁, und Er eine andere Bedeutung haben als 2,4,5- beziehungsweise 2,4,6-Trimethoxy, 4-Methoxy-3, 5-dimethyl oder 2-Amino-3,5-<iibrom, und für den lall, daß

Z Yinylgruppe bedeutet,

R. und Rp gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserst off gruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkyl gruppen, gegebenenfalls acylierte Imino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

R _t R. und Er gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedrige aliphatische Kohlen-

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Wasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitril-, Nitrogruppe, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder verethert sein können, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylaminogruppen oder gegebenenfalls unter Einschluß einer, Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppen, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoffatoms, Stickstoffatoms oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Alkylaminoalkylgruppen oder Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niedrigem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen stehen, unter der Bedingung, daß bei R_x., Rp, R^, R^ = Wasserstoff R₁-eine andere Bedeutung hat als Methylgruppe in 4-Stellung oder Wasserstoff.

Bei der Aufzählung der Bedeutungen der Substituenten wc R_x. und Ro gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

Ri,, R. und Er kann als Halogen jedes beliebige Halogen, so zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod in Frage kommen· ."■-.-.

Die gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe hat vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, i-Amyl-, Hexyl-, i-Hexylgruppe beziehungsweise die Vinyl-, Allyl-,

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COPY

Propenyl-, Uutc-.».m , f,_;i,, _t,ü;/1 - und ^αί;;;κιι/1 gruppe, die Propargyl gruppe usw. r,'^;uatmt. Vorzugsweise kommen die Methyl-, η-Butyl- und terf.-Butylgruppe in Betracht. -

Die Cycloalkyl.ftt'uppp hat vorzugsweise 5-10 Kohlenstoffatome und bo; Lehh aus einem odor mehreren Ringen. Beispielhaft seien die Cyclopont/yl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylgruppe, als vorzugsweise Bedeutung die Cyclopentylgruppe genannt.

Die Aralkylgruppe hat 7-20 Kohlenstoffatome und kann aus einem oder mehreren Ringen bestehen. Zweckmäßig ist sie eine Ärylalkylgruppe mit niederem Alkylteil und hait einen oder mehrere Ringe. Zum Beispiel kommen die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl", Phenylbutyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthylpropyl- und die Naphthylbutylgruppe in Betracht. Bevorzugt ist jedoch die Benzylgruppe. ·

Als Arylgruppe kommen aromatische Kohlenwasserstoff— gruppen mit 6-14- Kohlenstoffatomen in !"rage, die aus einem oder mehreren Ringen "bestehen, so zum Beispiel die Phenyl-, diphenyl-, Naphthylgruppe, vorzugsweise jedoch die Phenylgruppe. .....

Die Trihalοgenmethylgruppe kann jedes "beliebige der obigen Halogene enthalten. Vorzugsweise steht für Trihalogenmethyl jedoch die Trifluormethylgruppe.

^ie Hydroxyalkylgruppe kann jedes beliebige der oben erwähnten Alkylgruppen enthalten. Sowohl die Hydroxyl- wie auch die Hydroxyalkyl gruppe können gegebenenfalls ver- , estert oder veräthert sein. Als veresterte Gruppe kommt, zum Beispiel die mit der Acylgruppe einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure acylierte Hydroxylgruppe in Betracht . . . ' ■ · .;--.-"

Als Acylgruppe aliphatischer Carbonsäuren können

zum Beispiel die Acylgruppen einbasischer gesättigter Car- ς bonsäuren stehen, so zum Beispiel die der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, usw. Ferner kommen die Acylgruppen ungesättigter einbasischer

COPY 509808/117 4 '

BAD

Carbonsäuren, zum Beispiel die der Acrylsäure, Crotonsäure, Vinylessigsäure, Methacrylsäure usw. in Betracht.

Als Acylgruppe einer aromatischen Carbonsäure kann zum Beispiel die der Benzoesäure, der Diph.enylcarbonsS.uren oder der Naphthoesäuren stehen.

Die verätherte Hydroxygruppe ist zweckmäßig eine niedere Alkoxygruppe, die als Alkylteil jede der oben aufgezählten Alkylgruppen enthalten kann. Zweckmäßig ist die verätherte Hydroxylgruppe Methoxy- oder Athoxygruppe.

Die Carboxylgruppe kann gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol, zum Beispiel mit Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, tert.-Butanol, Pentanolen, Hexanolen, Benzylalkohol, Phenäthylalkoholen usw., verestert sein.

Die Aminoalkylgruppe kann jede beliebige der oben erwähnten Alkylgruppen enthalten und gegebenenfalls mit einer der oben aufgeführten Acylgruppen acyliert sein.

Die Aminogruppe kann gegebenenfalls mit den oben erwähnten Acylgruppen acyliert sein. Bevorzugt ist zum Beispiel die N-(Benzoyl)-aminogruppe.

Die Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylaminoalkyl- und Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederen Alkylteilen können jede der oben erwähnten Alkylgruppen, vorzugs-It

weise Athylgruppen, enthalten. Diese Gruppen können unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomes gegebenenfalls einen vorzugsweise 5-7 gliedrigen gesättigten Ring bilden. Als solche Ringgruppen kommen zum Beispiel die Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepinyl-, Pyrazolidine-, Imidazolidino-, Piperazine»-, Hexahydropyrimidine-, Hexahydro-pyridazinyl-, Hexahydro- -diazepinyl-, Oxazolidiny-, Morholino-Gruppe in Betracht, vorzugsweise jedoch die Piperidinogruppe.

Die Mercaptogruppe kann mit den bei der Hydroxylgruppe bereits erwähnten Acylgruppen verestert oder mit den erwähnten Alkylgruppen veräthert sein. Ein bevorzugter Yer-

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treter dieser Gruppen ist zum Beispiel die Methylmercaptogruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verfugen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken hemmend beziehungsweise induzierend auf das die körperfremden Stoffe metabolisierende mikrosomale Enzymsystem der Leber und können infolgedessen in der Pharmazie verwendet werden. Besonders wirksame Vertreter der das mikrosomale, gemischtfunktionelle Oxydase-System hemmenden neuen Verbindungen sind zum Beispiel das 2-Methoxy-wT-äthyl-benzhydrol, das 2,4-Dimethoxy-c<-vinyl-benzhydrol und das 4~(ß-Diäthyl~ amino-äthoxy)-cS,-äthyl-benzhydrol. Die Hemmung ist langanhaltend und auch in der 4-8. Stunde nach der Verabreichung noch bedeutend. Durch die Wirkung dieser Verbindungen sinkt die metabolisierende Aktivität der Leber für xenobiotische Stoffe, zum Beispiel Arzneimittel, Steroide usw., wodurch die Zeitdauer der Anwesenheit und Wirksamkeit dieser xenobiotischen Stoffe im Organismus verlängert wird.

Für derartige pharmazeutische Ziele wurde bislang das (2-Diäthylamino-ä-thyl)- ^,cKl -diphenylvalerat (Proadifen/ als die wirksamste Substanz betrachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen übertreffen dessen Wirkung und Wirkungsdauer bedeutend. Bei ihrer Anwendung steigt auch nach dem Aufhören der Hemmwirkung die Aktivität des Enzymsystems nicht an, wie dies bei (2~Diäthyl~amino-äthyl)-c^ ,.<-diphenylvalerat der Fall ist. In Arzneimittelkombinationen kann durch Verwendung der neuen Verbindungen die Wirkungsdauer des Wirkstoffes verlängert werden.

Die enzymhemmende Wirksamkeit der Verbindungen wurde in vivo durch Messung der Veränderungen der Oxydase-Aktivität für Hexabarbital bestimmt· 80-100 g schweren weiblichen Wistar-Hatten wurden die zu untersuchenden Verbindun-, gen per os in einer einmaligen^ Dosis von 0,3mNol/kg appliziert. 24- beziehungsweise 4β Stunden nach der Behandlung . wurden die Tiere durch intravenöse Verabreichung von

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mg/kg Hexabarbitalnatriam in SoMkf versetzt und die biB zum völligen Erwachen vergangene '&e±t gemessen (J. Noordhoek: Eur. J. Pharmacol. ^₁ 242 /1968/). Der Gruppendurchschnitt, der ß_tandardfehler und die Abweichung von der Kontrolle, letztere in Prozent, wurden bestimmt. Die Verlängerung der Schlafdauer weist darauf hin, daß durch die Wirkung der enzymhemmenden Verbindungen das Hexabarbital im Organismus langsamer zu biologisch inaktiven Metaboliten abgebaut wird. Daß keine Wechselwirkung mit dem Zentralnervensystem besteht, wurde durch im Augenblick des Erwachens durchgeführte Messung der Hexabarbital-Konzentration im Serum (A. Jori, A. Bianchetti, P.E. Prestini: Biochem, Pharmacol. J^, 2687 /1970/) festgestellt} der ermittelte Wert wich nicht von dem bei der Kontrolle gemessenen ab.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, in der folgende Abkürzungen verwendet werden: E 16 - 2-^Methoxy-oc-äthyl-benzhydrol E 17 « 4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)-e*-äthyl-benzhydrol.

Tabelle 1

Substanz Abweichung der Schlaf- Konz. beim Erwachen

dauer von der der Kontrolle ^h rur/ioQ ml h h h /B

E 16	+ 45	t 45	•	+ 46	7	,1 1	0,83
E 17	+109	+ 28	+ 53	7	,6 1	0,90
Proadifen	+175	- 58	- 39	8	»11	1,0
Kontrolle			7	,3 +	0,92

Die Verlängerung der Schlaf dauer und die Dauerhaftig keit der Wirkung (auch nach 48 Stunden noch bestehende Wirkung) weisen darauf hin, daß die Verbindungen E 16 und E 17 die Eliminierung und Inaktivierung der xenobiotischen Stoffe in der lieber dauerhaft hemmen. Auch die Qualität der Wir kung ist besser als die dee als VergleichBSubstanz verwendeten Poadifens, da auf die anfängliche Hemmwirkung bei der Behandlung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

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keine Phase mit gesteigerter "detoxizierender" Aktivität folgt, wie dies beim Proadifen der Pail ist.

Die andere Gruppe der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist von enzyminduzierender Wirkung. Auch für diese Stoffe eröffnen sich in der Pharmazie viele Anwendungsmöglichkeiten, zum Beispiel die Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen. Das Krankheitswesen der Gelbsucht bei Neugeborenen besteht darin, daß nach der Geburt Menge beziehungsweise Aktivität des das Bilirubin mit Glucuronsäure konjugierenden Enzyms (UDP-Glucuronyltransferase; E.G. 2.4.1.17) zur Glucuronisierung des durch den Zerfall roter Blutkörperchen in das Plasma gelangenden freien Bilirubins nicht ausreichen, und das freie Bilirubin, da es weder über die Galle, noch mit dem Harn ausgeschieden wird, ständig im Kreislauf verbleibt und Gelbsucht verursacht. Das freie, fettlösliche Bilirubin wird auch vom Zentralnervensystem gebunden, wo es die Zellatmung hindert. Daher kann ein noher Bilirubingehalt zu irreversiblen Schädigungen, eventuell zum Tode führen. Die Bilirubinkonzentration im Blutserum steigt bei jedem Neugeborenen mehr oder weniger an. Die Zahl der gefährdeten Säuglinge ist jedoch hoch und im Ansteigen begriffen, was vor allem auf das Ansteigen der Anzahl der Frühgeburten, auf die Inkompatibilität der Blutgruppen (ABO, EH) und die anoxischen Geburten zurückzuführen ist. Auf der ganzen Welt werden therapeutische Experimente zur Vorbeugung und Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen durchgeführt. Das bisher am häufigsten angewandte Phenobarbital ist jedoch wegen seiner toxischen (sedativen und die Atmung lähmenden) Nebenwirkungen nicht ungefährlich, weshalb ein ansteigendes Interesse an vorteilhafteren Verbindungen besteht. Die zur Behandlung verwendete Verbindung muß auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber eine starke induzierende Wirkung ausüben und auf diese Weise die Glucuronisierung fördern. Die Verbindung muß dem Neugeborenen bereits am ersten Lebenstage verabreicht

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- ίο -

werden können, sie muß auch, bei oraler Anwendung wirksam sein, in einer einzigen Dosis bereits induzierend wirken,. und die Wirkung soll schnell eintreten. Eine weitere grundlegende Forderung besteht darin, daß die zur Verwendung gelangende -Verbindung keine oder nur geringe andere pharmakologische Wirkungen aufweist, und daß ihre Toxizität niedrig ist. Besonders wichtig ist, daß die Verbindung keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, das endokrine System und den Immunapparat ausüben darf, da diese Organsysteme in den ersten extrauterinen Tagen besonders empfindlich sind und auf gewisse Pharmaca mit irreversiblen Veränderungen reagieren.

Unter den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben vor allem das 3-PhIOr-*-äthyl-benzhydrol, das 3-Trifluoromethyl-ix-äthyl-benzhydrol, das 2,5-^Dimethyl-«sv-äthyl-benzhydrol, das 2-Pluor-of-vinyl-benzhydrol und das 2,4-Dichlor- -ot-äthyl-benzhydrol eine starke induzierende Wirkung auf das mikrosomale Enzymsystem der Leber. Die Wirkung dieser Verbindungen erreicht in Dauer und Stärke die des Phenobarbitals, im Gegensatz zu diesem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch keinerlei Wirkung auf das Zentralnervensystem, während das Phenobarbital sedativ und atmungslähmend wirkt. Die Verbindungen steigern die die xenobiotischen Stoffe "detoxizierende", umwandelnde Enzymaktivität der lieber, zum Beispiel steigern sie die Aktivität der Glucuronyltransferase und damit Glucuronisierung und Entfernung des Bilirubins aus dem Kreislauf. Außer zur Behandlung von Hyperbilirubinämie von Neugeborenen können die Verbindungen auch zur Behandlung von Hyperbilirubinämiep. anderen Ursprungs verwendet werden· Die· Verbindungen beschleunigen die $ege-. nerierung .der lieber» ferner sind sie geeignet» aus Umweltverschmutzungen stammende und im Körper angehäufte Stoffe, . in erster Linie Insektizide» schnell aus dem Organismus • zu entfernen. Bei von Überproduktion an Steroidhormonen begleiteten Krankheitsbildern kann durch die wiederholte Ver-

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abreichung der i ridu.-,j ereiuien Vurb'ii,j.un_Ken cine' fortschrei-^: tende Inaktivierung der S_teroide erreicht werden. Im Tier-' versuch wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen die Inaktivierung des Progesterons steigern, waa darauf schließen läßt, daß sie in Kombination mit östrogen ' zur Schwangerschaftsverhütung geeignet sind,

ie Stärke der enzyminduzierenden Wirkung wurde auf verschiedene Weise bestimmt. Als erste Methode wurde die Messung der Oxydase-Aktivität für Hexobarbital in vivo gemessen. Die Methode wurde weiter oben bei den hemmenden ' Verbindungen bereits beschrieben.

Die Verkürzung der Schlafdauer ist die Folge davon, daß die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Eliminierung des als körperfremde Modellverbindung verwendeten Hexobarbitals aus dem Organismus beschleunigte Die Wirkung einer einzigen Dosis an induzierender Verbindung auf die Hexobarbital-Schlafdauer 24 S_tunden nach der Verabreichung ist in Tabelle 2 dargestellt. ' " - .

In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet: -.

E 9 « 3-Chlor-<*-äthyl-benzhydrol

E 11 = 2,4-Dichlor-vC -äthyl-benzhydrol ' - ■■■

E 15 = 3-Trifluoromethyl-α-äthyl-benzhydrol :

E 20 » 2,5-Dimethyl-rf-äthyl-benzhydrol. ." ,

Tabelle 2 . ' ' ' ^ . ''

Substanz ' Schlaf dauer in min + S.E.. ^ } _: ^

5 mg/kg 10 mg Ag 20 mg Ag 40 mgA:g

Kontrolle 27.6 i 1.9 - - - ^. :i,~·'

E 9 . 21,7+2,0 15,2+1 >4 13,6+1,4- 12,4+1,2.

E 11 22,0+2_t1 16,4+1,6 15,9+1,4 13>0+1,2;

E 15 " 18,0+1,7 14,2+1,5 10,6+1,2 Btß+O^

E 20 23,8+1,9 18,6^1,9 14,0.+1,J 13,0+1,2

Phenobarbital 20,1^2,0 14,3+;1,4 14,0,+1,3 12,5±1,2

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß im Test der

509808/1174 ' -h

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' BAD ORIGINAL . ·. ■ ''■[ V-

Qxydas β aktivität snie s sung die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die des Phenobarbitals erreicht.

Bei der 24 Stunden nach einer Vorbehandlung mit induzierenden Verbindungen durchgeführten Messung der biologischen Halbwertszeit des Hexobarbitals (J. Noordhoek: Eur. J. Pharmacol. J5 242 /1968/) beziehungsweise der Konzentrationen beim Erwachen, wobei als Versuchstiere 150 g schwere weibliche Ratten dienten, wurden die in Tabelle 3 zusammengefaßten Ergebnisse erhalten.

Tabelle 3

Substanz ^1/2 ^m^ⁿ Konzentration beim

Erwachen

/Ug/

ml

Kontrolle 37 6,8 + 0,8

E 11 26⁺ 7,1 ± 0,8

E 15 23⁺ 7,3 + 0,9

Die biologischen Halbwertszeiten sind bei den behandelten Gruppen in signifikanter Weise kürzer (+) als bei den Kontrollgruppen. Die Konzentrationen beim Erwachen zeigen keine Abweichung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschleunigen demnach das Verschwinden des ^exobarbitals aus dem Blutserum in bedeutendem Maße. Gleichzeitig "bezeugt die Gleichheit der Konzentrationen beim Erwachen, daß die Verbindungen nicht die Hexobarbital-Empfindlichkeit des Zentralnervensystems beeinflussen, sondern ihr Wirkungspunkt das mikrosomale Enzymsystem der Leber ist, welches durch die Verbindungen induziert wird. Die 24 Stunden nach einer Vorbehandlung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemessenen biologischen Halbwertszeiten des Meprobamats (B.J. Ludwig, A,J. Hoffman: Arch, Biochem. £2, 234 /1957/) zeigt Tabelle 4.

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Tabelle 4

Substanz ^t/\/2 ^{ίη s-fcundei1}

Kontrolle	4,0
E 11	2,8*
E 15	2,1 +

Die Eliminierung des Meprobamats ist demnach durch die Vorbehandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich beschleunigt worden. Die Verbindungen beschleunigen die Umwandlung des ⁿeprobamats in biologisch inaktive Metaboliten in ganz augenfälliger Weise.

Der Gehalt des Serums an Bromsulfophthalein 24 Stunden nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und der intravenösen Verabreichung des Bromsulfophthaleiii£ (F. Varga, E. Fischer: Acta Physiol. Hung. ^6, 431 /1969/) ist in Tabelle 5 gezeigte

Tabelle 5

Bubstanz BSP /Ug/ml Serum

Kontrolle	16,9
E 9	7,6
E 11	5,4
E 15	5,0
E 25	10,1
Phenobarb it al	6,9

Die Ausscheidung des Bromsulfophthaleins wird also durch die Verbindungen im gleichen Maße wie durch Phenobarbital beziehungsweise in höherem Grade gesteigert. Die Steigerung der Bromsulfophthalineliminierung ist ebenfalls ein Beweis für das Anwachsen der Entgiftungskapazität der

Leber.

Um die Aktivität der UDP-Glucuronyltransferase des Lebergewebes in vitro zu "bestimmen (Β»Ρ·ϊ· Adlard, H.G. Lester, G.H. Lathe: Biochem, Pharmacol. 18» 59 /1969/), wurde das

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Lebergewebe der unbehandelten und der mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorbehandelten Tiere in Gegenwart von Bilirubin inkubiert und nach der Inkubation der Gehalt des Mediums an glucuronisiertem Bilirubin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 enthalten.

Tabelle 6

Substanz konjugiertes Bilirubin %

/ug/g.h

Kontrolle 25,6 _ 2,1

^E 9 36,7 ± 3,2 + 43

E 11 35,7 _ 2,8 + 40

E 15 37,4 _ 3,6 +44

E 20 35,1 ± 2,6 + 37

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die glucuronisierende Kapazität des Iiebergewebes und damit die Konjugation des Bilirubins erhöhen. Die Bilirubineüminierung wurde an unbehandelten und an mit der Verbindung E 15 vorbehandelten Ratten nach intravenöser Verabreichung von 30 mg/kg freiem Bilirubin in vivo untersucht (H. Krueger, J. Higginson: Proc. Soc. Exp, Biol. Med. 107, 43 /1961/). ^Di© Halbwertszeiten des Bilirubins sind in Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7

Substanz *i/2 ^m^ⁿ

Kontrolle 16

E 15 7

Phenobarbital 13

Es ist ersichtlich, daß die Verbindung E 15 die Eliminierung des Bilirubins bei.Ratten wesentlich beschleunigt. Die beschleunigende Wirkung ist beinahe doppelt so groß wie die des Phenobarbitals.

Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen

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Formel (I) ist gering und wesentlich niedriger als die des als Vergleichssubstanz verwendeten Phenobarbitals. Das Phenobarbital wird trotz seiner nachteiligen Eigenschaften zur Behandlung der Gelbsucht bei Neugeborenen verwendet. In der Tabelle 8 sind die Dosen angegeben, in denen das Phenobarbital tödliche Atmungslähmung hervorruft. Die bei Anwendung der gleichen Menge an erfindungsgemäßen Verbindungen beobachteten E_rgebnisse sind ebenfalls in der Tabelle enthalten.

Tabelle 8

Substanz Anzahl der verendeten Tiere/Gesamt zalT.

	4-0	80	160	320	64-0 mg/ki
Phenobarbital	Q/10	0/10	4-/10	9/10	10/10
E 9	0/10	0/10	0/10	0/10	0/10
E 11	0/10	0/10	0/10	0/10	0/10
E 15 "I	0/10	0/10	0/10	0/10	0/10

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) viel niedriger, ihr therapeutischer Index wesentlich vorteilhafter ist als Toxisität und pharmazeutischer Index des Phenobarbitals.

Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf das Zentralnervensystem wurde an Mäusen und Batten nach folgenden Methoden untersucht: Elektroschock (E.A. ßwinyard, W.O. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol«Exp. Ther. 106» 319 /1952/), Metrasolkrampf (G.M. Everett, R.K. Richards J. Pharmacol. Exp. Ther, 81., 402 /1°AV)» Thiosemicarbacidkrampf (J.P. da Vanzo, M.E. Greig, M.A. Oormin: Amer. J. Physiol. 201, 833 /1961/), ßtrychninkrampf (T.L. Kerley, A,G. Richards, R.W. Begley, B.B» Abreu, L.Y, Weaver: J. Pharmacol. Exp. Ther, 1£2, 360 /1961/), Nikotinkrampf (O.A. Stone, K.L, Mecklenburg, M.N, Torhans: Arch. Int. Pharmacoäyn_# 112, 4-19 /1958/), Drehstange (W,J. Kinnard, 0»J. Carr: J, Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354- /1957/), Abwehr der Sterblichkeit durch Physostigmin (T. Nose, M, Kojima: Europ. J,

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Pharmacol. JK), 83 /1970/;, yohimbinpotenzierende Wirkung (R.M. tyuintin: Brit. J. Pharmacol. 2^_t 51 /1963/), schmerzstillende Wirkung (C. n.ianchini, J. Franceschini: Brit. J. Pharm. Chemother. % ;>80 /1954/). Als Vergleichssubstanz wurde Phenobarbital v^rwnndet. Das Phenobarbital und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden in Dosen von 40 mg/kg, 120 mg/kg und 15O mg/kg oral verabreicht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) waren in den angegebenen Dosen bei der nach den obengenannten Methoden durchgeführten Prüfung wirkungslos. Das Phenobarbital verfügt bereits in einer Dosis von 4-0 mg/kg über starke antikonvulsive , die Muskeln inkoordinierende und über sedative Wirkung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben demnach auch den Vorteil, daß sie im Gegensatz zu dem Phenobarbital nicht auf das Zentralnervensystem wirken.

Die pharmazeutisch wirksamen neuen oC-substituierten Benzhydrol-Derivate können nach jedem beliebigen der an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel indem man
a) Benzophenone der allgemeinen Formel

^ML \ (id

worin die Bedeutung von E₁, R₂, R₅, R^ und R₅ die gleiche wie oben ist, mit metallorganischen Verbindungen, die eine Ithylgruppe oder eine Vinylgruppe enthalten, insbesondere mit Ithylmagnesiumhalogeniden beziehungsweise Vinylmagnesiumhalogeniden₎₍zur Reaktion bringt, oder für den Pail, daß Z Äthylgruppe bedeutet, ein Propiophenon der allgemeinen Formel

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XJ

(III)

worin die Bedeutung von R^, R₂, R₅₁ R₄ und R₅ die gleiche wie oben ist, mit Phenylmagnesiumhalogenid zur Reaktion bringt, oder

c) für den Fall, daß Z Atnylgruppe bedeutet, Grignardverbindungen der allgemeinen Formel

-NgX

(IY)

worin die Bedeutung von R^., Ep, R^ , R. und R₁- die gleiche wie oben ist und X Halogen bedeutet, mit Propiophenon zur Reaktion bringt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel '

(YI)

01

R₂, R3»

E.4. und

die gleiche

worin die Bedeutung von R^,
wie oben ist, reduziert, oder
e) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewiinschtenfalls zu anderen, ebenfalls in den Rahmen der allgemeinen Formel (I) gehörenden Verbindungen umsetzt und gegebenen- . falls die nach einer beliebigen der Yerfahrensvarianten a) - e) erhaltenen Produkte zu ihren Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalzen umsetzt, oder - wird das Pro-

509808/ 1 1 Ik

- 1β -

clukt. in Form eines Säurosdditionssalzes erhalten ■- gewünaentenfalls die B_nBe freisetzt «und/oder das quaternä-. re Ammoniumsalz der freien Base bildet.

Eine bevorzugte Auaführungaform der Verfahrensvariante a) besteht darin, daß man die Benzophenone der allgemeinen Formel (II) mit einem Äthyl- oder Vinylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise mit Athylmagnesiumbromid, oder Athylmagnesiumjodid beziehungsweise Vinylmagnesiumbfomid oder Vinylmagnesiumchlorid in Gegenwart wasserfreier organischer Lösungsmittel umsetzt. Das Grignardreagenz wird mindestens in äquimolarer Menge eingesetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem keine Protonen abgebenden organischen !lösungsmittel, zum Beispiel in alicyclischen Athern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in aliphatischen Athern wie Äthylenglycol-dimethyläther, Diäthyläther, Di-n-butyläther, in aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Ligroin, Benzol, !Toluol, Xylol oder aber in Gemischen der aufgezahlten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -10 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelmediums, zweckmäßig arbeitet man bei einer Temperatur zwischen -10 ⁰C und 100 0. Nach Beendigung der Reaktion wird der Grignard-Komplex mit verdünnten Mineralsäuren, zum Beispiel mit Schwefelsäure oder Salzsäure-, oder aber zweckmäßig mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (I) abgetrennt· · Das Produkir kann durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt werden.

Gemäß der Yerfahrensvariante b) werden Propiophenone der allgemeinen Formel (III) mit der wenigstens aquimolaren Menge eines Phenylmagnesiumhalogenides umgesetzt. Bevorzugt wird Phenylmagnesiumbromid verwendet. Die Reaktion wird in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können bezüglich der Reaktion inerte Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden.

509808/1174 _copY

■ 243Ϊ399

Bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Grignardverbindungen der. allgemeinen Formel (IV) in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium mit der wenigstens äquimolaren Menge Pro^iophenol umgesetzt. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Äther, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder deren Gemische verwendet.

Werden bei der Bereitung der Grignardverbindung der allgemeinen Formel (IV) als Ausgangsverbindung Verbindungen der allgemeinen Formel

(V)

worin die Bedeutung von R^, Rp, R^, R. und R₁- die gleiche wie oben ist und X Halogen'bedeutet, angewandt, die ein weniger reaktives Halogen enthalten, so kann als aktivierendes Agens zum Beispiel Äthylendibromid zugesetzt werden. Dieses reinigt die Oberfläche des Magnesiums und macht es dadurch für die Reaktion mit einem inerten Halogenid empfänglich. Gemäß der VerfahrensVariante d) des erfindungsgemajßen Verfahrens werden die neuen Verbindungen der allge-

If

meinen Formel (I) durch Reduktion einer Athinylverbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten*

Wird die Reduktion zum Beispiel in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung der Dreifachbindung geeigneten Katalysators bis zur Aufnahme von auf ein Mol Verbindung der Formel (VI) gerechnet ein Mol Wasserstoff durchgeführt, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in denen Z Vinylgruppe-ist. Als Katalysator kann zum Beispiel . gegebenenfalls in Gegenwart von Chinolin mit Bleiacetat vergiftetes, auf Galciumcarbonat aufgebrachtes Palladium oder in Gegenwart von Piperidin mit Zinkacetat vergifteter Raney-Nickel verwendet werden.

509808/ 1 1 IU COPY

Wird die Reduktion zum Beispiel in Gegenwart von auf Aktivkohle, Erdalkalicarbonate oder Sulfate aufgebrachtem Palladium oder Platin oder Raney-Nickel durchgeführt, so erhält man nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z Äthylgruppe ist. Die Reduktion wird vorzugsweise im Lösungsmittelmedium ausgeführt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel niedere aliphatisch^ Alkohole, Äther, Ester, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck vorgenommen.

Gemäß der Variante e) des erfindungsgemäß en Verfahrens können die neuen c< -substituierten Benzhydrole der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu anderen, ebenfalls in den Rahmen der allgemeinen Formel (I) gehörenden Verbindungen umgesetzt werden. Wird zum Beispiel 3-Amino- -4-chlor- öC-äthyl-benzhydrol in methanolischer Kaliumhydroxydlösung in Gegenwart von auf Calciumcarbonat aufgebrachtem Palladium dehalogeniert, so erhält man das ebenfalls neue 3-Amino-<A,-äthyl-benzhydrol. Ein weiteres Beispiel für diese Methode ist die Herstellung des 4-Carboxy-oC-äthyl-benzhydrols, das durch mit methanolischer Natronlauge durchgeführte Hydrolyse des neuen 4-0yano-p<-äthyl-benzhydrols erhalten wird.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

οι

(1-1)

OH,

R und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,

509808/1174

Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, niedere aliphatisch^ .Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitri!gruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte.Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppeη oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

R. und Er gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkyl gruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppen, welche gegebenenfalls veräthert oder verestert sein können, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder Aminoalkylgruppen, Niederalkylaminogruppen oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppen, Aikylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten, aus Verbindungen der allgemeinen Formel

(1-2)

worin die Bedeutung von R₁, R₂, R₃, % und R₅ die gleiche wie oben ist.

Die <*-Athyl-benzhydrole der allgemeinen Formel (I)

509 80 8/1 1 7 A

Bind nach den Angaben der Fachliteratur aus den eC-Vinylbenzhydrolen der allgemeinen Formel (1-2) bisher nicht hergestellt worden. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1-1) in praktisch quantitativer Ausbeute durch die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (1-2) erhalten werden. Die Reduktion kann zum Beispiel katalytisch, in Gegenwart von Platin, Palladium, Ruthenium oder Raney-Nickel vorgenommen werden. 'Die Reaktion wird zweckmäßig in einem hinsichtlich der Reaktion inerten organischen Lösungsmittelmedium ausgeführt. Ai₃ Lösungsmittel können zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, niedere Alkohole oder Gemische der aufgezählten Lösungsmittel verwendet werden. Die Hydrierung kann bei atmosphärischem Druck ausgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man jedoch bei höherem Druck, zweckmäßig bei 5 at. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20 ⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelmediums. Nachdem das Reaktionsgemisch die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen hat, wird der Katalysator abfiltriert und das Produkt isoliert. Das Produkt kann zum Beispiel durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt werden. Es kann auch so vorgegangen werden, daß man die Reduktion durch wasserstoffübertragung vornimmt, d.h. einen Wasserstoffdonator, zum Beispiel Cyclohexen, als Wasserstoffquelle verwendet. In diesem Falle wird als Lösungsmittelmedium Cyclohexen oder ein Gemisch von Cyclohexen und einem hinsichtlich der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel verwendet. Die Reduktion wird in Anwesenheit eines metallischen Katalysators, zum Beispiel in Anwesenheit von Palladium oder Raney-Nickel, bei einer Zwischen 20 °0 und dem Siedepunkt des Systems liegenden Temperatur ausgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (1-1) können gewünschtenfalls mittels an sich bekannter Methoden zu ihren Säureadditionssalzen oder quaternären Am-

509808/ 1 1 74

moniumsalzen umgesetzt werden. Zum Quaternieren können gerade oder verzweigte Niederalkyl- oder Niederalkenylhalogenide sowie Benzylhalogenide Verwendung finden. Man kann auch geradkettige Alkylsulfate verwenden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittelmedium, zum Beispiel in Aceton, Äthanol oder Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder unter Druck bei höheren Temperaturen ausgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) können nach aus der Literatur bekannten Verfahren, zum Beispiel nach der Friedel-Orafts-Ketonsynthese hergestellt werden»

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) können mittels aus der Literatur bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durch Grignardierung erhalten werden.

Die Aus gang s verb indungen der allgemeinen 'Formel (VI) sind zum Beispiel durch Athinylierung der entsprechend substituierten Benzophenone zugänglich.

Die erfindungsgemäßen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten in der Medizin verwendet werden. Die Arzneimittelpräparate werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäßen Verbindungen . mit organischen oder anorganischen , festen oder flüssigen, physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen formuliert. Die Präparate können enteral, parenteral oder topisch appliziert werden, Ai₈ Trägerstoffe werden Substanzen verwendet, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Geeignete Trägerstoffe sind zum Beispiel, Wasser, Alkohol, Gelatine, Propylenglycol, Pflanzenaß, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talkum, Gummi, Magnesiumstearat sowie sonstige in der Pharmazie übliche Trägerstoffe. Die Präparate können sterilisiert werden.

Die Arzneimittelpräparate können außerdem noch Hilfe-_ stoffe, zum Beispiel KonservierungB-, Benetzungs- und.Emul- _t gierungsmittel, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, zur Ande- ■

609808/1174

rung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer sowie sonstige, pharmazeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Arzneimittelpräparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Zur Herstellung von Injektionspräparaten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze in von fiebererregenden Stoffen freier physiologischer Kochsalzlösung oder in doppeltdestilliertem Wasser aufgelöst, die Lösung gegebenenfalls sterilisiert und anschließend in sterile Ampullen abgefüllt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne daß es indessen auf diese beschränkt bliebe.

Beispiel 1

2-Amino-5-chlor- v<-äthyl-benzhydrol

Aus 9,7 6 Magnesiumspänen und 38,15 g Athylbromid wird in 115 ^l wasserfreiem Äther Athylmagnesiumbromid bereitet. Zu der gekühlten Lösung der Grignardverbindung werden 23,2 g 2~Amino-5-chlor-benzophenon in 350 ml wasserfreiem Äther zugetropft, wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur nicht über -5 °C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 ⁰C noch 30 Minuten lang nachgerührt. Nach Ablauf der - dünnschichtchromatographisch verfolgbaren - Reaktion wird das Reakt ions gemisch in eine Lösung von Ammoniumchlorid in Eiswasser gegossen. Die ätherische Phase wird zuerst mit Natriumchloridlösung, dann mit Wasser neutral gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man 18,3 g 2-Amino-5-chlor-oC- -äthyl-benzhydrol. Das Produkt wird aus n-Heptan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 91,5-92 ⁰C

■Analyse für C₁CH₁₆ClNO;

Berechnet: C 68,83 % H 6,16% Cl 13,55 % N 5,35 % gefunden: C 68,70 % H 6,21 % Ol 13,52 % N 5,18 % Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 820, 885, 3200,

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~²⁵" 2438393

3280, J400 cm"¹.

UV-Spektrum: λ J^OH 215, 250, 370 nm.

Durch Verwendung eines entsprechend, gewählten anderen Ausgangsatoffes werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Phenyl-eC -äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 100-101 °C

Analyse für ^C21^H20^0: Berechnet: 0 87,46 % H 6,99 % gefunden: C 87,51 % H 7,08 % Charakteristische IR-Banden bei 700, 765, 775, 835, 3560 cm"¹, UV-Spektrum: λ ^$^Η 257 nm. '

IHcLX

4-Cyclopentyl- <*-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 180-182 °C/0,2 Torr Analyse für C₂₀H₂^O:
Berechnet: 0 85,66 % H 8,63 % gefunden: G 85,61 % H 8,42 % Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 2880, 2960, 3480 , 3570 cm"¹

UV-Spektrum: I ^°^H 222, 254, 259, 265, 273 nm. 3-Amino-4-p ip er idino-«Κ-äthyl-b enzhydr öl Schmelzpunkt: 1O3-1O4'°C Analyse für C₂₀H₂₆N₂O:

Berechnet: C 77,38 % H 8,44 % N 9,03 % gefunden: C 77,^9 % H 8,70 % Ή 8,95 % Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 805, 880, 2820, 2940, 3300, 3370, 3460, 3580 cnT¹,

UV-Spektrum: λ ^^H 221, 296 nm.

4-Cyano-<K -äthyl-b enzhydr öl Schmelzpunkt: 81,5-82,5 °C ^Analyse für ₁₆₁₅

Berechnet: C 80,98 % H 6,37 % N 5,90 gefunden: C 81,40 # H 6,24 % N 6,00 %

.Charakteristische IR-Banden bei 705, 760, 840, 2240, 35^0 cnT ,

UV-Spektrum: ^ ^^H 242 nm_v ·

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Beispiel 2

4-Hydroxy-<*-vinyl-benzhydrol

Zu 184 ml einer mit Tetrahydrofuran bereiteten, 3,4 molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid werden bei 0 ⁰C innerhalb von etwa. JO Minuten 20 g 4-Hydroxy-benzophenon in 180 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 C noch eine Stunde lang nachgerührt und über Nacüt bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anderntags wird das Reaktionsgemisch in eiskalte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man 22,6 g der obigen Vinylverbindung. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Essigäthylester und η-Hexan umkriställisiert.
Schmelzpunkt: 104-105 ⁰G.

Analyse für G₁₅H₁₄O₂:
Berechnet: G 79,62 % H 6,24 %
gefunden: G 79,55 % H 6,18 %

Charakteristische IR-Banden bei 7OO, 77O, 8JO, 1640, 3280, 3410 cm"¹.
W-Spektrum: ^λ ?^^H 228, 278 nm.

UXoLjL

Beispiel 3

2-Methyl-«* -äthyl-benzhydrol Aus 14,5 g Magnesiumspanen und 80 g Brombenzol wird

π
in 200 ml wasserfreiem Äther Phenylmagnesiumbromid bereitet.

Zu der auf -5 ⁰C gekühlten Lösung des Grignardreagens werden unter intensivem Rühren 71 g 2-Methylpropiophenon in 100 ml Ither zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Grignardkomplex mit wäßriger AmmoniumcHoridlösung unter Kühlung zersetzt. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.

509808/1 174

Ausbeute: 84,7 g.

Siedepunkt: 109-113 °C/0,05 Torr

Analyse für C₁₆H₁₃O:
Berechnet: C 84,91 % H 8,02 % gefunden: 0 84,76 % H 7,89 % Charakteristische IR-Banden bei 70O₁ 750, 77O, 35OO cm"'¹. UV-Spektrum: λ J_a°^H 211, 259, 265, 272 mn.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe'werden auf die beschriebene Weise noch die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyl- <* -äthyl-benzhydrol Siedepunkt-:' 172-176 °C/O,1 Torr

Analyse für °22^H22^0:
Berechnet: C 87,37 % H 7,33 % gefunden: C 87,56 % H 7,34 %.

Charakteristische IR-Banden bei 7OO, 745, 760, 850, 3460, 3570 cm"¹.
UV-Spektrum: λ ^^H 224_y 254 nm.

4-Methylthio- <x -äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 148-152 °C/0,1 Torr

Analyse für C	57	316H	180£	5:	,02	%	S	12	,41	%
Berechnet: C 74,	19	%	H	7	,15	%	8	12	,52
gefunden: C 74,		%	H	7
Beispiel 4

3-Trifluormethyl- ■* -äthyl-benzhydrol

Zu dem aus 13,6 g ^Magnesiumspänen und 126 g 3-Trif luormethyl-brombenzol in 182 ml wasserfreiem Äther hergestellten Grignardreagens werden bei -1Q °0 37,5 g Propiophenon in 2OQ ml wasserfreiem Äther zugetropft. Das E_eaktionsgemiBch wird bei 0 ⁰C noch eine Stunde nac,hgerührt und dann 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Gemisch auf 0 ⁰G zurückgekühlt und der Grignardkomplex mit 10 %-iger wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdestillie-509808/1 174

It

ren des Äthers zurückbleibende öl wird im Vakuum fraktioniert. 57,3 g Produkt werden erhalten. Siedepunkt: 106-108 °C/0,03 Torr Analyse für C₁₆H₁₅F₅O:

Berechnet: 0 68,56 % H 5,39 % F 20,34 % gefunden: C 68,55 % H 5,42 % F 20,18 %. Charakteristische IR-Banden bei 700, 8Ö0, 760, 1080, 1120, 1170, 1320, 3400 cm"¹.

UV-Sepktrum: Λ ^χ^{Η 259}> ²⁶⁵> ²⁷¹ ^*

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden auf die beschriebene Weise noch die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Trifluormethyl- ot -äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 91-94 °C/0,15 Torr Analyse für C₁₆H₁₅F₅O:

Berechnet: C 68,56 % H 5,39 % Ϊ¹ 20,34 % gefunden: C 68,64 % H 5,44 % Έ 20,27 %. Charakteristische ΙΕ-Banden bei 7OO, 750» 770, 1000, 1130, 1160, 1310, 3500 cm"¹.
TJV-Spektrum: λ 5|?^H 215, 260, 266, 273 nm.

4-Trif luormethyl- c<-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 102-1Q3 °C/0,12 Torr Analyse für C₁₆H₁₅P₅Q-:

Berechnet: C 68,61 % H 5,39 % ? 20,34 % gefunden: C 68,61 % H 5,55 % ^ 20,28 %. Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 835, 1070, 1120, 1170, 1325, 3400 cm"¹.

UV-Spektrum: > ^f 219, 253, 259, 264 nm, 2,3,4,5,.6-Pentafluor-(<-äthyl-benzhydrol

Siedepunkt: 82^84 °C/0,15 Torr Analyse für O₁₅H₁₁F₅O:

Berechnet: C 59,61 % H 3,67 % * 31,43 % gefunden: 0 59,80% H 3,38 % F 31,50 %. Charakteristische ΙΕ-Banden bei 700, 760, 990, 3^00 cm" TJV-Spektrum: Λ ^ 259, 264 nm.

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Beispiel b

2-I¹IuOr- »Λ-vinyl-benzhydrol

22,6 g 2-ffluor- t*.-äthinyl-benahydrol und 0,74 g. Zinkacetat -dihydrat werden in einem Gemisch aus 260 ml Methanol und 10 ml Pyridin gelöst und der Lösung 4,4 g Eaney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Das Reaktionsgeiaisch wird bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und das Zinkacetat mit Wasser herausgewaschen. Die benzolische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,05 Torr destilliert. Man erhält 21,4 g Produkt in Form eines farblosen Öles.
Siedepunkt; 91-93 ⁰O

Analyse für C₁₅H₁₃FO:

Berechnet: 0 78,92 % H 5,74 % F 8,32 % gefunden: C 79,04 % H 5,81 % F 8,18 %. Charakteristische IR-Banden bei 705, 765, 770, 1220, 3460, 3580 cm"¹.
UV-Spektrum: λ ^°^Η 263, 269 nm. ^:

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden auf die in den Beispielen 2 und 5 beschriebene Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

2,4-Dichlor- λ-vinyl-benzhydrol 3-Jod- <ä-vinyl-benzhydrol

3-Ohlor- crt.-vinyl-benzhydrol 2-Chlor- s<-vinyl-benzhydrol 4-Fluor- «t -vinyl-benzhydr öl 4-Ohlor- <*.-vinyl-benzhydrol 3,4-Dichlor- <-vinyl-benzhydrol 3 ^ 5-Trimethoxy- Λ,-vinyl-benzhydrol 4-tert.-Butyl- Λ-butyl-benzhydrol

509808/117A

4-Brom-ut -vinyl-bensshydrol 2,4-Dimethyl- <* -vinyl-benzhydrol

3-Amino-4-chlor- *<-vinyl-benzhydrol, sowie auch die folgenden analogen Verbindungen:

4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)- «f -vinyl-benzhydrol Siedepunkt: 168-172 °0/0,05 Torr Analyse für O₂^H₂₇IfO₂:

Berechnet: O 77,50 % H 8,36 % N 4-,3O % gefunden: O 77,4-9 % H 8,21 % N 4,41 % Charakteristische IR-Banden bei 7O5, 765, 835, IO5O, I25O, 2820, 3100, 3500 cm""¹. W-Spektrum: λ ^tOH 229, 276, 283 mn.

4—n-Butyl-<*»-vinyl-benzhydrol Siedepunkt: 136-138 °C/0,1 Torr

Analyse für C^gH₂₂O: Berechnet: 0 85,67 % H 8,33 % gefunden: 0 85,86 % H 8,21 %.

•Charakteristische IE-B_anden bei 705, 765, 8p5, 2860, 2880, 2940, 297O, 3460, 3570 cm"¹.

UV-Spektrum: λ ^^H. 260,- 265 um.

2,4—Dimethoxy-oC -vinyl -benzhydrol Schmelzpunkt: 52-53 ⁰O

Analyse für Ο^,-τΗ^Ο^: Berechnett C 75,53 % H 6,71 % gefunden: C 75,52 # H 6,88 %.

Charakteristische ΙΕ-Banden bei 705, 765, 820, 860, 1030, 1210, 3560 cm""¹«

UV-Spektrum: λ 5ί^Η 278, 283 nm.

QLgLX.

Beispiel 6

2',4-Dichlor- «ς-äthyl-benzhydrol '

19,4 B 2,4-Dichlor-eC-äthinyl-benzhydrol werden in 200 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 0,48 g*iO %-iger Palladiumaktivkohle hydriert, Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (nach ungefähr 60 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert, das Benzol wird abdestilliert. Das

5 0 9 8 0 8/1 174

COPY

Rohprodukt (ib,1 g,)	VJ J .L1U	i ΙΠ	V u k ι υ au ü	e lA.'ii	25,22 %
Siedepunkt: 136-138	0CZO		ΙΌ r.'j-		25,11 %
Analyse für	C15H		l?0:		880, 825, IO5O,
Berechnet: C 64,07	%	H	5,0fr. °/o	Cl
gefunden: C 64,21	%	H	5,13 %	Cl
Charakteristische IR	-Ban.cl.un	bei 700,	770,

IO95, 35OO cm"¹

UV-Spektrum: A "J^OH ₂^ _{25g 264 2QQ}

m sue
■^urch entsprechende Wahl der Ausganges baff β werden in

analoger Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Jod- *( -äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 136-139 °C/0,04 Torr Analyse für C₁₅H₁₅JO:

Berechnet: C 53,26 % H 4-,47 % J 57,52 % gefunden: C 53,11 % H 4,71 % J 37,44 %.' Charakteristische ΙΕ-Banden bei 700, 765, 785, 34-00 cm"¹. UV-Spektrum: Λ f^fc0H 253, 258 nm. ·

3-Chlor- t<-äthyl-benzhydrol Siedepunkt 124-125 ⁰CZO,02 Torr Analyse für C₁₅H₁₅ClO:

Berechnet: 0 73,02 % H 6,13 % Cl 14,37 % gefunden: C 72,87 % H 6,28 % Cl 14,36 %. Charakteristische ΙΕ-Banden bei 695, ?00, 740, 785, 1075, 3400 cm"¹.
UV-Spektrum: λ ^^H 255, 259, 274 nm,

2-I¹IuOr- (Α,-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 52,5-53,5 ⁰C

Analyse für C₁₅H₁₅FO: Berechnet; C 78,23 % H 6,57 % * 8>25 %

gefunden: " C 78,39 % *"'ϊ>?5 * ^{F 8}'^{25 %t} λ

Charakteristische ΙΕ-Banden bei 700, 760_% 770, 3500 cm" UV-Spektrum: A ^^H 262, 268 nm.

2-Chlor-oC -äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 50,5-51,5 °0 Analyse für C₁₅H₁₅ClO:

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COPY BAD ORIGINAL

Berechnet: O 73,03 % H 6,13 % ⁰I 14,37 % gefunden: 0 73,00 % H 6,21 % Cl 14,39 %. Charakteristische IR-Banden bei 700, 75O, 76O, 335O cm"¹. UV-Spektrum: A ^°_^H 254, 259, 265 nm.

4-Fluor- <*. -äthyl-benzhydrol SiedepupVt· I35-I37 °0/5 Torr

Analyse für C^₅H₁₅FO:

Berechnet: C 78,23 % H 6,57 % F 8,25 % Gefunden: C 78,26 % H 6,29 % Έ 8,42 %. Charakteristische IR-Banden bei 700, 760, 830, 3500 cnf¹. UV-Spektrum: λ ^^H 260, 265, 27I mn.

4-Chlor- c<,-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 153-155 °0/0,3 Torr Analyse für C_-1 ,-H^ ,-010:

Berechnet: C 73,02 % H 6,13 % öl 14,37 % gefunden: C 72,84 % H 5,84 % Cl 14,49 #. Charakteristische IR-Banden bei 7OO, 765» 830, 3500 cm"¹. UV-Spektrum: λ f*°^H 223, 254, 259, 275 nm.

3,4-Dichlor-«(-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 140-142 °0/0,1 Torr Analyse für C₁₅H^Cl₂Q:

Berechnet: C 64,07 % H 5,02 % Cl 25,22 % gefunden: C 64,22 % H 5,13 % Cl 25,11 %. Charakteristische IR-Banden bei 700, 755, 825, 880, 107Q, 3400 cm""¹.
UV-Spektrum: X J^^H 258, 264, 272, 281 nm.

Beispiel 7

3,4,5-Trimethoxy- ^-äthyl-benzhydrol

28.3 g 3,4,5-Trimethoxy- <-äthinyl-benzhydrol werden in 227 ml Äthanol gelöst und die Lösung in einem Hydriergefäß mit 11 g Raney-Sickel geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff re-r duziert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert· 23,6 g

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Produkt werden erhalten. ■ .

Schmelzpunkt: 123-124 ⁰G.

Analyse für ^G^₂2°^^:
Berechnet: C 71,50 % H 7,33 %
gefunden: 0 71,41 % H 7,18 %

Charakteristische IR-Banden bei 70$, 760, 835, 855, IQIO, 1130, 1140, 3460 cm"¹.
UV-Spektrum: λ ^tOH ^ _26Q) ^₃ ^

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe werden auf analoge Weise noch die folgenden Verbindungen hergestellt:

4.-tert.-Butyl-«A-äthyl-benzhydrol Siedepunkt: 148-150 °C/0,4 Torr

Analyse für C₁₉H₂₄O:
Berechnet: 0 85,02 % H 9,01 %
gefunden: C 84,84 % H 9,14-.

Charakteristische IR-Banden bei 7OO, 765, 830, 345Ο cm"¹. UV-Spektrum: A ^^0H 258, 263- m.

IHcLjC

4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)- ri-äthyl-benzhydrol

Die physikalischen Konstanten sind die gleichen wie die in Beispiel 14 angegeben.

Beispiel 8

4-Carboxy- Λ-äthyl-benzhydrol

24 g 4—0yano- e<-äthyl.-benzhydrol werden mit 23Ο ml 10%-iger methanol is eher Natronlauge im Stickst off strom gekocht. Die Hydrolyse geht innerhalb von 3-4 Stunden quantitativ vor sich. Das !Ort schreit en der Reaktion kann mittels DünnschichtChromatographie gut verfolgt werden. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol suspendiert und unter intensivem Rühren und Kühlen mit wäßriger Zitronensäurelösung das 4-Carboxy- rt-äthyl-benzhydrol aus seinem Natriumsalz freigesetzt. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der feste Rückstand wird kristallisiert. Man

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erhält 20,8 g Produkt.
Schmelzpunkt: 128,5-129,5 ⁰O.
Analyse für O₁₆H₁₆O₅:
Berechnet: 0 74,98 % H 6,29 %
gefunden: 0 75,12 % H 6,41 %.

Charakteristische Banden im ΙΕ-Spektrum bei 7OO, 760, 850, I67O, 2400, 3200, 3540 cm"¹.
UV-Spektrum: λ **°_^Η 243 nm.

HloUC

Beispiel 9

4-Aminomethyl- <* -äthyl-henzhydrol

_m 24 g 4-0yano- <*-äthyl-benzhydrol werden in 192 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 48 ml 25 %-iger Ammoniumhydroxydlösung vereinigt und 9»6 g Raney-Nickel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50 ⁰O hydriert. ^Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die klare Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das feste Produkt wird aus einem Gemisch von n-Heptan und Benzol umkristallisiert· Man erhält 17 g Produkt.
Schmelzpunkt: 97,5-98,5 ⁰O

Analyse für C₁₅H₁₉NO:

Berechnet: O 79,63 % H"7,94 % N 5,80 % gefunden: C 79,44 % H 8,12 % N 5,91 #. Charakteristische IR-Banden bei 7Ο5, 770, 815, 2700-3500, 3300, 3370 cm"¹.

UV-Spektrum: λ ^^H 221, 260, 264 nm.

Beispiel 10

3-^Amino- <<-äthyl-benzhydrol

2,6-g 3-Amino-4-chlor-pC-e.thyl-benzhydrol werden in Methanol gelöst, das 3»9 g Kaliumhydroxyd enthält. Zu der Lösung gibt man 8,7 g 5 %-igen, auf Calciumcarbonat aufgebrachten Palladiumkatalysator und hydriert bei Zimmertemperatur. ITachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird der Katalysator abfiltriert und mil; 15 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter ver-

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mindertem Druck auf ein Volumen von 40 ml eingedampft, darm das Produkt mit Wasser ausgefällt, filtriert und neutral gewaschen. Man trocknet bis zur Gewichtskonstanz und kristallisiert dann aus Alkohol. 1,7 g Produkt mit dem Schmelzpunkt 92-93 ⁰O werden erhalten.

Analyse für G^cH^^NO:

Berechnet: 0 79,26 % H 7,54 % N 6,16 % gefunden: 0 79,28 % H 7,71 % N 5,99 #. · ■ Charakteristische IR-Banden bei 705, 71O, 760, 78O, 3300, 3320, 3400, 3480 cm"¹

UY-Bpektren: * ^°^{H (HOl)} 253, 260 nm.

Beispiel 11

4—Brom- oL-äthyl-benzhydrol

29 g 4-Brom- f*-vinyl-benzhydröl werden in 300 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g 10 %-iger Palladiumaktivkohle bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Aus der klaren Lösung wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. 29 g eines klaren viskosen Öles werden erhalten. Siedepunkt: 140 °C/0,8 Torr.

Analyse für C H BrO

Berechnet: 0 61,87 % H 5,19 % Br 27,44 %^l! gefunden: 0 62,06 % H 5,25 % Br 27,45 %» Charakteristische ΙΕ-Banden bei 7OO, 760, 820, 3500 cm"'.

UY-Öpektrum: '1 JJax ²²¹' ^{255) 259}» ^{269 1}^"

Beispiel 12

tit -Athyl-benzhydrol

Ein Gemisch aus 21 g *C -^inyl-benzhydrol und 84 ml Cyolohexen wird in Gegenwart von 0,2 g Palladiumkatalysator am Rückfluß gekocht· Nach Ablauf der - dünns chicht ehr omatögraphißch gut verfolgbaren - Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der Katalysator wird abfiltriert unddas Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 21,2 -g eines kristallinen Produktes bleiben zurück, das bei 93-94 C

509808/1174

schmilzt.

Analyse für C₁₅H₁₆O:
Berechnet: O 84,87 % H 7,60 % gefunden: 0 84,81 % H 7,88 %.

Charakteristische IR-Banden bei 7OO, 710, 760, 77O, 35OO cm"'¹, UV-Spektrum: * ^tOH 253, 258, 264, 268 um.

Beispiel 13

2,5-Dimethyl- ά-äthyl-benzhydrol

94,5 g 2,5-Dimethyl- ^-athinyl-benzhydrol werden in ■9OO ml Methanol gelöst und der Lösung 10 g 5 %-iger, auf Calciumcarbonat aufgebrachter Palladiumkatalysator zugesetzt» Das Gemisch wird bis zur Aufnahme der berechneten ^Menge Wasserstoff hydriert, was ungefähr 30-40 Minuten dauert, Danach wird der Katalysator abfiltriert und dae Filtrat eingedampft· Der kristalline Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert» 80,7 g Produkt werden erhalten, das bei 38-39 °° schmilzt.

Analyse für C₁₇H₂₀O:
Berechnet: C 84,95 % H 8,39 % gefunden: C 85,10 % H 8,59 %.

Charakteristische ΙΕ-Banden bei 7OO, 760, 820, 880, 35OO cm"'. W-Spektrum: λ J^^H 27Ο, 278 nm.

Das obige Produkt wurde außerdem noch auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus 2,5-^imethyl-benzophenon und auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise aus 2,5-Dimeth5i ,_. oC-vinyl-benzhydrol hergestellt. ^Di_e physikalischen Konstanten der erhaltenen Produkte waren mit den obengenannten Angaben identisch.

Beispiel 14

4-(ß-Dia"thylamino-äthoxy) - «C-äthyl-benzhydrol

Zu der auf -10 ⁰C gekühlten Lösung des aus 3»88 g Magneeiumspänen und 17,44 g Athylbromid in 60 ml wasserfreiem ither hergestellten Grignardreagenses wird die Lösung von 24 g 4-(ß-Diäthylamino-äth.oxy)-benzophenon in 12Q ml wasserfreiem Äther zugetropft. Das Eeaktionagemisch, wird intensiv

509 8 0k/11 74

gerührt. Seine Temperatur wird auf O ⁰C ansteigen gelassen. Bei dieser Temperatur wird 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Nach Ablauf der - dünnschichtchromatographisch gut verfolgbaren - Reaktion wird das Reaktionsgemisch in eiskalte wäßrige Arrimoniumchloridlösung gegossen. Die ätherische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit insgesamt 60 ml Äther zweimal ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der

It

feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 18,1 g eines Produktes, das bei 58-59 ⁰O schmilzt.

Analyse für O^.H NO .

Berechnet: 0 77,02 % H 8,93 % N 4,28 % gefunden: C 77,04 % H 9,17 % N 4,11 %. Charakteristische IR-Banden bei 700, 755, 830, IO3O, 1250, 3150 cm"¹.
UV-Spektrum: λ ^?^Η 228, 275, 282 mn.

Das gleiche Produkt wurde außerdem in praktisch quantitativer Ausbeute auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise durch Reduktion von 4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)-<< -vinyl« -benzhydrol hergestellt. Die physikalischen Konstanten des auf diese Weise erhaltenen Produktes stimmen mit den oben genannten Angaben überein.

Durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe werden analog noch die folgenden Verbindungen hergestellt:

4__n_Butyl-<*-äthyl-benzhydrol · Siedepunkt: 144-145 °0/0,1 Torr

Analyse für C^qH^O:
Berechnet:' 0 85,02 % H 9,01 %
gefunden: G 84,82 % H 9,24 %.

Charakteristische IR-Banden bei 70O₁ 760, 830, 3500 cm" . UV-S_Pektrum: λ ^^H 258, 264, 272 nm.

2-Methoxy- o(-äthyl-benzhydrol Schmelzpunkt: 62-63 °0.

5 0 9 8 0 8*V 1 1 7 4

Analyse für ^c ₁₆H₁₈0₂: . ·

Berechnet: G 79,31 % H 7,49 % gefunden: 0 79,50 % H 7,27 #.

Charakteristische IR-Banden bei 700, 745, 760, 1020, 124-0, 35OO cm*"¹.
UV-Spektrum: λ ^^H 228, 275, 282 nm.

Die äthanolische Lösung von 4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)- -«C-äthyl-benzhydrol wird mit der äthanolischen Lösung der äquivalenten Menge Fumarsäure behandelt. Zu der auf -15

ti '

abgekühlten Lösung wird Äther gegeben, worauf das Hydrofumarat des Produktes ausfällt. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Das 4-(ß-Diäth^amino-äthoxy)-»C-äthyl-benzhydrol-hydrofumarat schmilzt bei 108,5-109,5 °0.

Beispiel 15

4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)- * -äthyl-benzhydrol-äthobromid

16,3 g 4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)- K -äthyl-benzhydrolwerden in 25Ο m Acetonitril gelöst und der Lösung 14 ml Athylbromid zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann über Nacht stehen gelassen. Anderntags wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 17»4 g der kristallinen quaternären Verbindung, die bei 113 ⁰O schmilzt*

Beispiel 16

3-AmInO-^-ChIQr- »(,-äthyl-benzhydrol

Die obige Verbindung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus 3-%Amino-4~ohlQr-benzophenpii oder auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise durch Reduktion von 3-Nitro-4-chlor- ^-äthinyl-benzhydrol hergestellt. Schmelzpunkts 103⁰O.

Analyse für O₁₅H₁₆OlNOt

Berechnet: 0 68,83% H 6,16 % 0113,55% N 5,35 % gefunden; 0 69,01 % H 6,18 % Ol 13,68 % N 5,17 %,

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Charakteristische IR-Banden bei 7OO, 760, 800, 870, 3220, ¹

218, 297 nm.

3320 cm"¹.

Ü!2

Beispiel 17

2-(N-Benzoyl-amino)-5-chlor

5,2 g 2-Amino-5-chlor~ A-athyl-benzhydrol werden in 100 ml wasserfreiem Aceton gelöst und in Gegenwart von 3,4- g wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat mit 2,82 g Bemio. ; Chlorid aclyiert. Nach dem Ablauf der Eeaktion wird das anorganische Balz durch Filtrieren entfernt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck'abdestilliert. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 5 g eines Produktes, das bei 188-189 °^c schmilzt.

Analyse für O₂₂H₂₀ClIiO₂:

Berechnet: C 72,22 % H 5,51 % Cl 9,69 % N 3,83 % gefunden: C 72,18 % ' H 5,68 % Cl 9,49 % N 3,91 f. Chrakteristische IR-Banden bei 700, 770, 835, 870, 1300, 1540, 1650, 325Ο cm"¹

UV-öpektrum: h ^?^H 218, 277 nm.

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Claims (45)

PATENTANSPRÜCHE

1. oC-Substituierte Benzhydrol-Derivate der allgemeinen IOrmel

(D

worin
tt

Z Äthyl- oder Vinylgruppe sein kann, und für den fall, daß Z Athylgruppe bedeutet,

H_xJ und Eg gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder veretherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder 'niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

R, und IL gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen» Oycloalkylgruppen, A alkyl- oder Arylgruppen» Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestejfc oder veräthert sein können, ferner gegebenenfalls veresterte Oarboxylgruj pen oder gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Säuerstoffatoms einen Hing bildende Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Säuerst off atoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppen

509808/1 174

mit Jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten und Halogen, mehr als ein Kohlenstoffatom aufweisende, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, Cycloalkylgruppe, Aryl- oder Araikylgruppe, ferner Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppe, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppe, welche gegebenenfalls verestert oder verethert sein können, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppe, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Säuerstoffatoms einen Ring bildende Dinlederalkylaminogruppe, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstff-, Stickstoff- oder Säuerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppe mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet, unter der Bedingung,' daß bei R^, R₂, R^ ♦ R. = Wasserstoff Hr eine von Amino- und Dimethylaminogruppe in 2- oder 4-Stellung, 1-Pyrrölidinomethylgruppe in 2-Stellung, Brom, Methyl- oder Methoxygruppe in Abstellung abweichende Bedeutung hat, daß ferner bei R^₁ R₂, R₅ = Wasserstoff R₄/und Rr für von 2,4-Dimethoxy beziehungsweise 3,4-Dime.thoxy abweichende Substituenten stehen, und daß bei R., R₂ » Wasserstoff R^, R^ und R^ eine andere Bedeutung haben als 2,4,5-bebeziehungsweise 2,4,6-Trimethoxy^ ^-Methoxy-J^-dimethyl- oder 2-^mino- -3 y 5-d.ibrom_;

und für den fall, daß -■ -'■'' ''· i>'..'. "'■'■' "

Yinylgruppe bedeutet, ' ·· und Rp gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte _Λ gesättigte oder · ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder.Hydroxy-

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alkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

H,_t R^ und Ir gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoff gruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Ärylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder verethert sein können, gegebenenfalls veresterte Carbaylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppe, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoffoder Sauerstoffatoms einen Ring bildenden Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoffatoms, Stickstoffatom oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen stehen, unter der Bedingung, daß bei R^, R2» R*> R^ * Wasserstoff Rj- eine andere Bedeutung hat als Methylgruppe in 4-Stellung oder Wasserstoff,

sowie die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

2, 2-Amino-5-chlor- «V-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

3, 4-Phenyl- »<-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen·

4, ^-Oyclopentyl- tC-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

5, J-Amino-^-piperidino- •C-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen..

6, 4-öyano- ^-äthyl-benzhydrol und seine Säureaddi-

509808/117A

tionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

7. 4-Hydroxy- * -vinyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

8. 2-Methyl- χ-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

9. 4-Benzyl- *" -äthyl-benzhydrol und seine Säureaddition ssalze und quaternäreα Ammoniumverbindungen»

10« 4-Methylthio- rt -äthyl-benzhydrol und seine Säure additions sal ze und quaternären Ammoniumverbindungen.

11. 5-Trif luormethyl-o< -äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen,

12. 2-Trif luormethyl- << -äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

15, 4-Trif luormethyl- <<-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

14. 2,5,4,5,6-Pentafluor-<*-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

15. 2-5¹IuOr- oc-vinyl-benzhydrol und seine Säuread-r ditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

16. 4- (ß-Diäthylamino-äthoxy)-* -vinyl -benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

17. 4-n-Butyl-i* -vinyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

18. 2,4-Dimethoxy- *.-vinyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

19^ 2,4-Dichlor-λ-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

20. 5-Jod-öC-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und. quaternären Ammoniumverbindungen.

21. 5-Ohlor-Λ-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

22. 2-I¹IUOr- «C -äthyl-benzTäydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

50980 8/1174

23. 2-Chlor- u-äthyl-benzhydrol und seine Säuread-, ditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

24. 4-Fluor- i<-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

25. 4—Chlor- vC-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

26. 3,4-Dichlor- <*.-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

27. 3,4, 5-Trimethoxy- »<-äthyl-benzhydrol und seine ßäureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

28. 4-tert.-Butyl- ν*, -äthyl-benzhydrol und seine
Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

29. 4~(ß-Diäthylamino-äthoxy)- <-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen·

30. 4-öarboxy- <-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

31. 4-Aminomethyl- u. -äthyl-benzhydrol und seine Säure additions sal ze und quaternären Ammoniumverbindungen.

32. 3-Amino- ·(.-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

33. 2,4-Dimethyl- 4 -äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

34. 4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)- ·< -äthyl-benzhydrol
und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen»

35. 4-n-Butyl- «t-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

36. 2-Methoxy-*-äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

37. 4-(ß-Diäthylamino-äthoxy)- Λ-äthyl-benzhydrol-

-äthobromid.

38. 3-Amino-4-chlor-^-äthyl-benzhydrol und seine

Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

39. 2-(N-Benzoylamino)-5-chlor-«< -äthyl-benzhydrol und seine Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen.

- 509 8 0 8/1174

40. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch wirksamen neuen et -substituierten Bensshydrol-Derivate der allgemeinen formel

Z Äthyl- oder Vinylgruppe sein kann, und für den Fall, daß Z Athylgruppe "bedeutet,

E_xJ und Bg gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatisch^ Kohlenwasserstoff gruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl-.oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkalyaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

R, und R₂, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Oycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder veräthert sein können, ferner gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen oder gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Säuerstoffatoms einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Säuerstoffatoms einen Ring bildende

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Dialkylaminoalkylgruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten und

H^ Halogen, mehr ale ein Kohlenstoffatom aufweisende, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, Cycloalkylgruppe, Aryl- oder Aralkylgruppe, ferner Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppe, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppe, welche gegebenenfalls verestert oder veräthert sein können, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppe, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoff atoms einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppe, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkylgruppe mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptοgruppe bedeutet, unter der Bedingung, daß bei R^, R₂, R^, R^. = Wasserstoff , R₁- eine von Amino- und Dimethylaminogruppe in 2- oder 4-Stellung, 1-Pyrrolidinomethylgruppe in 2-Stellung, Brom, Methylo&er Methoxygruppe in 4-Stellung abweichende Bedeutung hat, daß ferner bei R^, R₂* Rx - Wasserstoff R^ und R^ für von 2,4-Dimethoxy beziehungsweise 3,4-Dimethoxy abweichende Subatituenten stehen, und daß bei R^, R₂ = Wasserstoff R,, R^ und R₅ eine andere Bedeutung haben als 2,4,5- beziehungsweise 2,4,6-Trimethoxy, 4-Methoxy- -3,5-dimethyl oder 2-Amino**3»5-dibrom haben,

und für den Fall, daß

Z Vinylgruppe bedeutet,

E und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte., gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenen-

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falls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,
R,, R^ und Hr gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl-, Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder veräthert sein, können, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- o^'ir niedere Aminoalkylgruppe, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Ring bildenden Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff atoms, Stickstoffatoms oder Sauerstoffatoms einen Ring bildende Dialkylaminoalkygruppen mit jeweils niederem Alkylteil, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen stehen, unter der Bedingung, daß bei R_xW Rp₁ R,* Ry, «= Wasserstoff R,- eine andere Bedeutung hat als Methylgruppe in 4-Stellung oder Wasserstoff, sowie der Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen,· dadurch gekennzeichnet , daß man
ä) Benzophenone der allgemeinen Formel

R-

^R'- ' R.

I il / \

(H)

worin die Bedeutung von R₁, R₂, R*» R₄ und R₅ die gleiche

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wie im Anspruch 1 ist, mit metallorganischen Verbindungen, die eine Äthylgruppe beziehungsweise eine Vinylgruppe enthalten, insbesondere mit Äthyl- oder Vinylmagnesiumhalogeniden, zur Reaktion bringt, oder

b) für den Fall, daß Z Athylgruppe bedeutet, ein Propiophenon der allgemeinen Formel

₂— OH,

worin die Bedeutung von R^, Rg* ^Εχ> ^/j. ^^ ^E5 ^^e gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit Phenylmagnesiumhalogenid zur Reaktion bringt, oder

o) für den Fall, daß Z Äthylgruppe bedeutet, Grignardverbindungen der allgemeinen Formel

MgX

worin die Bedeutung von R₁ , R₂ , R₃ , \ und R^ die gleiche wie im Anspruch 1 ist und X Halogenatom bedeutet, mit Propiophenon zur Reaktion bringt» oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R.

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worin die Bedeutung von R^, R₂, R₅, H^ und R₅ die gleiche wie im Anspruch 1 ist, reduziert, oder

e) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalIs zu anderen, ebenfalls in den Rahmen der allgemeinen Formel (I) gehörenden Verbindungen umsetzt ·

und gegebenenfalls die nach einer beliebigen der Verfahrensvarianten a) - e) erhaltenen Produkte zu ihren Säureadditionsoder quaternären Ammoniumsalzen umsetzt, oder - wird das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten - gewünschtenfalls aus diesem die Base freisetzt und/oder das quaternäre Ammoniumsalz der freien Base bildet.

41. Verfahren zur Herstellung der in ot-Stellung . . ··

durch eine Athylgruppe substituierten, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

(1-1)

Ry. und Rp gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, niedere Alkyl amino gruppen oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

R^, R₄ und Rc gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, Oycloalkylgruppen, Aralkyl- oder Arylgruppen, Tri-

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halogenethyl-, Nitro-, Nitrilgruppen, Hydroxyl- oder Hydroxyalkylgruppen, die gegebenenfalls verestert oder • veräthert sein können, gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppen, gegebenenfalls acylierte Amino- oder niedere Aminoalkylgruppen, Niederalkylamino- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Säuerstoffatoma einen Ring bildende Diniederalkylaminogruppen, Alkylaminoalkyl- oder gegebenenfalls unter Einbeziehung eines Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatoms einen Hing bildende Dialkylaminoalkylgruppen, gegebenenfalls veresterte oder verätherte Mercaptogruppen bedeuten,

dadurch gekennzeichnet , daß man in (X -Stellung mit einer Vinylgruppe substituierte Benzhydrole der allgemeinen Formel

(1-2)

und

gleiche

worin die Bedeutung von R^, R₂, R*» ^Rp wie oben ist, reduziert.

42. Verfahren nach den Ansprüchen 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in einem Lösungsmittelmedium ausgeführt wird.

43. Verfahren nach Anspruch 40 e) oder 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder gegebenenfalls auf einen Träger aufgebrachtem Palladium, Platin, Ruthenium, mittels Einleiten von molekularem Wasserstoff vorgenommen wird.

44. Verfahren nach Anspruch 40 e) oder 41, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion in Gegenwart

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«in·β X&talyiatorβ, vorzugsweise in üegenwart von Niokel oder von gegebenenfalls auf einen (Träger aufgebrachtem !Palladium, mit einem Wasserstoffdonator, vorzugsweise mit Oyclohexen durchgeführt wird.

45. Arzneimittelpräparate, gekennzeich net, durch ihren Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von Z, E., Rg 1 ^*> ß-j± ¹¹⁰¹U-Ec die gleiche wie im Anspruch 1 ist, neben sonstigen, in der Pharmazie gebräuchlichen Träger- und Hilfsstoffen.

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