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DE2263100A1 - Neue heterozyklische ester von benzopyranopyridinen - Google Patents

Neue heterozyklische ester von benzopyranopyridinen

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Publication number
DE2263100A1
DE2263100A1 DE2263100A DE2263100A DE2263100A1 DE 2263100 A1 DE2263100 A1 DE 2263100A1 DE 2263100 A DE2263100 A DE 2263100A DE 2263100 A DE2263100 A DE 2263100A DE 2263100 A1 DE2263100 A1 DE 2263100A1
Authority
DE
Germany
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methyl
tetrahydro
dimethyl
propynyl
lower alkyl
Prior art date
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Granted
Application number
DE2263100A
Other languages
English (en)
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DE2263100C2 (de
Inventor
Louis Selig Harris
Harry George Pars
Raj Kumar Razdan
John Clark Steehan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sharps Associates North Chicago Ill (vsta)
Sharps Associates
Original Assignee
Sharps Associates North Chicago Ill (vsta)
Sharps Associates
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Filing date
Publication date
Application filed by Sharps Associates North Chicago Ill (vsta), Sharps Associates filed Critical Sharps Associates North Chicago Ill (vsta)
Publication of DE2263100A1 publication Critical patent/DE2263100A1/de
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Publication of DE2263100C2 publication Critical patent/DE2263100C2/de
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte . ooco-i
Dr. Ing. Walter Abitz 11D O I
Dr. Dieter Γ. Mart
D". Rsr^-A. Brauns
8München86,Pienzeneuerstr.28
22. Dezember 1972 CASE: 2865
SHARPS ASSOCIATES North Chicago, 111., V.St.A.
Neue heterozyklische Ester von Benzopyranopyridinen.
Die Erfindung, "betrifft neue hetero zyklische Ester von Benzopyranopyridinen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die die Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel I darstellen:
I ■
worin R.J Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Cycloalkylniedrigalkyl, Cycloalkylniedrigalkanoyl, Niedrigalkenyl, Hiedrigalkinyl, Haloniedrigalkenyl, Phenylniedrigalkyl, Phenylniedrig-
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alkenyl oder Phenylniedrigalkinyl bedeutet} '■"*"■*> ° α ' -V u R2 Niedrigalkyl darstellt;
R_ einen Alkylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylniedrigalkyl bedeutet;
Y für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest rait 1-8 Kohlenstoffatomen steht und
R. für eine Gruppe der Formel:
4
/2) — N
steht, worin a eine ganze Zahl von 1 - 4, b eine ganze Zahl von 1-4 bedeuten und X für CH2, 0, S oder NR- steht, wobei R-Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, wenn jedoch X die Bedeutung 0, S oder NR,- hat, müssen a und b jeweil? .2 bedeuten und Rg steht für Wasserstoff oder für eine Niedrigalkylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom im Ring gebunden ist! Öle Säureadditionssalze dieser Verbindungen werden ebenfalls beansprucht.
Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkyl11 bezeichnet geradkettige oder verzweigte C1- Cg-Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iSo-Propyl, η-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pehtyl, n-Hexyl und dergleichen.
Der Begriff "Niedrigalkenyl': bezeichnet geradkettige und verzweigte C2- Cg-Alkylreste, bei denen von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je ein Wasserstoffatom unter Bildung einer äthylenisch;ungesättigten Bindung entfernt worden ist, z.B. Vinyl, Allyl, Methallyl, 1-Pentenyl und dergleichen.
Der Begriff "Niedrigalkinyl" bezieht sich auf C« - Cg-Alkylgruppen, wie oben definiert, bei denen von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je zwei Wasserstoffatome unter Bildung einer acetylenisch ungesättigten Bindung entfernt worden sind, z.B. Äthinyl, Propargyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl und dergleichen.
- 2 3098 2 8/1172
Der Begriff "Halö" schließt Chlor-, Fluor-, Brom- und Jodatome ein.
Der Begriff "Hiedrigalkanoyl" bezieht sich auf gesättigte monovalente aliphatische Reste, die von einer Moiiocarbonsäure abgeleitet sind, einschließlich geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit 1- 6 Kohlenstoffatomen, z.B.. Formyl, Acetyl, Propionyl, oC-Methylpropionyl, Butyryl, Hexanoyl und dergleichen.
Der hier verwendete Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische, gesättigte aliphatische Reste mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclopentyl und Oycloheptyl.
Der Begriff "Cycloalkylniedrigalkyl" bezieht sich auf Gruppen, wie Cyelopropylmethyl, 2-Methylcyclobutyl und dergleichen.
Der Begriff "Alkyl" bezieht sieh auf geradkettige und verzweigte Alkylreste mit 1-20 Kohlenstoff atomen, wie Methyl, n-Amyl, 3-Methyl-2-octyl, 2-Wonyl, 2-Eicosanyl unä dergleichen,-.
Der Begriff "Säureadditionsaalze" bezieht sich auf nicht toxische Salze, die durch Umsetzung der basischen·Benzopyranopyridinester mit einer organischen oder anorganischen Säure oder durch Umsetzung der Benzopyranopyridine mit dem Salz einer passenden Säure hergestellt worden sind. Zu Vertretern derartiger Salze gehören das Hydrochlorid, Hydrobromidj Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, SSitrat, Maleat, Succinat, Tartrat, Napsylat und dergleichen. Derartige Salze sind dem üPachmann bekannt und werden als "pharmazeutisch verträglich" angesehen.
Die als besonders brauchbar eingestuften erfindungsgemäßen Verbindungen sind die jenigen der folgenden Formel It:
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2865
II
worin R.. eine Niedrigalkinylgruppe darstellt, jeder Rest R2 Methyl "bedeutet, R, eine Alkylgruppe mit 5-9 Kohlenstoffatomen darstellt, Y eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen "bedeutet und in den R.-Gruppen der Formel I, a und "b gleiche oder verschiedene ganze Zahlen von 1-3 "bedeuten und a + "b eine ganze Zahl von 3-5 "bedeuten, R6 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und X für CH2 oder O steht. Die "bevorzugten Verbindungsn sind diejenigen, in denen R-. Propargyl bedeutet, R^ für 3-Methyl-2-octyl oder.Pentyl steht und bei denen die Summe von a + b = 3 oder 4.
Ganz allgemein werden die erfindungsgemäßen Ester durch Umsetzung äquimolarer Mengen der entsprechenden Benzopyranopyridine und der passenden Säure oder ihres Salzes in Anwesenheit eines Carbodiimides, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, v/ie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, hergestellt. Diese Umsetzung kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
worin
haben.
O-C-Y-R,
0 + R4-Y-C-OH
und Y die oben definierten Bedeutungen
- 4 -309 8 28/1172
Die Benzopyxanopyridin-Ausgangsverbindungen und ihre Herstellung sind in der US-Patentschrift 3 576 798 beschrieben.
Einige der heterozyklischen Säuren, die1im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind:
Ϊ-Piperidinobuttersäure,
Γ-MarphQlinobuttersäure,
^T-( 2-Me-fehylpiperi dino !-butter säur e» S-Piperidinovaleriansäure, Γ-Pyrrolidinobuttersäure,
ß-Piperidinopropionsäure,
Γ-Thiomorpholinobuttersäure und Homopiperidinoessigsäure.
Die Umsetzung zwischen dem Benzopyranopyridin-Ausgangsmaterial und der heterozyklischen·Säure oder deren Salz läßt sich leicht dadurch erreichen, daß man etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer vereinigt und einen geringen Überschuß an einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet. Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur und ist im allgemeinen in etwa 4-20 Stunden beendet. Kaoh Beendigung der Umsetzung kann die Reaktionsmischung filtriert werden, um das Nebenprodukt, Dicyclohexylharnstoff, zu entfernen und das !lösungsmittel kann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert werden. Der Rückstand kann direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol/Ä'ther, kristallisiert werden oder der Rückstand kann chromatographiert werden und das gewünschte Material wird dann, aus den passenden chromategraphischen Fraktionen, isoliert, Falls' die basischen Ester erhalten werden, können die Säureadditionssalze, wie die oben genannten, falls gewünscht, nach bekannten Methoden hergestellt werden, *
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in, Form der freien Basen als neutralisierende Mittel verwendet werden, da sie
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mit Säuren Salze bilden.
Wegen der pharmakologisehen Aktivität der erfinduiigsgemäßen Verbindungen sind sie ala Arzneimittel brauchbar«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Bind als analgetische Mittel brauchbar, im allgemeinen in Dosen von 5-20 mg/kg Körpergewicht täglich. Bei Versuchstieren scheinen die Verbindungen im Wirksamkeitsbereich von oC-d-Propoxyphen und Codein zu liegen. Die analgetische Aktivität wurde erstmalig mit dem Rattenschwanz-Wegschnelltest nach der Methode von Harris et al. J.P.E.T., 169, 17 (1969) und mit dem bekannten Eesigsäure-Schmerztest ("v/rithing-test") und Heißplattentest nachgewiesen.
Die Verbindungen weisen außerdem in Dosen von Of1 - 20 mg/kg Körpergewicht eine milde Tranquilizer-Aktivität bei Versuchstieren auf. . ' .
Die Verbindungen üben auch eine antikonvulsive "sowie sedativhypnotische Vfirksamkeit auf Lebewesen aus.
Die verabreichte Wirkstoff menge kann variiert werden; ea ist jedoch erforderlich, daß die Wirkstoff menge so bemessen iat, daß eine geeignete Dosis gegeben ist. Die gewählte Dosis richtet sich nach dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung. Im allgemeinen werden, wenn mir eine Beruhigung (Tranquilisierung) gewünscht wird, Dosen von 0,1 - 10 mg/kg Körpergewicht, täglich verabreicht, vorzugsweise in unterteilten Dosen, das heißt drei- bis viermal täglich. Falls man auch Analgie erreichen möchte, verabreicht man Dosen im allgemeinen von 5-20 mg/kg Körpergewicht, täglich, wiederum vorzugsweise in .unterteilten Dosen.
Die spezielle Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen ist folgende:
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Die Verbindung des Beispieles 1 (SP-106) ist ein tranquilisierendes Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 5-10 mg/kg Körpergewicht; ein analgetisches Mittel hei oraler Verahreichung von 4-12 mg/kg-.Körpergewicht hei Mäusen und Ratten; ein sedativ-hypnotisches Mittel hei Katzen und Affen hei oraler Verahreichung von 0,5 - 1,0 mg/kg»
Die Verhindung des Beispieles 2 (SP-112) ist ein tranquilisierendes Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 5-10 mg/kg; ein analgetisches'Mittel hei Mäusen und Ratten hei oraler Verahreichung von 9-12 mg/kg und ein sedativhypnotisches Mittel "hei Katzen und Affen hei oraler Verahrei- chung von 1 mg/kg.
Die Verhindung des Beispieles 3 (SP-159) ist ein tranquilisierendes Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 10 mg/kg und sie ist ein antikonvulsives Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 30 mg/kg. -' «
Die Verhindung des Beispieles 4 (SP-158) ist ein tranquilisierendes Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 10 mg/kg und sie ist ein antikonvulsives Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 30 mg/kg.
Die Verhindung des Beispieles 5 (SP-167) 'ist ein tranquilisicrendes Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 10 mg/kg und sie ist ein antikonvulsives Mittel hei Mäusen hei oraler Verahreichung von 30 mg/kg.
Die Verhindung des Beispieles 6 (SP-.I7I) ist ein tranquilisierendes Mittel hei'Mäusen, hei 5 mg/kg-oral.
Die Verhindung des Beispieles 8 (SP-178) ist ein tranquilisierendes Mittel hei Mäusen hei 10 mg/kg-oral.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können Lebewesen, einschließlich Menschen, als reine Verbindungen verabreicht werden. Es ist jedoch empfehlenswert, eine oder mehrere der Verbindungen zuerst mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu vereinigen, um eine zufriedenstellende Größe zu Dosis-Beziehung zu erreichen und so ein pharmazeutisches Mittel zu erhalten.
Man kann flüssige oder feste pharmazeutische Träger verwenden. Feste Träger, wie Stärke, Zucker, Talk und dergleichen, können zur Herstellung von Pulvern verwendet werden. Die Pulver können für die direkte Verabreichung verwendet werden oder sie können zur Herstellung von Tabletten oder zum Füllen von Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Bindemittel, wie Gelatine, und Mittel, die den Zerfall fördern, wie Natriumcarbonat in Kombination jftit Zitronensäure, können zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Süßstoffe und Geschmacksstoffe können ebenfalls mitverwendet werden. Dosiseinheiten, wie Tabletten und. Kapseln, können eine geeignete vorbestimmte Menge von einem oder mehreren der Wirkstoffe enthalten, und sie können einmal oder mehrmals in regelmäßigen Intervallen verabreicht werden. Derartige Dosiseinheiten sollten jedoch im allgemeinen eine Konzentration von 0,1 - 50 Gew.% an einer oder mehreren der aktiven Verbindungen aufweisen. Dosiseinheiten, wie Tabletten und Kapseln, können etwa 5 - 500 mg Wirkstoff enthalten.
Eine typische Tablette kann wie folgt zusammengesetzt sein:
Wirkstoff (1) 100
Stärke U.S.P. 57
Lactose U.S.P. .73
Talk U.S.P. · 9
Stearinsäure 12
(1) Eine beliebige Verbindung aus den Beispielen 1 - 19 kann der Wirkstoff sein.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen "besitzen sowohl orals als auch parenterale Wirksamkeit und können daher in Dosisformen für entweder die orale oder die parenterale Verabreichung an einen Patienten formuliert werden.
Zu festen Dosisformen für die orale Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und dergleichen.
Zu flüssigen Dosisformen für die orale Verabreichung gehören Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und dergleichen, die üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel enthalten,· wie Wasser. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Präparate auch Hilfsstoffe, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel und Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Geruchsstoffe enthalten.
Zu Präparaten für die parenterale Verabreichung gehören sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen. Beispiele für nicht wässrige Lösungemittel oder Träger sind Propylenglycol, PoIyäthylenglycol, Pflanzenöle, wie" Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ithyloleat. Die parenteialen Präparate werden auf übliche Weise sterilisiert.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 .
Herstellung von 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl-iO-^-(piperidino )butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tOtrahydro-5H~ LU -benzo- pyrano- \3 r 4-dJ -pyridin-hydrochlorid -(SP-IOo;
4,5 g (11,4 mMol) 5,5-Dimethyl-10-hydroxy-8-(3~methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[i]-benzopyrano-[3,4-d]-pyridin, 2,58 g (12,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 2,49 g (12,0 mMol) X'-Piperidinobuttersäure-hydrochlorid (Cruickshank
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und Sheehan, J. Am. Chem. Soc, 83, 2891 (1961) Ip. « 190-192°) vereinigt man in 250 ml Methylenchlorid und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das unlösliche Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird durch filtrieren abgetrennt, das Methylen-Chlorid entfernt man mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Der Rückstand wird in Benzol oder Benzol/Cyclohexan-Gemischen aufgelöst und mehrmals filtriert, um eine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen. Man verdampft das ^Lösungsmittel, löst den Rückstand in Wasser und lyoph-ilisiert, wobei man 2,3 g des Produktes als hellgelbe Pestsubstanz erhält.
Das Material besitzt einen Rf-Wert von 0,5 bei der Dünnschichtchromatographie (10$ MeOH/CHCl,)·, die IR- und KMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Analyse berechnet für C35H53ClN2O5 · 2 1/2 Η£0 (MGew. = 630,27):
C, 66,70; H, 9,29; N, 4,46$ Gef.: C, 66,58; H, 8,93i N, 4,54$
Beispiel 2 .
Herstellung von 5»5~Dimethyl-1O- [4-(morpholino)butyryloxy]-8-(3-methyl-2-o_ctyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1 ]-benzopyrano-L3t4-d]-pyridin-hydroChlorid (SP-112}
0,6 g (1,51 mMol) 5,5-Dimethyl-10-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyl)-2-{2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano-[3,4-d] p/ridin, 0,317 g (1,51 mMol) f-Morpholinobuttersäure-hydrocrilorid (Cruickshank und Sheehan, J.A.C.S. £3, 2891 (1961) und 0,34 g (1,65 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 40 ml Methylenchlorid vereinigt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Nebenprodukt Dicyclohexy!harnstoff wird durch abfiltrieren entfernt und das Methylenchlorid destilliert man mit Hilfe eines Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst, dazu
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gibt man Äther, wobei man 0,4 g Material erhält» Umkristallisation aus Methylenchlorid/Idgroin (Kp = 100 - 115°) ergibt 0,3 g (31$) Produkt als beige Pest substanz, Pp = 158 - 161°. Me Probe ist dünnsehichtchromatographisch rein (20$ MeOH/CHCl«). Die IR- und MR-Spektren stimmen mit der Torgeschlagenen Struktur tiberein. ■
Analyse berechnet für C54H51CBi2O4 · 2 1/2 HgO (MGew. e 632,26):
C, 64,60; H, 8,93i Ns 4,43$
Gef.i .0; 64,32; H,. 8,54; N, 4,31$
Beispiel 3 ·
5,5-Dimethyl-10-/4- (2-metliylpiperidino) ~butyryloxy7-8- (3-methyl-2-oc tyl) -2- ( 2-pr opinyl) -1,2,3,4-tetrahydro-5H-/\7-benzopyrano-/3,4-47-pyridin-hydrochlorid (SP-159) ___^
14,0 g (0,07 Mol) Methyl-^-(2-methylpiperidino)-butyrat. werden in 180 ml einer I8$igen Chlorv/asserstoffsäurelösung (90 ml Wasser und 90 ml konzentrierte.. Chlorwasserstoff säure) gelöst, und 16 Stunden lang refluxiert. Das überschüssige Wasser wird bei vermindertem Druck entfernt (mit einem Wasser-Äspirator), wobei man einen halbfesten Rückstand erhält, der mit Aceton verrieben und dann filtriert wird» Man erhält 11,3 g (73$) r~(2-Methylpiperidino)-buttersäure-hydrochlorid als farblose Kristalle, Pp = 180 - 182° C.
Eine Mischung von 3,0 g (7,6 mMol) 5,5-Dimethyl- 10-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/ybenzopyrano-/3,4-d7-pyridin, 1,68 g (7,6 iriMol) if/-(2-Methylpiperidino)-buttersäure-hydrochlorid und .1,65 g (8,X) mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml Methylenchlorid wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmisehung wird abgekühlt und die Pestsubstanz abgesaugt. Man verdampft das Methylenchlorid, wobei man einen Rückstand erhält, der in 8 ml Methylenchlorid und 58 ml Diäthyläther aufgelöst wird.
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Nach drei Tage langem Stehen werden Insgesamt 100 rag Pestsubstanz abfiltriert. Man verdampft die Lösungsmittel, trocknet das harzige Material und erhält einen schaumigen Rückstand, der mit 30 ml Diäthylather verrieben wird. Der erhaltene nahezu farblose harzige Rückstand wird getrocknet und ergibt 2,8 g (61$) gelb-braune Pestsubstanz, Die Probe ist dünnschichtchromatographisch rein (5# MeOH/CHCl,); die IR- und NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Analyse berechnet für C56H55CUN2O5 (MG-ew. β 599,28):
C, 72,14; H, 9,25; I1 4,67$ Gef.: C1 71,94; H1 9,16? I, 4,58^
Beispiel 4
5,5-Dimethyl-10-/5-(piperidino)valeryloxy7-8-(3-methyl-2-octyl)-2-( 2-propinyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-5H-/l/-benzbpyr^0-/!5t4-47-· pyridin-hydrochlorid (SP-158) '
Eine Mischung aus 25,0 g (0,167 Mol) Methyl-fi-chlorvalerat \ind 37,5 g (0,25 Mol) Natriumiodid in 120 ml Aceton wird 16 Stunden lang gerührt und am Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab- !kühlen der Mischung wird eine Pest substanz abgesaugt und das Aceton mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert· Der Rückstand wird in 300 ml Diäthyläther aufgelöst, die zusätzlich entstandene Pestsubstanz filtriert mim ab. Die ätherische Lösung wird zweimal mit einer 1Obigen Natriumthiosulfatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft lind der Rückstand destilliert, Kp = 107 - 110° C (15 mm), wobei »an 30,0 g (74?*) <£-Jodvaleriansäuremethylester als hellgelbe Flüssigkeit erhält.
30,0 g (0,124 Mol) ε-Jodvaleriansäuremethylester und 42,5 g (0,50 Mol) Piperidin werden in 250 ml Benzol gelöst und drei
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Stunden lang unter Rühren "bei 60° C erwärmt. Kurz nach Vereinigung der Materialien beginnt eine farblose Festsubstanz zu erscheinen. Die Festsubstanz wird abgesaugt und das Benzol abgedampft, wobei man S-Piperidinovaleriansäuremethylester erhält, der als farblose Flüssigkeit destilliert, 23,5 g (9550, Kp = 122 - 24° C (12,5 mm).
23,5 g (0,117 Mol) S-Piperidinovaleriansäuremethylester v/erden in einer Kombination aus 125 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 125 ml Wasser aufgelöst und unter Rühren 16 Stunden lang refluxiert. Man entfernt das überschüssige Wasser bei vermindertem Druck (Wasser-Aspirator) und erhält einen halbfesten Rückstand, der mit Aceton verrieben wird, filtriert und getrocknet wird. Man erhält 21,0 g (79$) farblose Kristalle von «S-Piperidinovaleriansäure-hydrochlorid, Pp = 202 - 204° C-.
Eine Mischung aus 2,4 g (6,06 mMol) 5,5-Dimethyl-iO-hydroxy-8-( 3-methyl-2-octyl) -2- ( 2-propinyl) -1,, 2, 3,4-t etrahydrΟ-5Η-/Ί7-benzopyrona-/3,4-d7-pyridin, 1;35 g (6,06 mMol) 6-Piperidinovaleriansäure-hydrochlorid und 1,30 g (6,30 mMol) Dicyclohexylcärbodiimid in 100 ml Methylenchlorid wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reakti'onsmischüng wird über Nacht im Kühlschrank gekühlt, das Nebenprodukt, Dicyclohexyl^- harnstoff, saugt man ab. Die Mutterlauge wird eingedampft und ergibt einen goldfarbenen, viskosen Rückstand, der in einer Mischung aus Methylenchlorid/Cyclohexan aufgelöst wird und 2 Stunden lang in der Kälte stehengelassen wird. Es wird, eine kleine Menge aufgetretene Pestsubstanz abfiltriert und die Lösungsmittel werden mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Kristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther ergibt 2,5 g (69^) farblose Kristalle, Tp = 140 - 144° CV Die Probe ist dünnschichtchromatographisch rein (10$ MeOIl/CHGl^) und die IR- und NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur üb er ein. .-·.""
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Analyse "berechnet für C56H55ClN2O5 (MGew. = 599,28):
C, 72,14; H, 9,25? N, 4,67$ Gef.: C, 72,00; H, 9,11; N, 4,63°/
Beispiel 5 ·
5,5-Dimethyl-10-/4-(pyrrolidino )butyryloxy7-8-3-C3-methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1 , 2,3,4-tetrahydro-ίp^-/Ί_/-'benzopyrano-/3t4-47-pyridin-aihydrochlόrid (SP-167)
30,0 g (0,13 Mol) ίΤ-Jodbuttersäuremethylester /Blicke et al., J. Am. Chem. Soc, j53, 2488 (1941)/ werden mit 36 g (0,5 Mol) Pyrrolidin in 300 ml Benzol vereinigt und 1/2 Stunde lang bei 60° erwärmt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich eine dunkelorange Schicht, die Benzollösung wird dekantiert, eingeengt und destilliert, wobei man 10 g farblose Flüssigkeit erhält. Dieses Material wird in einer Kombination von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und ;0 ml V/asser aufgelöst und 28 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und ergibt einen halbfesten Rückstand, den man mit Aceton verreibt und dann abfiltriert. Umkristallisation aus einem Gemisch von 11 ml Essigsäure/40 ml Aceton ergibt 8,3 g (33%) farblose Kristalle des JT-PyrrolidinoTr'vttersäurehydrochlorides, Fp = 126 -'127° C.
5,0 g (7,57 mMol) 5,5-Dimethyl-10-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyl)· ii-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/17-benzopyran-/3,4-d7-pyridin werden mit 1,45 g (7,57 mMol) Γ-Pyrrolidinobuttersäure-hydrochlorid und 1,67 g (8,12 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in I50 ml Methylenchlorid vereinigt und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die .Reaktionsrnischung wird 16 Stunden lang in die Kälte gestellt und das Nebenprodukt, Dicyclohexylharruitoff, abgesaugt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird der erhaltene harzige Rückstand in. einer Mischung auü 25 ml Methylenchlorid und 65 ml Cyclohexan auf-
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gelost und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und 16 Stunden lang bei 5° G stehen gelassen. Man trennt eine kleine Menge Festsubstanz durch Filtration (unter Schwerkraft) ab und entfernt die lösungsmittel mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Kristallisation aus Methylenchlorid und Diäthyläther ergibt 0,75 g (16$) des gewünschten Produktes als Dihydorchlorid, eine farblose Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 168 - I7I0 C, die dünnschichtchromatographisch rein ist (10$ MeOH/CHCl*).,Die IR- und NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Analyse berechnet für g^ae^2G1^2°3 * H2° (M&ew· = €24,70):
C, 65,35; H, 8,54; N, 4,48$ Gef.: C, 65,24; H, 8,32; N, 4,58$
Beispiel 6 ■ . · . .
5,5-Dimethyl-1O-/4(piperidino )butyryloxy7-2-( 2-propinyi)-8-pentyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/*l7-1>enzopyrano-/3,4-d7-pyridinhydrochlorid (SP-I7I) " _
Eine Mischung aus 1,45 g (4,26 mMol) 5,5-Dimethyl-iO-hydroxy-2-(2-propinyl)-8-pentyl~1,2,3,4-tetrahydro-5H-/T7-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin, 0,89 g (4,28 mMol) ίΓ-Piperidinobuttersäurehydrochlorid und 0,93 g (4,50 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml 'Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Nach 1 1/2-stündigem Kühlen der Reaktionsmischung wird das Nebenprodukt Dicyclohexy!harnstoff abgesaugt. Das Methylenchlorid wird mit'Hilfe eines Rotationsverdampfers entfezmt und man gibt eine Mischung aus 25 ml Methylenchlorid und 50 ml Cyclohexan hinzu. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur und 16-stündigem Stehen bei 5 0 werden 300 mg Festsubstanz abfiltriert (per Sehwerkraft). Dieses Material erweist sich als eine Mischung aus dem Ausgangs-Säurehydrochlo3"id und dem Hydrochloridsalz des AusgangD-Benzopyran. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer
- I5 - ·
309828/1172 .
Mischung aus 2 ml Methylenchlorid und 15 ml Diäthylather kristallisiert. Nach der Filtration und dem Trocknen erhält man insgesamt 0,5 g (22$) farblose Festsubstanz. Die Probe ist dünnschichtchromatographisch rein (10$ MeOH/CHCl^), Die IR- und NMR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Analyse berechnet für C51H45ClN2O5 · 1/2 H2O (FiGew. = 538,15):
C, 69,18; H, 8,61; N, 5,20$ Gef.: C, 69,08; H, 8,74; N, 5,20$
Beispiel 7
5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-/4-(piperidino)butyryloxy7-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/V-benzopyraiio-/~3,4-d/~ yyridin-hydrochlorid (SP-106)
Man wiederholt die Herstellung dieser Verbindung, indem man äquimolare Mengen 5,5-Dimethyl-10-hydroxy-8-(3-;methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/\/-benzopyran, Dicyclohexylcarbodiimid und ^-Piperidiriobuttersäure-hydrochlorid in Methylenchlorid vereinigt. Nach etwa 16 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung gekühlt und das Nebenprodukt Dicyciohexylharnstoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft und ergibt einen hellgelben Rückstand, der in einer Methylenchlorid/Cyclohexan-Mischung aufgelöst und 16 Stunden lang in der Kälte stehengelassen wird. Eine kleine Menge weiterer Dicyciohexylharnstoff wird abfiltriert und die Lösungsmitte] werden mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert. Der zurückbleibende Rückstand wird im Vakuum getrocknet und aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert, wobei man eine farblose Fentr.ubstanz mit dem Schmelzpunkt 108 - 111° C erhält. Dünnschichtehromatographie (10$ MeOH/CHCl,) zeigt, daß die Verbindung rein ist; die mill- und IR-Spektren des Hatcriales stimmen mit denen den gewünschten Produktes überein.
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22£>31Ö0
Analyse berechnet für G55H53ClH2Q3 (MGew. = 585,24): -
■ . . ■ ■ ■ 9> 71,80; H, 9,12; N, 4,78$
• Gef.: G, 71,82; H, 9,17; N, 4,85$
Man erhält eine zweite .Materialfraktion durch Aufarbeiten der Mutterlauge, dieses Material entspricht dem Hauptansatz in jeder Beziehung. - . '
Analyse: Gef. C, 71,66; H, 9,05; H, 4,76$ Beide Mengen ergehen eine Gesamtausbeute von 95$.
Beispiel 8 . .
5,5-Dimethyl-iO-/2-raethyl-4-(piperidino)butyryloxy7-8-(3-methyl-2-octyl)-2^(2-propinyl)-i,2,3,4-tetrahydro-5H-/i7~benzopyranO-/3,4-d7-pyridin-dihydrochIri'd. (SP-178) . ,
Man benutzt die.Methode von Lee V. Philips (U.S. Patent 3 299 100) zur Herstellung von ^-Methyl-ifrbutyrolacton und, wandelt dieses Material in ^-Brom-oC-methylbuttersäureäthyle3ter um, nach dem Verfahren von G-. Jones und- J, Wood, J'The Synthesis of 9-Azasteroids-II", Tetrahedron, 2±, 2961 (1965).
10,5 g (0,05 Mol) !f-Brom-c(-methylbuttersäureäthylester werden mit 17,0 g (0,20 Mol) Piperidin und 100 ml Benzol vereinigt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und 4 Stunden lang bei 60° C erwärmt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab und entfernt die erschienene farblose Festsubstanz durch Filtration. Die Mutterlauge wird eingeengt und ergibt oC-Methyl-ΣΓ-piperidinobuttersäureäthylester als bewegliche gelbeFlüssigkeit, die als farblose Flüssigkeit, 6,7 g (63$) destilliert, Kp = 78° G bei 0,25 mm. Die .NMR- und IR-Spektren stimmen mit denen der gewünschten .Verbindung überein. .
6,5 g (0,030 Mol) o(-Methyl-^-piperidinobut-jbe:csäiireäthylester v/erden mit einer Mischung ausi 45 m3.; Wasser und, 45. ml konz.en-· ■ trier tor Chlorv/annerot off säure vereinigt und 16 Stunden lang
- 17 -■■ -;
3 Q 9 8 2 S /' 11 7 t \ c^-:- ORfGlNAL INSPECTED
am Rückfluß erhitzt. Die lösung wird unter verp»iiidfr|fm Druck eingeengt (Wasser-Aspirator) und ergibt einen Rückwand, der auf Zugabe von 50 ml Diäthyläther kristallisiert« Dej? Äthe,r wird dekantiert, die Festsubstanz mit Aceton verrieben und abfiltriert. Umkristallisation aus Essigsäure/Acetpn ergibt 3,38 g c/^-Methyl-iT-piperidinobuttersäure-hydroclil-orld ^Is farblose Kristalle, Fp = 166 -168° C, und eine zweite Fraktion von 1,27 g Festsubstanz, Pp = 165- 168° C . Die»Gesamtausbeute für beide Mengen beträgt 69$. Die NMR- und IR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
2,0 g (5,05 mMol) 5,5-Dimethyl-10-hydroxy-8~(3-methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/\7-benzopyranp-/3,4-d/-pyridin werden mit 1,12 g (5,05 mMol) oC-Methyl-Ü'-piperidinobuttersäure-hydrochlorid und 1,08 g (5,25 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 110 ml Methylenchlorid vereinigt und die Mischung wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4-stündigem Kühlen entfernt man das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff durch Absaugen. Die Mutterlauge wird eingedampft und ergibt einen farblosen schaumigen Rückstand, der in einer Methylenchlorid/Cyclohcxan-Mischung aufgelöst und 16 Stunden lang in der Kälte stehengelassen wird. Eine kleine Menge Featsubstanz wird abfiltriert (unter Schwerkraft) und die lösungsmittel v/erden mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wird getrocknet und ergibt 2,6 g farblose Pestsubstanz, die mit 0,6 g des aus einer früheren Herstellung erhaltenen Materials vereinigt wird. Beide Proben löst man in einer Mischung von Methylenchlorid/Diäthyläther und überführt in das Hthydrochlorid durch Zugabe einer lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther. Man dekantiert die Lösungsmittel, der harzige Rückstand kristallisiert bef dem Verreiben mit Diäthyläther. Die Pestsubstanz wird abfiltifert und aus 20 ml Methylenchlorid/20 ml Diäthyläther kristallisiert, v/obei man 1,7 g 5,5-Dimethyl~iO-/2-methyl-4-(piperidino)butyloxy/-8-(3-methyl-2-ootyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/1/-benzopyΓano-/3,4~d7-pyridin~dihydro-
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Chlorid als farblose Kristalle erhält, Pp = 175 - 80° C Die NMR- und IR-Spektren stimmen mit der gewünschten Struktur überein, das Material ist dünnsehichtchromatographisch rein (10$ M
Analyse berechnet für G56H56Cl2N2O5 (MGew. =635,74):
C, 68,0Oj H, '8,88; N, 4,41$ Gef.: C, 67,96; H, 8,70; N, 4,34%
Beispiel 9 ·
5, 5-Dimethyl-10-/4-(morpholino)butyryloxy7~8-( 3-methyl-2-octyl)-2-( 2-propinyl) -1,2,3,4-t etrahydro-5H-/17-benzopyrane- /3,4-d7-
pyridin-dihydrochlorid (SP-112) __
4,0 g (10,1 mMol) S^
2-( 2--propinyl)-1,2,3,4-tetrahydrc-5H-/t7-benzopyrano-/~3,4-d7-pyridin, 2,i0 g (10,1 mMol) ^iMorpholinobuttersäure-hydrοchlo rid und 2,18 g (10,6 mMol) Dicycl.ohexylcarbodiimid gibt.man zu 200 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nach dem Abkühlen wird das Nebenprodukt Dicyclohexylhamstoff abgesaugt. Man dampft die Mutterlauge ein und erhält einen Rückstand, der nach der üblichen Aufarbeitung durch Zugabe einer Lösung -von Chlorwasser stoff in Äther in Dihydrochlorid umgewandelt wird. Umkri stalliss ti on aus Methyl enchlorid/Diäthyläth er ergibt insgesamt 3,23 g (52$)·, I1I^= 154 - 600C. Die -.HMR- und IR-Spektren stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein; das Material ist dünnsehichtchromatographisch rein (10$ MeOH/ CHCl5).
Analyse berechnet, für G54H52Cl2H2O. (MSew. = 623,68):
• C, 65,47; H, 8,40; Jt, 4,4936.
:. Gef.: . C, 65,21; H, 8,45; Ii, 4,47$
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Beispiel 10
5,5-Mmethyl-iO-/3-(piperidino)propionylox3r7-8-pentyl-2^(2-propinyl)-1, 2,3,4-tetrahydro-5H-/|/-benzopyrano-/3, 4-d/-pyridin-
tartrat ' r i : i n ,·" , ;'
5,5-Dimethyl-10-liydroxy-8-pentyl~2-(2-propinyl)-1,2f3f4-tetrahydro-5H-/V-benzopyrano-/X4-<i/--pyridin (1 mMöl), Dicyclohexylcarbodiimid (1 mMol) und ß-riperidinopropio#säure (1 mMol) werden in 30 ml Methylenchlorid vereinigt und 16 Stunden lang gerührt. Das unlösliche Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab, das Methylenchlorid, wird mit Hilfe eines Rotationsverdampfers abdestilliert. Den Rückstand löst man in Benzol, dann filtriert man von unlöslichem Material ab. Man verdampft das Lösungsmittel und Chromatograph!ert den Rückstand, wobei man das gewünschte Produkt als neutrales Material erhält, das auf bekannte Weise in das Tartrat überführt werden kann.
Die folgenden Verbindungen werden nach der Methode des Beispieles 10 durch Umsetzung des gewünschten Benzopyranopyridins mit der passenden Säure oder dem Säuresalz hergestellt.
Beispiel 11
5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetra-
h^dro-iO-/4-(thiomorpholino)butyryloxyj7-5H-/V-^enzopy^ano~ Z3,4-d7-pyridin-hydrobromid
Äquimolare Mengen 5,5-Dimethyl-10-hydroxy-8-(3-methyl-2-nctyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/!_7-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin, if-Thiomorpholinobuttersäure-hydrobromid und Dicyclohexylcarbodiimid werden unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
Beispiel 12
5,5-Dimethyl-2-ben2yl-iO-/2-(homopiperidino)acetoxy7-8-hexyl-1.2t3<4-tetrah.ydro-ljH-/"1/-benzopyrano-/"3t4-d7-p|vridin
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Äquimolare Mengen ^-Mmethyl^-benzyl-S-hexyl-IO-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/"t7-t>enzopyrano-/5,4-47-pyridin, Homopiperidinoessigsäure und Dicyelohexylcarbodiimid v/erden unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
Beispiel 15
ι,5-DiIIletllyl'-10-Z4-(morp]lolino)butyroloxy7-8-(3-methyl·-2-octyl)· !-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/i/-'benzpyrano-/3%, 4-dy-pyridin-
2 „ ,
hydrochlorid
5,5~Dimethyl-10-liydroxy-8-(3-methyl-2-oetyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/17-T3enzopyrano-/3,4-d7-pyridin, V-Morpholino-"buttersäure-liydroclilorid und Dicyclohexylcarbodiimid werden in äquimolaren Mengen in Methylenchlorid vereinigt und wie in Beispiel 1 unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
Beispiel 14
2-Bcnzyl-5,5~diraethyl-10-/4- (morpholino) ■butyroloxy7-8- (3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/1_7--'benzopyrano-/3,4-d7-pyridin-. hydrochlorid ; -
2-Benzyl-5,5-dimethyl-iO-hydroxy-8-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/"i7-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin, T-Morpholino-TDUttersäure-hydrochlorid und DicyclohexylcarlDodiimid werden in äquimolaren Mengen in Methylenchlorid vereinigt und wie in Beispiel 1 unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
Beispiel 15
2-Benzyl-5,5-dimethyl-10-/4- ( 2-methylpiper idino) butyryloxy7-8-(1-pentyl)-1, 2V3,4-tetrahydro-5H-/V-^enzopyranö-/3,4-d7-pyridin-hydrοChlorid :
2-Benzyl-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8-( 1-pentyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/l7-l3enzopyrano-/3,4-d7-pyridin, t- ( 2-MethylpiperIdinö )-■butteraäuro-hydrochlorid und DicyclohexylcarlDodiimid werden in äquimolaren Mengen wie ,in.-Beispiel. 1 unter „Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
- 21 -
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Beispiel 16
5,5-Dimethvl-10-/4-(pyrrolidino)butyryloxy7-S-phettäthyl-e-(2-
tetradecyl)-1,2,3,4-tetrahydro-^-/V-:berizopyrano~/3» 4-d7~ ^yridin-hydrochlorid
5,5-Dimethyl-10-hydroxy-2-pnenäthyl-8-(2-tetradecyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/"i7-t»enzopyrano-/3,4-d7-pyridin, T-Pyrrolidino-"buttersäure-hydrochlorid und Dicyclohexylcarbodiimid werden in äquimolaren Mengen nach Beispiel 1 unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
Beispiel 17
2-Allyl-5,5-diäthyl-8-(3-methyl-2-octyl)-iO-A-(piperidino)-butyryl oxyj-1,2,3,4-1 e tr ahydro-5H-/\7-1:)enz opyrano-/3,4-d7-pyrldin-hydrochlorid
2-Allyl-5,5-diäthyl-8-(3-methyl-2-octyl)-1O-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-3H-/\7--l3enzopyrano-/3,4-d7--pyridin, ^Piperidinobuttersäure-hydrochlorid und Dicyclohexylcarbodiimid werden in äquimolaren Mengen unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt«
Beispiel 18
2-(2-Cyclohexyläthyl)-5,5-dimethyl-8-(1-pentyl)~iO-/5-(morpho-IiT ))-valeryloxyj-i,2,3,4-tetrahydro-5H-/\7-benzopyranp-/3,A-äJr pyridin-hydrochlorid
2-(2-Cyclohexyläthyl)-5,5-dimethyl-10-hydroxy-8-(1-pentyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-i/17-benzopyrano-/3,4--d7-pyridin, S-Piperidinovaleriansäure-hydrochlorid und Dicyclohexylcarbodiimid werden in äquimolaren Mengen nach Beispiel 1 unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
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Beispiel 19 ' ' '
2-Cinnamyl-8-cyclbpropylmethyl-5,5-di-{ 1 -propyl )-10-/4-pyrrolidino ) butyryloxy_7-1,2,3,4-t etrahydro-5H-/l/-"benzopyrano-/3,4-d/-jjridin-hydrochlorid
2-Cinnamyl-8-cyclopropylmethyl'-5,5-di-(1-propyl)-10-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/\7--'benzopyrano-/3,4-d7-pyridin, X lidinoTmttersäure-hydrochlorid und lücyclohexylcarljodiimid werden in äquimolaren Mengen nach Beispiel 1 unter Bildung des gewünschten Produktes umgesetzt.
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Claims (18)

CASg; 2865 PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der Formel:
worin R^ VTasserstoff, Niedrigalkyl,. Niedrigalkanoyl, Cycloalkylniedrigalkyl, Cycloalkylniedrigalkanoyl, Niedrigalkonyl, Niedrigalkinyl, Halon!edrigalkenyl, Phenylnledrigalkyl, Phenyl' niedrigalkenyl oder Phenylniedrigalklnyl "bedeutet; R2 Niedrigalkyl darstellt; R, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylniedrigalkylrest darstellt, Y für einen geradkettigen oder verzvreigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und
R. für eine Griippe der folgenden Pomiel:
-N X
R6 - 24 -
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steht, worin a eine ganze Zahl von 1 "bis 4, b eine ganze Zahl von 1 bis 4 "bedeuten und X für CH2, O, S oder KR5 steht, wobei Rp- Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, wenn jedoch X die Bedeutung 0, S oder URc hat, müssen a und b jeweils 2 bedeuten und Rg steht für V/asserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom im Ring gebunden ist; sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Propargyl steht, R2 jeweils für Methyl steht, R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, a für 1 oder 2, b für 1 oder 2 und X für 0, S, CH0 oder NRr- steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,5-Dimethyl-1O-/4-(piperidino)butyryloxy7-8-(3-methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-5H-/"i7-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
4. Verbindung nach Anpruch 3, nämlich 5,5-Dimethyl-iO-/4-(piperidino)butyryloxy7-8-(3-methyl-2-octyl)-2-(2propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/17-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin-hydrochlorid. · ' ■
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,5~Dimethyl-1O~ /4- (morpholino )butyryloxy7-8- (3~methyl-2-octyl )-2- (2-propinyl) 1,2,3,.4-tetrahydro-5H-/~1_7~benzopyrano-/3,4-d7pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 5,.5-Dimethyl-1O-/4-(morpholino)butyryloxy7-8-(3-methyl-2-octyi)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/1Jr-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin-hydrochlorid. ■
- 25 -
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7. 'Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,5-Dimethyl-I0-/4-(2-methylpiperidino)butyryloxy7-8-(3~methyl-2~©ctyl)·*·2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/1j?-benzopyrano-Z3,4-d/-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich .5*5-Dime^yL-IO-. /5-(piperidino )valeryloxyJ-8-( 3-methyl-2-octyl )-"2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/V~benzopyrano-/3,4-d7-pyridJ,n oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
9. 5,5-Dimethyl-10-/4-pyrrolidino)butyryloxy/-8-(3-methyl-2-octyl)-2-( 2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydrp-5H^/"i7-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
10. 5,5-Dimethyl-iO-/4-(piperidino)butyryloxy7-2-(2-propinyl)-8-pentyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/t7-l3enzopyrano-/3,4-d7-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
11. 5, 5-Dimethyl-1O-/2-methyl-4-(piperidino)butyryloxy_7-8-(3-methyl-2-octyl)-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-/"!7-benzopyrano-/3,4-d7-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
12. 5,5-Dimethyl-iO-/3-(piperidino)propionyloxy7-8-pentyl-2-( 2-propinyl )-1,2,3,4-t etrahydro-5H~>f17-benzopyrano-/3,4-4.7-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ einen Niedrigalkinylrest darstellt, Rp jeweils Methyl bedeutet, R^ einen Alkylrest mit i> bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, I für einen goradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und in den durch R.
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2865
repräsentierten Gruppen a und b gleiche oder verschiedene ganze Zahlen von 1 his 3 "bedeuten und a + b eine ganze Zahl von 3 Ms 5 ist, Rg Wasserstoff oder Medrigalkyl "bedeutet und X für CH2 oder O steht. .
14. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 14 in Form von Dosiseinheiten, die etwa 5 Ms 300 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.
16. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 15 in Form von Tabletten.
17. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 15 in Form von Kapseln. "'""·-"..;
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
'^ OH
in der R1, Rp und R., die unten genannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
O '
L-ϊ-ί-ΟΗ
- 27 -
3 0 9 8 2 8/1172
2865
in der R. und Y die unten genannten Bedeutungen "besitzen, umgesetzt wird, so daß Verbindungen der Formel:
gebildet werden, worin R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Cycloalkylniedrigalkyl, Cycloalkylniedrigalkanoyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Haloniedrigalkenyl, Phenylniedrigalkyl, Phenylniedrigalkenyl oder Phenylniedrigalkinyl bedeutet; R2 Niedrigalkyl darstellt; R, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylniedrigalkylrest bedeutet, Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und R. für eine Gruppe der Pormal:
Γ <0H2>a Λ -N X
steht, worin a eine ganze Zahl von 1 bis 4 und b eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten und X für CH2, 0, S oder NR5 steht, wobei Rf- Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, wenn jedoch X die Bedeutung 0, S oder NR1- hat, müssen a und b jeweils 2 bedeuten und Rg steht für Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom im Ring gebunden ist.
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309828/1172
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