DE2434015A1 - 1-phenyl-6-azabicyclo eckige klammer auf 3,2,1 eckige klammer zu octanderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel - Google Patents

Description

DR. MÜLLER-BORE dipl.-ing. GROENING DIPL.-CHEM. DR. DEUFEL

DIPL.-CHEM. DR. SCHÖN DIPL.-PHYS. HERTEL PATENTANWÄLTE

1 5. JuIS

Tanabe Seiyaku Co., Ltd.

21, Doshomachi 3-chome, Higashi-ku

Osaka, Japan

1 -Phenyl-6-azabicyclo[3,2,1]octanderivate, Verfahren zu. deren Herstellung und dieselben enthaltendes Mittel

Bei den erfindungsgemäßen 1-Phenyl-6-azabicyclo[3,2,i]octanderivaten handelt es sich um eine Verbindung der Formel I

"N-CH₂R

6098U/1122

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist mit einem Phenyl-, Benzoyl- oder 4-Fluorobenzoylrest,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und

R-* ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylrest oder einen Nicotinoylrest,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben.

Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als analgetische Mittel verwendbar sind. Die analgetische Aktivität von Verbindungen der Formel I ist etwa zweifach oder mehr als zweifach so stark wie diejenige von Codein. Wird z. B. eine 1 £ige Essigsäurelösung Mäusen intraperitoneal injiziert in Dosen von 10 mg/kg nach subcutaner Injektion einer Te st verbindung und die Zahl der Schmerzkrummungen pro Maus 5 Minuten lang ab einem 10 Minuten nach Injektion der Essigsäurelösung beginnenden Zeitpunkt gezählt, so wird die folgende analgetische Aktivität, ausgedrückt als TSD₁-Q, die eine 50 #ige Verminderung der durch Essigsäure induzierten Schmerzkrummungen hervorruft, gefunden:

5 0 9 b U / I 1 2 2

Verbindung

5O (mg/kg)

1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo-

[3,2,1]octan-hydrobromid 4,5

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-n-amyl-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid 1,5

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-n-hexyl-7-methyl-6-aza-

bicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid 0,27

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-cyclopropylmethyl-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid 2,2

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]-6-azabicyclo[3,2,i]octan-hydrochlorid 2,0

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-phenäthyl-7-methyl-6-

azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid 0,61

(+)-1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabi-

cyclo[3,2,1]octan-hydrobromid 1,2

(+)-1-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-6-azabicy-

clo[3,2,1]octan-hydrochlorid 3,7

Demgegenüber beträgt die analgetische Aktivität (ED₁₅₀) von Codein, wenn dieses unter den angegebenen Bedingungen getestet wird, 9,5 mg/kg.

Verbindungen der angegebenen Formel I, worin R einen Alkanoyl-, Benzoyi- oder Nicotinoylrest bedeuten, sind weitere Beispiele für Verbindungen mit potenter annlgetischer Aktivität. Bei Testun^ unter den selben Bedingungen, wie oben angegeben, wird

5098U/1 1 22

ζ. B. für. 1-(3-Acetyloxyphenyl)- bzw. 1-(3-Propionyloxyphenyl)-Derivate von 6_f7-Dimethyl-6-azabicyclo[3_f2,i]octan eine analgetische Aktivität (ED₅₀) von 2,9 bzw. 2,3 mg/kg gefunden.

Hinzu kommt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auffallend niedrig ist. So beträgt z. B. bei subcutaner Verabreichung an Mäuse die akute Toxizität (LDcq) von 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo-[3#2,i]octan, seinem optisch aktiven (+)-Isomer und von 1-(3^w Propionyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[ 3,2,1]octan etwa 113 bis 123 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen. Verbindungen der Formel I sind für pharmazeutische Zwecke entweder in Form einer racemischen Modifikation oder in einer optisch aktiven Form verwendbar. Ferner können die Verbindungen der Formel I für pharmazeutische Zwecke entweder in Form der freien Base oder als Salz derselben verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Formiat, Acetat, Propionat, Glycollat, Lactat, Pyruvat, Oxalat, Ascorbat, Hydroxymaleat, Phenylacetat, Aminobenzoat, Benzoat, Methansulfonat, Malonat, Succinat, Maleat, Fumarat, Malat, Citrat, Tartrat, Äthansulfonat, Phtalat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Sulfanilat, Aspartat und Glutamat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind in Form eines pharmazeutischen Präparats für enterale oder parenterale Verabreichung verwendbar. Die für pharmazeutischen Gebrauch geeignete Dosis an Verbindung der Formel I kann bei 5 bis 5OO mg/Körper, insbesondere 50 bis 500 mg/Körper (für enterale Verabreichung) oder bei 10 bis 60 mg/Körper (für parenterale Verabreichung) liegen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Verbindung oder Zumischung mit einem

5098U/ 1 1 Il

für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Binde- oder Trägermittel verwendet werden. Als Trägermittel sollte ein solches verwendet werden, das mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I nicht reagiert. Typische geeignete Trägermittel sind z. B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliches Öl, Benzylalkohol und Gummis. Auch andere medizinische Trägermittel sind verwendbar. Das pharmazeutische Präparat kann eine feste Dosierungsform sein₈ z» B, eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Pille oder eine Kapsel, oder eine flüssige Dosierungsform _t z. B. eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion. Das pharmazeutische Präparat kann. sterilisiert sein und/oder Zusatzstoffe enthalten, z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungs- oder Emulgiermittel.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, daß man

A)a) ein 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3»2,i]octan der Formel II

1 2
worin R und R die angegebene Bedeutung haben, zu einem 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan der Formel Ia

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1 2
worin R und R di© angegebene Bedeutung haben, demethyliert,

b) ein 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3»2,Ijoctan der Formel III

worin R die angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel IV

R¹-CH

worin X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel

♦ 1

-N(CH,), J bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat, zu einem 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]-oetan (der Formel Ia) kondensiert oder

c) eine Verbindung der Formel III mit einer Carbonsäureverbindung der Formel V

R¹-COOH

worin R die angegebene Bedeutung hat, oder einem funktionellen Derivat derselben, kondensiert und das erhaltene N—Acylderivat der Verbindung III zu einem 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan (der Formel Ia) reduziert, und gegebenenfalls

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B) die Verbindung der Formel Ia mit einer Carbonsäureverbindung der Formel VI

R⁴-OH

worin R einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl- oder einen Nicotinoylrest bedeutet, oder einem funktionellen Derivat derselben_s acyliert zu einem 1-(3-Acyloxyphenyl)-6-azabicyclo[3s>2_y 1]octan der Formel Ib

N-CH₂R

12 4·
worin R , R und R die angegebene Bedeutung haben.

Wahlweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I, worin R ein V/asserstoffatom bedeutet, hergestellt werden durch reduktive Methylierung einer Verbindung der Formel III zu einem 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3»2,1]octan der Formel Ic

HO .

-CH.

worin R die angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls durch. Acylierung der Verbindung der Formel Ic mit einer Carbonsäureverbindung der Formel VI oder einem funktionellen Derivat derselben.

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Zur Durchführung der angegebenen erfindungsgemäßen Umsetzungen können die Auegangsverbindungen der Formel II und III entweder in Form einer racemiechen Modifikation oder in einer optisch aktiven Form verwendet werden. Ferner können alle angegebenen Reaktionen ohne Racemisierung durchgeführt werden. Werden die Auegangsverbindungen II und III in einer racemischen oder optisch aktiven Form während der Umsetzungen verwendet, werden daher die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in der entsprechenden racemischen oder optisch aktiven Form erhalten.

Die Demethylierungsreaktion der Verbindung der Formel II kann in üblicher bekannter Weise durchgeführt werden. So wird z. B. die erfindungsgemäSe Verbindung der Formel Ia hergestellt durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid, Borchlorid, Borbromid oder Pyridinhydrochlorid. Für die erfindungsgemäfle Umsetzung hat sich insbesondere die Verwendung von 47 £iger Bromwasserstoff säure als vorteilhaft erwiesen. Be ist zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 200 ⁰O durchzuführen.

Die Kondensationsreaktion der Verbindungen der Formel III und IV kann in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Typische geeignete Säureakzeptoren sind z. B, organische und anorganische Basen, z. B. Triäthylamin, Fyridin, Chinolin, Alkalimetallacetat (ζ. Β. Kaliumacetat oder Natriumacetat), Alkalimetallhydroxid (ζ. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid) und Alkalimetallcarbonat (z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat)· Di· Kondensationsreaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 160 ⁰C durchgeführt. Besonders geeignete Reaktiönslösungsmittel sind z. B. Aceton, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und kurzkettige Alkenole (z. B. Methanol, Äthanol oder Fropanol)·

5098U/1 122

-9- 2A3A015

Die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel III mit der Carbonsäureverbindung der Formel V oder einem funktionellen Derivat derselben kann in üblicher bekannter Weise bewirkt werden. Wird z. B. ein funktionelles Derivat der Verbindung V zur Durchführung der Reaktion verwendet, so wird die Kondensation vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Typische zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung geeignete funktionelle Derivate der Verbindung V sind z. B. das entsprechende Säureanhydrid, Säurehalogenid (z. B. -ohlorid oder-taromid) und die entsprechenden Säureester (z. B.-raethylester,-äthylester,-propylester oder -benzylester)· Typische geeignete Säureakzeptoren sind z. B. organische und anorganische Basen, z. B. Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Alkalimetallacetat (ζ. B. Kaliumacetat oder Natriumacetat), Alkalimetallhydroxid (ζ. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid ) und Alkalimetalloarbonat (z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Bs erweist sich als zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 120 ⁰C durchzuführen« Besonders geeignete Reaktionslösungsmittel sind z. B. Dichloromethan und Dimethylformamid.

Bei Verwendung der Verbindung V in Form der freien Säure wird wahlweise das N-Acylderivat der Verbindung III hergestellt durch Umsetzung der Verbindung III mit einer annähernd gleichen Menge der Verbindung V in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur von -10 bis 80 ⁰O* Als De- hydratisierungsmittel sind z. B. N,N^t-Dicyolohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-morpholinomethylcarbodiimid verwendbar*. Tetrahydrofuran und Dimethylformamid sind alp Reaktionalösungemittel geeignet. Das erhaltene N-Acylderivat der Verbindung III kann leicht umgewandelt werden in die Verbindung Ia durch Umsetzung des N-Acylderivats mit einem üblichen bekannten Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel. Typische geeignete Reduktionsmittel sind %· B. T.-f thiv^i^i.Tih^hTflriifl, Aluminium—

5 Ö 9 81 47 11 2 2 original inspected

hydrid und Diboran. Vorzugsweise wird die Reduktion bei einer Temperatur von 25 bis 70 ⁰C durchgeführt. Tetrahydrofuran und Äther erweisen sich als geeignete Reaktionslösungsmittel·

Ferner kann die reduktive Methylierung der Verbindung III bewirkt werden durch Kondensation der Verbindung III mit Formaldehyd oder Alkylchloroformiat (z. B. Methylchloroformiat, Äthylchloroformiat oder Propylchloroformiat) in einem Lösungsmittel, und anschließende Reduktion oder katalytisch« Hydrierung des erhaltenen Kondensationsprodukts· Die Kondensationsreaktion der Verbindung III mit Formaldehyd oder Alkylchloroformiat wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0. bis 100 ⁰C durchgeführt. Ein kurzkettiges Alkenol (ζ. Β. Methanol, Äthanol oder Propanol), Chloroform oder Dimethylformamid sind als Reaktionslösungemittel geeignet. Die nachfolgende Reduktion des Kondensationsprodukts wird durch Behandlung mit Alkalimetallborohydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel durchgeführt. Natriumborohydrid, Kaliumborohydrid und Lithiumborohydrid werden als Alkalimetallborohydrid verwendet. Besonders geeignete Reaktionslösungsmittel sind z. B. Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan und kurzkettige Alkenole (z. B. Methanol, Äthanol, oder Propanol)· Vorzugsweise wird die Reduktion bei einer Temperatur von 20 bis 80 ⁰C durchgeführt. Die Jcatalytische Hydrierung des Kondensationsprodukts wird demgegenüber in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoff atmosphäre in einem Lösungsmittel durchgeführt. Besonders geeignete Katalysatoren sind z. B. Platindioxid, Platin, P al ladium-Kohle und Raney-Hlckel· Typische geeignete Reaktionelösungemitt·! sind z. B. ein kurzkettiges Alkenol, ζ. Β. Methanol, Äthanol oder Propanol· Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 40 ⁰C durchgeführt.

OFHGJNAL INSPECTED

• 80381U Π 2 2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ia und Ic, die in der angegebenen Weise herstellbar sind können erforderlichenfalls acyliert werden mit einer Carbonsäureverbindung der Formel VI oder einem funktionellen Derivat derselben. Diese Acylierungsreaktion ist leicht durchführbar. Wird z, B. ein funktionelles Derivat der Verbindung VI verwendet, so wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Typische geeignete funktionelle Derivate der Verbindung VI sind z. B. das entsprechende Säureanhydrid und Säurehalogenid (z. B. -Chlorid oder -bromid). Typische geeignete Säureakzeptoren sind z. B. organische und anorganische Basen, z. B. Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Alkalimetallacetat (ζ. B. Kaliumacetat oder Natriumacetat)„ Alkalimetallhydroxid (ζ. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid) und Alkalimetallcarbonat (z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise wird die Acylierung bei einer Temperatur von O bis 180 ⁰C durchgeführt. Besonders geeignete Reaktionslösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol und Dichloromethan. Bei Verwendung der Verbindung VI in Form der freien Säure wird wahlweise die Acylierungsreaktion durch Behandlung der Verbindung Ia oder Ic mit einer annähernd gleichen Menge der Verbindung VI in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur von -10 bis 80 ⁰C durchgeführt. Beispielsweise werden NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclonexyl-N'-morpholinomethylcarbodiimid als Dehydratisierungsmittel verwendet. Tetrahydrofuran und Dimethylformamid sind als Reaktionslösungsmittel geeignet.

Alle Ausgangsverbindungen der Formel II und III, die erfindungsgemäß in den Verfahrensstufen (A)a) bie (B) sowie für die reduktive Methylierung verwendet werden, sind neue Verbindungen. Diese neuen Ausgangsverbindungen können gemäß verschiedenen Methoden hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:

509814/1122 ORIGINAL INSPECTED

£434015

. R

N-CH₀R¹

(Ha)

CH₃O

-CH₂O₆H₅

(XII)

NH

(IHb)

(XI)

(Hb) (HIa)

5098U/1 122

In den angegebenen Formeln bedeutet R^ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R hat die angegebene Bedeutung.

Im folgenden werden die angegebenen Reaktionen erläutert«

1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]octan-7-on (VIII) wird in einem 6-Stufenverfahren hergestellt durch (1) Hydrolyse von 4-(3-Methoxyphenyl)-4-cyano-1,1-äthylendioxy-cyclohexan (VII) mit einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) unter Erhitzen in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Äthylenglycol oder einem Gemisch aus einem dieser Lösungsmittel und Wasser) unter Bildung von 4-(3-Methoxyphenyl)-4-carbamoyl-1,1-äthylendioxy-cyclohexan, (2) Umsetzung des erhaltenen Carbamoyl-cyclohexans mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) unter Erhitzen, (3) Bromierung des erhaltenen 4-(3-Methoxyphenyl)-4-carbamoyl-cyclohexanons mit Brom oder Pyridinium-hydrobromidr-perbromid (σ,-Η-Ν^ΒΓ*) bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel (z. B. Essigsäure oder Tetrahydrofuran), (4) Umsetzung des erhaltenen 2-Bromo-4-(3-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-cyclohexanons mit einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid) oder einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumäthoxid oder Kaliumäthoxid) bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, oder Dimethoxyäthan) unter Bildung von 1-(3-Methoxyphe~ nyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan-4,7-dion, (5) Rückflußerhitsung eines Gemisches aus dem erhaltenen Produkt und Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel (z. B. Äthanol oder Äthylenglycol) und schließlich (6) Erhitzen des erhaltenen 1-(3-&*thoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]octan-4,7-dion-4-hydrazorie in Gegenwart eines alkalischen Mittels (z. B. Kaliumhydroxid oder Kalium tert.-butoxid) in einem Lösungsmittel (z. B. Toluol)·

5098U/1122

Ein i-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]octan-7-on-derivat (X) wird hergestellt durch Kondensation der Verbindung VIII oder eines Alkalimetallsalzes derselben (z. B. des Natrium-, oder Kaliumsalzes) mit der Verbindung IV. Diese Kondensationsreaktion wird in gleicher Weise wie die Kondensation der Verbindungen III und IV durchgeführt. Wahlweise wird das 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]octan X nach einem 4-Stufenverfahren hergestellt durch (1) Umsetzung von 1-(3-Methoxyphenyl)-cyclohexen-3-on (IX) mit einem Alkalimetallcyanid (z. B. Kaliumcyanid oder Natriumcyanid) in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid oder Triäthylaminhydrochlorid unter Erhitzen in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Dimethylformamid), (2) Rilckflußerhitzen eines Gemisches aus dem erhaltenen 3-(3-Methoxyphenyl)-3-cyano-cyclohexanon und einem Alkanol (z. B. Methanol oder Äthanol) in saurem Milieu unter Bildung eines Alkyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-oxo-cyclohexan-1-carboxylate, (3) katalytisch^ Hydrierung eines Gemisches aus dem erhaltenen Carboxylat und einem Alkylamin (z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin oder Butylamin) bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Platin, Platindioxid, Raney-Niekel,oder Palladium-Kohle) in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol) und schließlich (4) Erhitzen des erhaltenen Alkyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-alkylamino-cyclohexan-1-carboxylate in einem Lösungsmittel (z. B. Toluol oder Xylol).

Die Verbindung Ha wird hergestellt durch Rückflußerhitzen eines Gemisches aus der Verbindung X und einem Alkyllithium oder Alkylmagnesiumhalogenid in einem Lösungsmittel (z. B. Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran) unter Bildung eines 7-Alkylidenderivats der Verbindung X, und Reduktion dieses Alkylidenderivats mit einem Alkalimetallborohydrid (z. B. Natriumborohydrid) bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol oder Äthanol)·

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Die Reduktion der Verbindung VIII mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran ergibt 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]octan (XC). Diese Reduktion wird in gleicher Weise durchgeführt wie die Reduktion des N-Acylderivats der Verbindung III.

Die Verbindungen Ha und XI werden nach den angegebenen Verfahrensweisen immer in Form einer racemischen Modifikation erhalten und können gewünschtenfalls in die beiden optisch aktiven Enantiomere aufgespalten werden. Die Spaltung der Verbindungen II oder XC in jedes ihrer optisch aktiven Enantiomere kann bewirkt werden durch Umsetzung der racemischen Modifikation der Verbindung II oder XC mit einem Aufspaltmittel in einem Lösungsmittel unter Bildung des diastereoisomeren Salzes derselben, und Trennung der Diastereoisomere in die einzelnen Komponenten durch selektrive Kristallisation. Typische geeignete Aufspaltmittel sind z. B. d-Weinsäure oder deren Derivate (z. B. Dibenzoyl-d-weinsäure, Monobenzoyl-dweinsäure,oder Diacetyl-d-weinsäure), d-Camphersulfonsäure, d-oc-Bromocamphersulfonsäure, 1-Mandelsäure, Chininsäure oder Glutaminsäure oder deren Derivate (z. B. N-Carbobenzyloxyglutaminsäure). Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Wasser, ein kurzkettiges Alkenol (ζ. B. Methanol, Äthanol, Fropanol oder Butanol), Äthylacetat, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Wasser und einem der angegebenen kurzkettigen Alkanole oder Dimethylformamid. Die selektive Kristallisation kann vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.

Die Verbindung XC ist leicht überführbar in ein 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan Hb in gleicher Weise wie die Umwandlung der Verbindung III in die Verbindung Ia oder Ic. Andererseits ergibt Demethylierung der Verbindung XC 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]octan (HIa). Diese Demethylierung wird in gleicher Weise durchgeführt wie die Demethylierung der Verbindung II.

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1-(3-Methoxyphenyl)-ö-benzyl-T-alkyl-ö-azablcyclot 3,2,1]octan (XII) wird nach einem 3-Stufenverf ehren hergestellt durch (1) Kondensation der Verbindung VIII oder eines Alkalimetallsalzes derselben (z. B. des Natrium- oder Kalitunsalzes) mit Benzylhalogenid unter Erhitzen in einem Lösungsmittel (z· B. Dioxan), (2) Rückflußerhitzen eines Gemisches aus dem erhaltenen 1 -( 3-Hethoxyphenyl) -o-benzyl-T-oxo-o-azabicycloC 3,2, i}>ctan und einem Alkyllithium oder Alkylmagnesiumhalogenid in einem Lösungsmittel (z. B. Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran) unter Bildung von 1-(3-Methoxyphenyl)-6-benzyl-7-alkyliden-6-azabicyclo[3,2,1]octan, und schließlich (3) Reduktion des erhaltenen Alkylidenderivats mit einem Alkalimetallborohydrid (z. B. Hatriumborohydrid) bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel.

1-( 3-Hydroxyphenyl)-7-alkyl-6-azabicyelo[ 3,2,1]octan (IHb) wird hergestellt durch katalytische Hydrierung der Verbindung XII und nachfolgende Demethylierung derselben. Die katalytische Hydrierung wird bei Zimmertemperatur durchgeführt in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Platin, Platindioxid oder Palladium) in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol oder Essigsäure). Die anschließende Demethylierung wird in gleicher Weise durchgeführt wie die Demethylierung der Verbindung II.

Praktische und zur Zeit bevorzugte Ausführungsform/des Verfahren· der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert.

1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyolor 3.2.iiootan-7-on (a) Ein Gemisch aus 3»5 g 4-(3-Methoxyphenyl)-4-cyano-1,1-

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äthylendioxy-cyclohexan, 70 ml 5 #iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung und 70 ml Äthanol wurde unter Rückfluß 22 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und danach mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 2,32 g 4-(3-Methoxyphenyl)-4-earbamoyl-1,1-äthylendioxy-cyclohexan erhalten. F = 135 bis 138 ⁰C.

(b) Ein Gemisch aus 8,7 g 4-(3-Methoxyphenyl)-4-carbamoyl-1,1-äthylendioxy-cyclohexan und 170 ml Essigsäure wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt· Nach der Umsetzung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zur Entfernung der Essigsäure eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Benzols eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 5_t4 g 4-(3-Methoxyphenyl)-4-carbamoyl-cyclohexanon erhalten. P = 120 bis 122 ⁰C.

(c) 50,5 g 4-(3-Methoxyphenyl)-4~carbamoyl-cyelohexanon wurden in 500 ml Essigsäure gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 32,7 g Brom in 500 ml Essigsäure tropfenweise bei 20 ⁰C unter Rühren zugegeben. Danach wurde das Gemisch in Biswasser geschüttet und mit Chloroform extrahiert· Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Bs wurden 69,8 g 2-Bromo-4-(3-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-cyolohexanon in Form eines rohen Öls erhalten.

(d) 69,8 g des erhaltenen 2-Bromo-4-(3-methoxyphenyl)-4-carbamoyl-cyclohexanons wurden in 250 ml Methanol gelöst· Zu der erhaltenen Lösung wurde eine aus 18,8 g Natrium und 500 ml M·-

5098 U/1122*

thanol hergestellte Natriummethoxidlösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 1000 ml Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit einer wäßrigen, mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen. Dann wurde der Chloroformextrakt getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert· Es wurden 25,2 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan-4,7-dion erhalten. P ■ 138 bis 139 ⁰C.

(e) Ein Gemisch aus 21,73 g i-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo-[3,2,1]octan-4,7-dion_f 4,9 g Hyidrazinhydrat und 170 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch, unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol dispergiert und danach filtriert, wobei 21,64 g 1-(3-Methoxyphenyl)-ö-azabicyclo-C 3,2,1]octan-4,7-dion-4-hydrason in Form von Rohkristallen erhalten wurden. Ein Gemisch aus 21,64 g 1-(3-*ethoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan-4,7-dion-4-hydrazon, 17,1 g Kalium-tert.-butoxid und 400 ml Toluol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert· Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Bs wurden 17_f54 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azal)icyclo-[3,2,i]octan-7-on erhalten. F = 109 bie 111 ⁰O.

509814/1122

Beispiel 2

i-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclor 3.2.11octan-7-on

0,36 g 69 #ige Natriumhydroxidlösung wurden zu 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 70 ⁰C 30 Hinuten lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. 2 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3»2,i]octan-7-on wurden zu dem Gemisch bei 10 bis 15 ⁰C zugegeben. Danach wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. 2,1 g Methyl j odid wurden zu dem Gemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Bas Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittel β eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallieiert· Es wurden 2 g 1-(3-Methoxyphenyl)-ö-methyl-ö-azabicydoC 3»2,1]octan-7-on erhalten· F = 68 bis 70 ⁰C.

Beispiel 3

1-(3-Methoxyphenyl)-e-methyl-o-azabicyclof 3.2.11octan-7-on

(a) Sine Lösung von 8,0 g Kaliumcyanid in 28 ml Wasser wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 4,04 g 1-( 3-Äethoxyphenyl)-cyclohexen-3-on, 120 ml 95 tigern Äthanol und 3»6 g Essigsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 35 ⁰O 80 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mit 260 ml Wasser versetzt und das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3 g 3-(3-Methoxyphenyl)-3-cyano-cyclohexanon in Form eines Öls erhalten wurden, das

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bei 175 °C/O,8 mmHg siedete. F « 48 bis 48,5 ⁰C (nach Umkristalliaation aus Isopropyläther).

(b) Bin Gemisch aus 4 g 3-(3-Methoxyphenyl)-3-cyano-cyclohexanon und 45 ml einer 36 jCigen Chlorwasserstoff -Äthanollösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert· Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4,1 g Methyl-1-(3-aethoxyphenyl)-3-oxo-cyclohexan-1-carboxylat in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 176 °C/2-3 nmHg erhalten wurden.

(c) Sin Gemisch aus 0,52 g Methyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-oxocyclohexan-1-carboxylat, 0,5 ml 30 tigern wäßrigem Methylamin, 8 ml Methanol und O₉025 g Platinoxid wurde 48 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch nur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur entfernung des Lösungsmittels konzentriert, wobei Methyl-1- ( 3-aiethoxyphenyl) ^HBethylasino-cyclohexan-1 -carboxylat in Form eines Rohöls erhalten wurden. 7 ml Xylol wurden zu dem Rohöl zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde nacheinander mit 10 ^iger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert· Ss wurden 0,33 g 1-(3-Hethoxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,1Joctan-7-on erhalten. F - 68 bis 70 ⁰C.

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Beispiel 4

1 -(3-Methoxrphenyl) -6-me thyl-6~azal3icyclo|'. 3 _f 2.11 octan-7-on

(a) Ein Gemisch aus 6,06 g 1<-(3-Metho2£yph©nyl)-eyclohexen-3-on, 4,02 g Kaliumcyanid, 4,33 g Erimethylaniinhydrochlorid, 21 ml Wasser und 120 ml Dimethylformamid wurde bei 93 bis 94 ⁰C 6 Stunden lang gerührt. Mach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der !Rückstand wurde mit Benzol versetzt und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das erhaltene FiItrat wurde nacheinander mit Wasser, 10 $ig©r Salzsäure und Wasser gewaschen» Danach wurde das Filtrat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert ₉ wobsi 5,26 g 3-(3-M@thoxyphenyl)-. 3-cyano-cyclohexanon in Form eines Öls_f das bei 175 °C/0_f8 mmHg siedete, erhalten wurden. F = 48 bis 48,5 ⁰C (nach Kristallisation mit Isopropyläther).

(b) Eine Lösung von 9,5 g 3-(3^raMethoxyphenyl)-3^racyano-cyclohexanon in 95 ml Methanol wurde mit Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung gesättigt. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrig© Gemisch wurde mit Benzol extrahiert· Der Benzolextrakt wurde nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen., danaofe getrocknet und schließlich zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der auf diese Weise erhaltene Mskstand wurde unter vermindertem Druck destilliert ρ wobei 9,55 g Methylol-(3-methoxypb,enyl)-3-o:jcocyclohexan-1-carboxylat in Worm, eine© farblosen Öls mit 'einem Siedepunkt von 176 °C/2-3 mmHg erhalten wurden«

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(c) Ein Gemisch aus 9,29 S Methyl-.1-(3-methOxyphenyl)-3-oxocyclohexan-1-carboxylat, 5,5 ml 40 tigern wäßrigem Methylamin und 0,13 g Platinoxid wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre unter atmosphärischem Druck geschüttelt. Das Gemisch absorbierte etwa 790 ml Wasserstoff. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Pil trat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde 2 Stunden lang unter vermindertem Druck auf 100 bis 110 ⁰C erhitzt und danach in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde nacheinander mit 10 #Lger Salzsäure und Wasser gewaschen. Dann wurde die Benzollösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden 5,8 g 1-(3-Methoxyphenyl)-ö-methyl-ö-azabicyeloC 3,2,1 ]octan-7-on erhalten· F = 68 bis 70 ⁰C.

Beispiel 5 1-(3-itetho3nn)lienyl)-6T7-dimethyl-6-azabicyclor 3.2.1"! octan

0,17 g Lithium wurden zu 8 ml absolutem Äther in einer Stickstoff atmosphäre zugesetzt und dazu wurde eine Lösung von 1,6 g Methyl j odid in 3 ml absolutem Äther bei 0 bis -5 ⁰C zugegeben. DaB erhaltene Gemisch wurde bei der angegebenen Temperatur 30. Minuten lang gerührt. Danach wurde eine Lösung von 1,0 g 1 -(3-Hethoxyplieiiyl)-ö-methyl-e-azabicycloC 3,2,1] ootan-7-on in 30 ml Benzol zu dem Gemisch innerhalb von 5 Minuten tropfen-

weise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt· Zu dem Gemisch wurde Wasser unter Biskühlung zugesetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert· Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 1,0 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-7-methyliden-6-arabicyclo[3,2,1]octan erhalten wurden. Das erhaltene Produkt wurde in 60 ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wurde

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bei 10 bis 15 ⁰C mit 300 mg Natriumborohydrid versetzt. Danach wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand wurde methanolischer Bromwasserstoff in Äther zugegeben und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Äthanol, Aceton und Äther umkristallisiert· Bs wurden 1,1 g 1-(3-4Hethoxyphenyl)-6,7~dimethyl-6-azabicyclo-[3,2,i]octan-hydrobromid erhalten. F « 175 bis 177 ⁰C

Beispiel 6

1 -(3-rMe thoxyphenyl) -6-methyl-7-äthyl-6-azabicyclo[ 3.2.11 octan

0,17 g Lithium wurden bu 8 ml absolutem Äther in einer Stickstoff atmosphäre zugegeben und dazu wurde eine Lösung von 1,8 g Äthyljodid in 3 ml absolutem Äther bei 0 bis -5 °0 tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei der angegebenen Temperatur 30 Hinuten lang gerührt. Danach wurde das Gemisch mit einer Lösung von 0,8 g 1 -(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]ootan-7-on in 30 ml Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb von 5 Minuten tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt· Zu dem Gemisch wurde unter Biskühlung Wasser zugegeben und das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 0,8 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-7-athyliden-6-azabicyclo[3»2,1]octan erhalten wurden. Das erhaltene Produkt wurde in 60 ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wurde bei 10 bis 15 ⁰O mit 300 mg

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Natriumborohydrid versetzt· Sann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Bückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand in Äther wurde methanolischer Chlorwasserstoff zugegeben und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurden 0,4 g 1-( 3-Methoxyphenyl)-6-methyl-7-ätlil-6-azabicyclo[ 3,2, l]octanhydrochlorid erhalten. P = 176 bis 178 ⁰C.

Beispiel 7

Optisch aktives 1-(3-Methoxyphenyl)~6,7--dimethyl-6~azabicyclo-Γ3.2.1!octan

8,5 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6 ,7-dimethyl-6-azabieyclo-[3,2,1]-octan und 5,3 g d-Weinsäure wurden in 50 ml Äthanol unter Erhitzen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gedampft. Danach wurde der Rückstand zweimal aus 25 ml Methanol umkristallisiert· Es wurden 6,01 g (-)-1-(3-Methoxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]octand-tartrat in Form von Kristallen erhalten. P a 174 bis 176 ⁰C. Ca]Jp + 22,3° (c » 1,6,Methanol)

Freie Base: [a]|³ - 10,4° (c = 0,76, Methanol)

Das nach Isolierung von (-)-1-(3-Methoxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicycloC 3,2,1]octan-d-tartrat erhaltene Methanolfiltrat wurde zur Trockene gedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus 15 ml Methanol umkristallisiert· Es wurden 5,45 g (+)-1-(3-Methoxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabieyolo-

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[3,2,i]octan-d-tartrat erhalten. P = 143 Ms 146 ⁰O.

[oc]jp + 0,5° (c = 1,205, Methanol)

Freie Base: [a]{p + 10,3° (c = 0,75, Methanol)

Beispiel 8

1 -(3-Methoxyphenyl) -6-azabicyclo[ 3 # 2 ₁ 1 !octan

Ein Gemisch aus 3 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabieyclo[3,2,1]-octan-7-on, 2,7 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 ml Tetrahy~ drofuran wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt* Nach Abkühlung wurden zu dem Gemisch β ml Wasser augesetzt, um Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen_e Dann wurden su dem wäßrigen Gemisch 100 ml Äther zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde zur Entfernung iron unlöslich©!! Material filtriert« Das erhaltene FiItrat wurde getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft» Zu dem Rückstand in Äther wurde eine methanolische Oxalsäurslösung zugegeben und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Äthanl umkristallisiert· Es wurden 3»65 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan-oxalat erhalten. F = 173 bis 175 ⁰C»

Beispiel 9

Optisch aktives 1 -C 3-M®tho3cgrphenyl) -6-azabicycloi 3.2.1 Toctan

8,7 g 1-(3-Kethoxyph®nyl)-6-azabicyclo[3f2₉i]octan und 6,2g d-Weinsäure wurden zu 30 ml siedendem Äthanol zugesetzt· Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde dureh Filtration gesammelt

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und danach aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 5,65 g (-)-1—(3-Methoxyphenyl)-6-azabieyolo[3,2,1]octan-d-tartrat erhalten. F= 190 bis 192 ⁰G.

Freie Base: [a]jp - 15,3° (c « 0,64, Methanol

Das nach Isolierung von (-)-1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabieyclo-[3,2,1]octan-d-tartrat erhaltene Methanolfiltrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Ammoniak versetzt und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert· Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 4 g 1-Apfelsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Der gebildete kristalline liederschlag wurde durch Filtration gesammelt und danach aus Äthanol umkristallisiert· Ss wurden 5,2 g (+)-1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1 ]-oetan-1-malat erhalten. F = 132 bis 133 ⁰C.

Freie Base: [oc]S³ + 15,3° (c - 0,69, Methanol). Beispiel 10

1 -( 3-Methoxyphen.vl) -e-methyl-e-azabieyclor 3.2.11 octan

0,85 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabioyclo[3,2,1]octan wurden in 10 al Äthanol gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden 0,34 g 37 Jfiges Formalin zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang auf einem Wasserbad erhitzt· Hach Kühlung wurde die Lösung mit 0,54 g Hatriumborohydrid versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformex-

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trakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der Bückstand im Äther wurde mit methanolischem Bromwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Bs wurden 0,81 g 1-(3~ Methoxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrobromid erhalten. F = 169 bis 171 ⁰G.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt:

(+)-1-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octanpicrat: F = 140 bis 142 ⁰Gj [a]Jp + 67,5° (c = 0,4, Chloroform)

(-)-1-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octanpicrat: F = 140 bis 142 ⁰Oj [a]§³ - 68,2° (c =* 0,39; Chloroform)

Beispiel 11

1-(3-Methoxyphenyl)-6-(3-benzQylpropyl)-6-azabicyclo[3,2,1]-octan

Ein Gemisch aus 0,8 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]-octan, 0,74 g 3-Benzoylpropylchlorid, 0,8 g Kaliumcarbonat, 0,05 g Kaliumjodid und 20 ml Toluol wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde alt Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 2 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde auf eine Säule mit 50 g Aluminiumoxid aufgebracht. Die Säule wurde sodann mit einem Gemisch aus 400 ml Benzol und 400 ml η-Hexan eluiert und das Eluat wurde

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zur Entfernung dee Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand in Äther wurde methanolischer Chlorwasserstoff zugegeben und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurden 0,485 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-(3-benzoylpropyl)-6-azabicyclo-[3,2,i]octan-hydrochlorid erhalten. P ■ 167 bis I69 ⁰C.

Beispiel 12

1-(3-Methoxyphenyl)-6-[3y(4-fluorobenzoyljpropylj-ö-azabicycloC 3.2.11octan

Ein Gemisch aus 0,8 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]-octan, O,81 g 3-(4-Fluorobenzoyl)propylchlorid, 0,8 g Kaliumcarbonat, 0,03 Kaliumiodid und 20 ml Toluol wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wurde das Gemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt. Es wurden 0,65 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-[3-(4-fluorobenzoyl)~ propyl]-S-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid erhalten. P = 195 bis 196 ⁰C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther).

Beispiel 13

1-(3-Hydroxyphenyl)-fr-azabicyclof 3.2.11octan

Ein Gemisch aus 9 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicycloC3,2,1]-octan-oxalat und 90 ml wäßriger 48 #iger Bromwasserstoffsäure wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert· Es wurden 7,7 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-

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azabicyclo-[3,2,i]octan-h.ydrobromid erhalten. F = 239 bis 242 ⁰C.

Beispiel 14

1-(3-Methoxyphenyl) -e-benzyl^-methyl-a-azabicyclof, 3.2.11octan

(a) Ein Gemisch aus 2,31 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-azabicyclo- -T-On, 0,418 g 69 tigern Natriumhydrid und 30 ml

Dioxan wurde bei 60 bis 62 ⁰C 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit 1,52 g Benzylchlorid versetzt. Dann wurde die Lösung bei 100 ⁰C 3 Stunden lang weiter gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dann wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben und das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3»17 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-benzyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-7-on in Form eines viskosen Öls erhalten wurden,, das bei 195 ⁰C (Badtemperatur)/0,05 mmHg siedete.

(b) 0,262 g Lithium wurden zu 10 ml absolutem Äther in einer Stickstoff atmosphäre zugegeben und dazu wurde eine Lösung von 2,8 g Methyl j ο did in 5 ml absoluten Äther bei 0 bis 5 ⁰O tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bsi der angegebenen Temperatur 50 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Gemisch mit einer Lösung von. 1,5 g 1-(3-Methoxyphenjrl)-6-benzyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan-7-ott in 30 ml absolutem Benzol bei 5 bis 10 ⁰C In einer Stlckstoffatmosphärs tropfenweise versetzt. Bas erhalten· Gemisch ward· bsi Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser su dem Gemisch, wurde die Bensol-Äthersehicht mit Wasser gewaschen, getrocknet

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und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 60 ml Äthanol gelöst und zu der Äthanollösung wurden 0,355 g Natriumborohydrid bei 8 bis 10 ⁰C zugegeben. Die Äthanollösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Äthanollösung unter vermindertem Druck zur EntfeAng des Lösungsmittels konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 10 ^iger wäßriger Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde auf eine Säule mit 100 g Silicagel aufgebracht. Dann wurde die Säule mit einem Gemisch aus 2850 ml Chloroform und 150 ml Methanol eluiert. Das erhaltene ELuat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft» wobei 0,59 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-benzyl-7-methyl-6"-azabicyclo[ 3»2»1 ]oetan erhalten wurden·

Picrat: F * 184 bis 186 ⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol) ·

Beispiel 15

1-(^-Hydroxyrhenyl)-7-methrl-6-az»bicyclor3.2.1!octan

(a) Kn OeBiSOh au» 7_f21 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-benzyl-7-■*thyl-6-asabicyclo[3,2,l]octan, 2,2 g kolloidalem Palladium und 165 si lesigsäure wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden laue in minmr fasseretoffatmosphäre unter atmosphärischem Druck geschüttelt. Fach beendeter Reaktion wurde das Gemisch sur Itttfernune des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde

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sodann zur Entfernung dee Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht. Dann wurde das wäßrige Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Es wurden 4,94 g 1-(3-Methoxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyolo-[3,2_fi]octan erhalten.

Hydrochlorid: P = 174 Ms 176 ⁰C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton, Äthanol und Äther).

(b) Ein Gemisch aus 5,22 g 1-(3-Methoxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan-hydrochlorid und 52 ml 47 #iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nac_h Abkühlung wurde der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert. Es wurden 5,48 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicydoC3,2,1]octan-hydrobromid erhalten. F β 282 bie 284 ⁰C.

Beispiel 16

1-( 3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[ 3.2.1"! octan

Ein Gemisch aus 0,4 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[ 3,2,1]octan-hydrobromid und 4 ml wäßriger 48 ?(iger Bromwasserst off säure wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Ammoniak versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 0,245 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan erhalten. F « 144,5 bis 145,5 °C.

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Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt:

(+)-1-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan: F - 150 bis 152 ⁰C ; [a]|p + 19,5° (c = 0,37, 1N-HC1)

(-)-1-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan: F = 150 bis 152 ⁰C ; [α]|³ - 19,0° (c = 0,4, 1N-HC1)

Beispiel 17

1-(3-Hydroxyphenyl)-6.7-dimethyl-6-azabicyclo[3.2.11octan

Ein Gemisch aus 3,1 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan-hydrobromid und 30 ml 48 #iger wäßriger Bromwasserstoff säure wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Ammoniak versetzt und das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 2,1 g 1-(3-Hydroxyphenylίο, 7-dimethyl-6-azabicyclo[ 3,2,1 ] octan erhalten. F = 182 bis 183 ⁰C

Hydrobromidi F = 231 bis 234 ⁰C

Hydrochlorids F = 238 bis 240 ⁰C (umkristallisiert aus Äthanol)

Sulfats F a 192 bis 194 ⁰C (umkristallisiert aus Äthanol)

Methansulfonati F = 198 bis 199 ⁰C (-umkristallisiert aus Äthanol)

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Acetats P = 123 bis 125 ⁰C (umkristallisiert aus Aceton-Äther)

Citrats P = 161 bis 165 ⁰C (umkristallisiert aus Methanol)

Oxalat: P = 201 bis 202 ⁰C (Zers.) (umkristailisiert aus Methanol)

Maleat: P - 169 bis 170 ⁰C (umkristailisiert aus Methanol) Pumarat: P = 227 bis 230 ⁰C (umkristallisiert aus Methanol) Succinat: P = 152 bis 154 ⁰C (umkristallisiert aus Äthanol)

Phtalat: P = 136 bis 142 ⁰O (umkristallisiert aus Aceton-Äther)

p-Toluolsulfonat: P = 168 bis 170 ⁰O (umkristallisiert aus Äthanol-Äther)

Benzoats P « 175 bis 177 ⁰C (umkristailisiert aus Methanol-Äther)

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt:

(+)-1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabioyclo[3»2,1]octani P « 152 bis 153 ⁰C; Hydrobromid: P * 261 bis 263 ⁰Oj [a]|p + 9,9° (c » 0,79, Wasser)} Hydroehlorid: P - 254 bis 256 ⁰G

( -) -1 -( 3-Hydroxyphenyl) -6,7-dimethyl-6-a8abicyclo[ 3»2,1 ] octan s P β 152 bis 153 °C» Hydrobromid: P « 261 bis 263 ⁰C; [a]|³ - 9,7° (c » 0,79, Wasser)

5098U/1122

Beispiel 18

1 -( 3-Hydroxyphenyl) -o-methyl^-äthyl-e-azapicyclof 3.2.11 octan.

1-(3-Methoxyphenyl)-6-me thyl^-äthyl-ö-azabicycloC 3»2,1 ]octan wurde wie in Beispiel 16 beschrieben behandelt, wobei 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-7-äthyl-6-azabicyelo[3,2,1]octan erhalten wurde. Ausbeute: 83,3 $>* Hydrobromid: P =s 245 bis 247 ⁰C

Beispiel 19

1 -( 3-Hydroxyphenyl) ~6»benzyl-»7^methyl~6-azabic.ycloC 3.2.11 octan

Bin Gemisch aus 0,3 g 1 -(3-Methoxyphenyl)-ö-benzyl-^-methyl-6-azabicyclo[3»2,i]octan und 3 ml 48 $iger wäßriger Bromwasserstoff säure wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Qemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mit Ammoniak alkalisch gemacht· Dann wurde das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextraki^Yurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,22 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-benzyl-7-methyl-6-azabicyclo-[3,2,i]octän-hydrochlorid erhalten. P = 226 bis 230 ⁰C.

Beispiel 20

1-( 3-Hydroxyphenyl)-6-( 3-benzoylpropyl)-6-azabicyclo[ ^₉2r₉\\" octan

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Ein Gemisch aus 0,42 g 1-(3-Methoxyphenyl)-6-(3-benzoylpropyl)-6-azabicyelo[3,2,i]octan und 4 ml 47 #iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wurde 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.-Dann wurde der Rückstand in Äther mit methanol!schem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt. Es wurden 0,3 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-(3-benzoylpropyl)-6-azabicyclo[3,2,1]-octan-hydrochlorid in Form eines amorphen Pulvers erhalten.

Infrarot-Absorptionsspektrum:

(_cm-1). ₃₂00(0H), 2300 - 2800(=NH*)

1680(C=O)
Massenanalyse: 349(M⁺)

Beispiel 21

1-( 3-Hydroxyphenyl )-6-[ 3=-(4^mfluorobenzoyl)propyl]-6-azabicyclo[ 3.2.11 octan __

Ein Gemisch aus 0,5 g 1~(3™Methoxyphenyl)-6-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]-6-azabieyclo[3,2₉i]octan und 5 ml 47 ^iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das ßemiseh wie in Beispiel 20 beschrieben behandelte Es wurden O₉34 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]-6-azabieyclo[3,2,i]octan-hydrochlorid in Form eines amorphen Pulvers erhalten.

5098U/1 122

Infrarot-Absorptionsspektrum:

ν Chloroform (cm-¹): 3200(0H), 2300

1680(0=0)

Massenanalyse: 367(M⁺)

Beispiel 22

1-(3-Hydroxyphenyl)-6.7-dimethyl-6-azabicyclo[3 *2.11octan

Ein Gemisch aus 1,1g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7~methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan, 0,7 g Methyl3odid, 0,6 g Natriumbicarbonat und 10 ml Dimethylformamid wurde bei 70 bis 80 ⁰C 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,6 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrobromid erhalten. P = 231 bis 233 ⁰C

Beispiel 23 1-(3-Hydroxyphenyl)-6.7-dimethyl-6-azabicyclor 3.2.11octan

0,37 g 37 ^iges Formalin wurden zu einer Lösung von 0,5 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan in 10 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde bei 50 ⁰C 30 Minuten lang erhitzt. Nach Kühlung wurden zu der Lösung 0,3 g

509814/11-2 2

Natriumborohydrid zugegeben* Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mit einem Gemisch aus 50 ml Chloroform und 5 ml Äthanol extrahiert. Der Chloroform-Äthanolextrakt wurde getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolisehern Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. 0,2 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3»2,1]octan-hydrobromid wurden erhalten. F = 231 bis 233 ⁰C.

Beispiel 24

1-(3-Hydroxyphenyl)-6.Y-dimethyl-e-azabicycloC 3« 2.11octan

Ein Gemisch aus 0,3 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabi- cycloC3,2,1]octan und 10 ml Äthylformiat wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml Te trahydrofuran gelöst und die Tetrahydrofuranlösung wurde tropfenweise zu 10 ml Tetrahydrofuran, das 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser versetzt, um Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das wäßrige Gemisch wurde sodann mit 10 $iger Salzsäure angesäuert· Nachdem das wäßrige Gemisch mit Ammoniak alkalisch gemacht worden war, wurde es mit einem Gemisch aus 50 ml Chloroform und 5 ml Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und danach zur Entfernung des-Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristal-

509814-/1122

line Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,16 g 1 -(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,2]octanhydrobromid erhalten. F= 231 bis 233 ⁰C.

Beispiel 25

1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3.2.1!octan

Eine Lösung von 0,25 g Äthylchloroformiat in 5 ml Chloroform wurde tropfenweise bei 5 bis 10 ⁰C zu einem Gemisch aus 0>5 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan, 0,5 g Kaliumcarbonat und 20 ml. Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde es mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Tetrahydrofuranlösung wurde tropfenweise zu 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben, das 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid enthielt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und danach in gleicher Weise wie in Beispiel 24 beschrieben behandelt. Es wurden 0,28 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo-C3,2,1]octan-hydrobromid erhalten. F = 231 bis 233 ⁰C.

Beispiel 25

ί-( 3-Hydroxyphenyl)-6-äth.yl-7-methyl-6-azabicycloC 3.2.11 octan

Ein Gemisch aus 0,35 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicycloC3,2,1]octan, 0,31 g Äthyljodid, 0,31 g Natriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wurde bei 70 bis 80 ⁰C 2 Stun-

. 5098U/1122

den lang gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit· methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 0,38 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-äthyl~ 7-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid erhalten. F = 228bis 231'⁰C

Beispiel 27

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-propyl-7-methyl-6-azabicyclo[3.2.11octan

Ein Gemisch aus 0,35 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan, 0,34 g Propyljodid, 0,34 g Natriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wurde bei 70 bis 80 ⁰C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch wie in Beispiel 26 beschrieben behandelt. Es wurden 0,32 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-propyl-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid erhalten. F = 244 bis 248 ⁰C.

Beispiel 28

1-(3-Hydroxyphenyl)-ö-cyclopropylmethyl^-methyl-e-azabicyclo-[3.2.i"loctan

Ein Gemisch aus 0,35 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan, 0,23 g Cyclopropylmethylbromid, 0,2 g Natriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wurde bei 70 bis 80 ⁰C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch wie in Beispiel 26 beschrieben behandelt. Es wurden 0,3 g

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1-(3-Hydroxyphenyl)-ö-cyclopropylmethyl^-methyl-ö-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid erhalten. F = 216 bis 219 ⁰ (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther).

Beispiel 29

1 -(3-Hydroxyphenyl) ~6-n~amyl-7--meth.vl-6-azabicyclo[ 3«2,11 octan

Ein Gemisch aus 0,35 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan, 0,3 g n-Amylbromid, 0,3 g liatriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wurde bei 100 ⁰C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 26 beschrieben behandelt. Es wurden 0,39 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-n-amyl-7-methyl-6-azabicyclo-[3,2,1]octan-hydrochlorid erhalten. P = 151 bis 154 ⁰C (umkristallisiert aus Aceton).

Beispiel 30

1 -(3-Hydroxyphenyl) -ö-n-hexyl-Y-methyl-e-azabicycloE 3,2,1]-octan

Ein Gemisch aus 0,35 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan, 0,32 g n-Hexylbromid, 0,17 g Natriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wurde bei 70 bis 80 ⁰C

2 Stunden lang gerührt, Nach Abkühlung wurde das Gemisch wie in Beispiel 26 beschrieben behandelt. Es wurden 0,5 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-n-hexyl-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,1]octanhydrochlorid erhalten. F = 164 bis 165 ⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

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Beispiel 31

1-( 3-Hydroxyphenyl )-6~n-hexyl--6-azabicyclo[ 3,2,11 octan

0,73 g n-Caproylchlorid wurden zu einem Gemisch, aus 0,5 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]octan, 0,62 g Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Wasser versetzt, um Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit Salzsäure angesäuert. Danach wurde die Reaktionslösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst. Die Chlorofonnlösung wurde auf eine Säule mit 50 g Silicagel aufgebracht. Dann wurde die Säule mit einem Gemisch aus 950 ml Chloroform und 50 ml Methanol eluiert und das Eluat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 0,48 1-(3-Hydr.oxyphenyl)-6-n-hexyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan in Form eines viskosen Öls mit einem Siedepunkt von 250 ⁰C (Badtemperatur)/ 0,1 mmHg erhalten wurden.

5098U/1122

243A015

Beispiel 32

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-cyclobutylmethyl-6-azabicyclo[3,2,1]-octan '

0,52 g Cyclobutylcarbonylehlorid wurden zu einem Gemisch aus 0>43 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,i]-octan, 0,51 g {Driäthylamin und 8 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung zur Zersetzung von Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser versetzt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Salzsäure angesäuert. Dann wurde die Reaktionslösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst. Die ChIoroformlösung wurde auf eine Säule mit 30 g Silicagel aufgebracht. Dann wurde die Säule mit einem Gemisch aus 500 ml Chloroform und 25 ml Methanol eluiert und das ELuat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 0,42 g i-O-HydroxyphenylJ-ö-cyclobutyl-methyl-ö-azabiqyclo[3,2,1]octan in Form eines viskosen Öls mit einem Siedepunkt von 240 ⁰C (Badtemperatur)/0,1 mmHg erhalten wurden.

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Beispiel 33

1 *■( 3-Hydroxyphenyl) -o-phenathyl-T-methyl-o-azabieycloC 3 _y 2,1 ] octan

0,62 g Phenylacetylchlorid wurden tropfenweise unter Eiskühlung zu einem Gemisch aus 0,35 g T-(3-Hydroxyphenyl)-7-methyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan, 1 ml Triäthylamin und 7 ml Methylendichlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die TetrahydrofU¹SiJdsund wurde mit 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure versetzt, um Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Dann wurde die Reaktionslösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf sie mit Chloroform extrahiert wurde. Der Ohloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde auf eine Säule mit 20 g Silicagel aufgebracht. Dann wurde die Säule mit einem Gemisch aus 300 ml Chloroform und 50 ml Methanol eluiert und das Eluat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 0,09g 1-(3-Hydroxyphenyl)-ö-phenäthyl-T-methyl-ö-azabicyclot 3»2,1 ]-octan-hydrοchlorid erhalten. P = 231 bis 233 °C.

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Beispiel 34

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-(2-benzoyläthyl)-6-azabicyclo[3,2,1]-octan

Ein Gemisch aus 0,4 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyclo[3,2,1]-octan, 0,4 g 2-Benzoyläthylchlorid, 0,4 g Kaliumcarbonat, 0,03 g Kaliumiodid und 5 ml Dimethylformamid wurde bei 100 ⁰C 4 Stunden lang in einer Stickstoffat/moSphäre gerührt. Fach Abkühlung wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand rurde in 5 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde auf eine Säule mit 40 g Silicagel aufgebracht. Dann wurde die Säule mit einem Gemisch aus 300 ml Chloroform und 15 ml Methanol eluiert und das Eluat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert. Es wurden 0,1 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-(2-benzoyläthyl)-6-azabicyclo[3»2,1 ]octan-hydrochlorid erhalten. P β 187 bis 189 ⁰C

Beispiel 35

1 -(3-Hydro3cyphenyl)—6-( 2-benzoyläthyl) -6-azabicyclor 3.2.11 octan

Ein Gemisch aus 0,4 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-azabicyelo[3,2,i]-octan, 0,69 g N-(2-Benzoyläthyl)-N,N,N-trimethylamoiinium;jodid, 0,24 g Kaliumcarbonat und 5 ml Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mit Wasser

5098U/1122

versetzt und das wäßrige Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert. Bs wurden 0,64 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6-(2-benzoyläthyl)-6-azat> icyclo[3,2,1 ]octan-hydrochlorid erhalten. F = 187 Ms 189 ⁰C.

Beispiel 36

1 -.(3-Acetyloxyphenyl )-6. 7-dimethyl-6-azabicrclor 3.2.11 octan

Ein Gemisch aus 0,5 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6_>7-dimethyl-6-azabicydo[3f2,i]octan-hydrobromid, 10 ml Essigsäureanhydrid und 0,3 g Kaliumacetat wurde 1 Stunde lang auf einem Wasserbad erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch unter ..vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äjither und Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mit 5 ^igem wäßrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das wäßrige Gemisch wurde sodann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand in Äther wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert« Es wurden 0,37 g 1-(3-Acetyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan-hydrochlorid erhalten. F = 250 bis 252 ⁰C.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt:

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(+)-1-(3-Acetyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]-octan-hydrochlorid: F = 207 bis 211⁰C; [α]|⁴ + 9,9° (c = 0,45, Methanol)

(-)-1-(3-Aeetyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]-octan-hydrochlorid: F = 208 bis 21O⁰C; [α]^⁴ - 9,9⁹ (c = 0,38, Methanol)

Beispiel 37

1-(3-Acetyloxyphenyl)-6-methyl-7-äthyl-6-azabicyclo[3,2,1]-octan

1-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-7-äthyl~6-azabicyclo[3,2,1]octan wurde wie in Beispiel 36 beschrieben behandelt, wobei 1-(3-Acetyloxyphenyl)-6-methyl-7-äthyl-6-azabicyclo[3,2,1]octanhydrobromid erhalten wurde, Ausbeute: 65 #, F = 237 bis 240 ⁰C,

Beispiel 38

1-(3-Propionyloxyphenyl)-6.7-dimethyl-6-azabicyclo[3.2.11octan

Bin Gemisch aus 0,25 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrobromid, 5 ml Propionsäureanhydrid und 0,3 ml Pyridin wurde bei 80 bis 90 ⁰C 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und danach aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther umkristallisiert· Bs wurden 0,25 1-(3-Propionyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,4,1]octan-hydrobromid erhalten. F = 226 bis 228 ⁰C₄

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Beispiel 39

1-(3-n-Hexanoyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3 ,2,1]-octan

Ein Gemisch aus 0,25 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan-hydrobromid, 8 ml n-Hexansäureanhydrid \ind 0,1 ml Pyridin wurde bei 120 ⁰C 3 Stunden lang erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Geraisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äther versetzt und der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde umkristallisiert aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther. Es wurden 0,155 g 1-(3-n-Hexanoyloxyphenylj-e^-dimethyl-ö-azabicyclot 3,2,i]octan-hydrobromid erhalten. F = 95 bis 97 ⁰C.

Beispiel 40

1-(3-Benzoyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3 * 2.11octan

0,35 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]-octan wurden in 4 ml Fyridin gelöst und die erhaltene Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer Lösung aus 0,28 g Benzoylchlorid in 2 ml Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 45 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und danach aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Aceton umkristallisiert. Es wurden 0,43 g 1-(3-Benzoyloxyphenyl )-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorid erhalten. F = 207 bis 209 ⁰C.

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Beispiel 41

1-(3-Ni cotinoyloxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]-octan

Zu einer Lösung von 0,231 g 1-(3-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,i]octan in 4 ml Pyridin wurden 0,376 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid unter Eiskühlung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und danach aus einem Gemisch aus Äthanol, Aceton und Äther umkristallisiert. Es wurden 0,17 g 1-(3-Nicotinoyloxyp/henyl)-6,7-dimethyl-6-azabicyclo[3,2,1Joctan-dihydrochloridhemihydrat erhalten. P = 210 bis 218 ⁰C.

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Claims (40)

Patentansprüche

1.'1-Phenyl-ö-azabicyclof3,2,1]octane der Formel

worin bedeuten:

-R ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist mit einem Phenyl-, Benzoyl- oder 4-Fluorobenzoylrest,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, und

R-* ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Koh lenstoffatomen, einen Benzoylrest oder einen Nicotinoyl rest,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
selben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Amyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Phenyl-, Benzyl-, Ben zoylmethyl-, 2-Benzoyläthyl- oder 2-(4-Pluorobenzoyl)-

äthylrest, J_{5 0} 9 β 1 4 / 1 1 2 2-

so

2
R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest, und

R^ ein Wasserstoff atom oder einen Acetyl-, Propionyl-, Hexanoyl-, Benzoyl- oder Hicotinoylrest.

3. Verbindung nach Anspruch 1", dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel bedeuten:

R ein Wasserstoff atom oder einen η-Butyl-, n-Amyl-, Cyclopropyl-, Benzyl-y 2-Benzoyläthyl- oder 2-(4-Pluorobenzoyl)äthylrest,

2
R ein Wasserstoff atom oder einen Hethylrest, und

R^ ein Wasserstoffatom oder einen Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Nicotinoylrest.

4· Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R , R und R^J Wasserstoff atome bedeuten."

5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R¹ υ ten.

1 λ 2

R und R^J Wasser stoff atome und R einen Methylrest bedeu

6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

12 "\

R einen n-Butylrest, R einen Methylrest und R^J ein Wasserst off atom bedeuten.

7» Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeifhnet, daß R einen n-Amylrest, R
serstoffatom bedeuten.

R¹ einen n-Amylrest, R² einen Methylrest und R^ ein Was-

8. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß

1 2 ^

R¹ einen Cyclopropylrest, R einen Methylrest und R-* ein Wasserstoffatom bedeuten.

0U30II*/ I UZ

9. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß

1 ?

R eilen Benzylrest, R

serstoffatom bedeuten.

1 ? · λ

R eilen Benzylrest, R einen Methylrest und R^J ein Was-

10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

1 2 ^

R einen 2-Benzoyläthylrest und R und R^J Wasserstoffatome bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen 2-(4-Fluorobenzoyl)äthylrest und R² und R^ Wasserstoffatome bedeuten.

1 2 λ

R ein Wasserstoffatom, R einen Methylrest und R^J einen

1 2 }

R ein Wasserstoff atom, R einen Methylrest und R einen

12. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffat
Acetylrest bedeuten.

13· Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom
Propionylrest bedeuten

14. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffat'

Benzoylrest bedeuten

15. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom,

Nicotinoylrest bedeuten.

1 2 "\

R ein Wasserstoffatom, R einen Methylrest und R einen

R ein Wasserstoff atom, R einen Jlethylrest und R^J einen

16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form eines optisch aktiven (+)-Isomers vorliegt.

17. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form eines optisch aktiven (+)-Isomers vorliegt.

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18. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form eines optisch aktiven (+)-Isomers vorliegt.

19. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form eines optisch aktiven (+)-Isomers vorliegt.

20. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form eines optisch aktiven (+)-Isomers vorliegt.

21. Verfahren zur Herstellung eines 1-Phenyl-6-azabicyclo[3,2,i]· octane nach Ansprüchen 1 bis 20 der Formel I

worin bedeuten:

R¹ ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylrest mit bis 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist mit einem Phenyl-, Benzoyl- oder 4-Fluorobenzoylrest,

R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und

R^ ein Wasserstoffatom, einen,Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylrest oder einen Nicotinoylrest,

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Sl

dadurch, gekennzeichnet, daß man

A)a) eine Verbindung der Formel II

1 2
worin R und R die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel Ia

N-CJH₂R

1 2
worin R und R die angegebene Bedeutung haben, demethyliert,

* b) eine Verbindung der Formel III

worin R die angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel IV

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worin X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel

-N^#(CH.J, J^e "bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel Ia kondensiert, oder

c) eine Verbindung der angegebenen Formel III mit einer Verbindung der Formel V

R¹-COOH

worin R die angegebene Bedeutung hat, oder einem funktioneilen Derivat derselben, kondensiert und das erhaltene N-Acylderivat der Verbindung III zu einer Verbindung der angegebenen Formel Ia reduziert, und gegebenenfalls

B) die Verbindung der angegebenen Formel Ia mit einer Verbindung der Formel VI

R⁴-OH

worin R^^- einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl- oder einen Nicotinoylreat bedeutet, oder einem funktioneilen Derivat derselben, acyliert zu einer Verbindung der Formel

worin R , R und R^ die angegebene Bedeutung haben·

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SS

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Demethylierung durchführt durch Behandlung der Verbindung II mit Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid, Borchlorid, Borbromid oder Pyridin-hydrοchiorid.

23· Verfahren nach Anspruch 21,. dadurch gekennzeichnet, daß man die Demethylierung bei einer Temperatur von -20 bis 200 ⁰C durchführt.

24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation der Verbindungen III und IV bei einer Temperatur von 20 bis 160 ⁰C in Gegenwart eines Säureakzeptprs durchführt.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Alkalimetallacetat, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation der Verbindung III mit einem funktioneilen Derivat der Verbindung V bei einer Temperatur von 0 bis 120 ⁰C in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt, und die nachfolgende Reduktion des erhaltenen N-Acylderivats der Verbindung III durch Behandlung derselben mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran durchführt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat das entsprechende Säureanhydrid , das entsprechende Säurehalogenid oder den entsprechenden Säureester, und als Säureakzeptor Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Alkalimetallacetat, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat verwendet, und die Reduktion bei

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einer Temperatur von 25 Ms 70 ⁰G durehführt ·

28. Verfahren naeh Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation der Verbindung III mit der Verbindung V bei einer Temperatur von -10 bis 80 ⁰G in Gegenwart von STjSP-Dicyelohexylcarbodiimid oder N-Gyclohexyl-N'-morpholino-methylearbodiimid in einem Lösungsmittel durchführt, und die nachfolgende Reduktion des erhaltenen Bf-Acylderivats der Verbindung ΙΙΪ durch Behandlung derselben mit Lithiumaluminiujahydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran bei einer Temperatur von 25 Ms 70 ⁰G durchführt.

29· Tsrfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung der Verbindung Ia mit einem funktionellen Derivat der Verbindung VI bsi einer Temperatur von 0 Ms 180 ⁰G in Gegenwart eines Säuy@akz@ptors durchführt.

30. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß man als fraktionelles Derivat das entsprechende Säureanhydrid oder Säurehaiogenid, und als Säureakzeptor Pyridin, Triäthylaaing Chinolin, Alkalimetallacetat, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat verwendet.

31· Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung der Verbindung Ia der Verbindung VI bei einer Temperatur von -10 bis 80 ⁰C in Gegenwart von NjiP-Dicyclohexylcarbodiimid oder 2MJyelohexyl-N*-morpholinomethylearbodiimid in einem Lösungsmittel durchführt.

32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

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worin "bedeuten;
ρ

R ein Wassarstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen -und

R-^ ein Wasserstoffatom oder einen Alk&üoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ©der einen Benzoyl- oder Nicotinoylrest,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

worin R die angegebene Bedeutung hat, reduktiv methyliert zu einer Verbindung der Formel Ic

N-CH.

worin R die angegeben© Bedeutung hat, und danach gegebe nenfalls die Verbindung der Formel Ic acyliert mit einer Verbindung der Formel VI .

R⁴-OE

worin R^ einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoyl- oder Nicotinoylrest bedeutet, oder mit einem funktioneilen Derivat derselben.

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33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Methylierung durch Kondensation der Verbindung III mit Formaldehyd oder Alkylchioroformiat, und anschließende Reduktion des erhaltenen Kondensationsprodukts mit Alkalimetallborohydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchführt.

34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei einer Temperatur von O bis 100 ⁰C in einem Lösungsmittel durchführt und die nachfolgende Reduktion bei einer Temperatur von 20 bis 80 ⁰C in einem Lösungsmittel durchführt.

35. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Methylierung durch.Kondensation der Verbindung III mit Formaldehyd oder Alkylchloroformiat und anschließende katalytische Hydrierung des gebildeten Kondensationsprodukts in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatomosphäre in einem Lösungsmittel durchführt.

36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation bei einer Temperatur von 0 bis 100 ⁰C in einem Lösungsmittel und die nachfolgende katalytische Hydrierung bei einer Temperatur von 20 bis 40 ⁰C durchführt, .und als Katalysator Platindioxid, Platin, Palladium-Kohle oder Raney-Nickel verwendet.

37. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß

. man die Acylierung der Verbindung Ic mit einem funktioneilen Derivat der Verbindung VI bei einer Temperatur von 0 bis 180 ⁰C in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.

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38«, Verfahren nach Anspruch 37? dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat das entsprechend© Säureanhydrid oder Säurehalogenidp und als Säureakseptor Pyridine Triäthylamins, 0hinolin₉ Alkalimetallacetat, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimet alle ar "bonat verwendet«,

39» Verfahren nach Anspruch 32 ₉ dadurch gekennzeichnet,- daß man die Acylierung der Verbindung Ic mit der Verbindung VI bei einer Temperatur von -10 bis 80 ⁰C in Gegenwart von N_?N^S-Dicyclohexylcarbodiimid oder M^GyelQiiaxyl-N¹-morpholinomethylcarbodiimid in einem Lösungsmittel durchführt.

40. Therapeutisches Mittel ₉ gekemigeichnet durch ©inen Gehalt an einer Verbindung der Formel

worin bedeuten!

R ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen^ einen Gyeloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen„ oder einen Alkylrest mit bis 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist mit einem Phenyl-, Benzoyl- oder 4-I"luorobenzoylrest,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und

_R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylrest oder einen Nico-

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1,0

tinoylrest,

oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz derselben, als aktive Komponente, gegebenenfalls neben einem pharmatzeutisch verträglichen Trägermittel hierfür.

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