DE2429290A1 - Tricyclische kondensierte imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Tricyclische kondensierte imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Beschreibung zu der Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGTESZETI GYAR RT. Budapest
betreffend
TRI CYGIiIBGHE KONDENSIERTE IMIDAZOL-DERIVATE
UND VERPAHREK ZU IHRER HERSTKLMJHG
Die Erfindung bezieht sich auf neue, tricyclische
kondensierte Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
CH
439-67 i*AÄA
409883/1352
R^ Wasserstoff oder Hydroxylgruppe, η O oder 1 und
m O, 1 oder 2 bedeutet, A für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II)
(II)
R, Z
steht, wobei
R„ Wasserstoff oder Hydroxylgruppe, R,, Wasserstoff oder Aminogruppe und
Q und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Methingruppe
bedeutet, oder aber A für eine Gruppe der allgemeinen Formel (III)
CH
Rc
steht, worin
R. und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methylgruppe,
Chlor oder Nitrogruppe bedeutet,
ferner auf die SSureadditionssalze dieser Verbindungen sowie
auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. .
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über fiebersenkende, entzündungshemmende,
die Yirusvermehrung hemmende und den Albuminschock abwehrende Eigenschaften verfügen.
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Fiebersenkende und ent zündungsheuimende Eigenschaften
zeigen besonders diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Λ für eine Gruppe der allgemeinen
Formel (II) steht, bei der R2 und R, gleichzeitig Wasserstoff
bedeuten oder Rp Hydroxylgruppe und R, Aminogruppe ist.
Auen die Verbindungen, in denen A eine Gruppe der allgemeinen Formel (III) mit identischen Substituenten R. und
4 Rc (beide Wasserstoff oder beide Methylgruppe) bedeutet,
sind in der genannten Weise besonders wirksam. Unter diesen Verbindungen zeichnet sich besonders das 3»4-Dihydro-2H-(lf3)-thiazino/3»2-a7pyrido/5f2-d7imidazol
auB.
Den Albuminschock abwehrende Wirkung zeigen besonders
diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen A eine Gruppe der allgemeinen Formel (III) und R,
Hydroxylgruppe bedeutet. Besonders vorteilhafte Wirkungen hat das 3,4^Dihydro-3-hydroxy-2H-(l,3)-thiazino/3,2-^a7-~
benzimidazole
Zur Hemmung der Virusvermehrung sind besonders diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (l) geeignet,
bei denen R1 Hydroxylgruppe bedeutet. Unter diesen Verbindungen
zeichnet sich besonders das 3>4-Dihydro-3-hydroxy-7,8-dimethyl-2H-(l,3)-thiazino/3,2-a7benzimidazol
aus.
Die fiebersenkende Wirkung wurde nach, der Methode
von Winder untersucht. Männliche Ratten von 210 +1Og
Gewicht wurden subcutan mit 1 ml/100 g 15 #-iger Hefesuspension behandelt. Anschliessend wurde den Tieren die
Nahrung entzogen, Wasser stand ad libitum zur Verfügung.
16 Stunden nach der Behandlung wurde die Temperatur kontrolliert, das Wasser wurde entzogen und die zu untersuchende
Substanz mittels einer Sonde oral verabreicht.
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Die Änderung der rektalen Temperatur der Tiere wurde mit
einem Elab-Elektrothenuoiaeter über 5 Stunden registriert
(CV. Winder u.a.: 1-harmäc. exp. Ther. 138,- 405 /1963/).
Das Ergebnis der mit 3,4-Mhydro-2H-(l,3)-thiazino/J~,2--a7
pyridq/3f2~d7imidazol durchgeführten Untersuchung ist in
Tabelle 1 zusammengefasst. Zum Vergleich sind die mit dem in der Pharmazie weitverbreitet angewendeten Phenacetin
erreichten Ergebnisse ebenfalls angegeben.
| Verbindung | Tabelle Dosis mg/kg |
1 1 |
CVl | V Zeit/Stunden 3 4 5 |
-0,5 -1.8 |
-0.6 -1.1 |
| 3,4-Dihydro-2H-(l,3)- thi azinq/T, 2-a/pyrido /3,2-i7imidazol |
60 120 |
-1.2 -1.8 |
-1.1 -1.4 |
-1.0 -1.8 |
-0.7 -1.6 |
-1.0 -1.4 |
| Phenacetin | 60 120 |
-1.3 -1.7 |
-1.2 -2.1 |
-1.5 -2.4 |
Die den anaphylaxisehen Albuminschock abwehrende
Wirkung wurde mit der Methode von Herxheimer untersucht.
Meerschweinchen von 300-400 g Gewicht wurden durch an zwei
aufeinanderfolgenden Tagen verabreichte 5 #-ige Eialbuoin-Ib*sung
(je 10 ml pro Tag, i.p.) sensibilisiert. Nach swei
Wochen wurden die Tiere dem Aerosol einer 5 ^-igen Albuainlösung
in der Weise ausgesetzt, dass sie es einatmen mussten. Die Zeit bis zum Auftreten dea Schockes wurde
gemessen. Die zu untersuchenden Substanzen wurden 30
Minuten vor der Aerosol-Behandlung in einer Do ei β von
20 mg/kg i.p. verabreicht. Jede Verauohsgruppe bestand aus
409883/1352
6 Tieren. Sie innerhalb iron 10 Minuten keine Dyapnoe zei~
genden Tiere wurden als geschützt betrachtet (H. Herxheimer,
B. Szersemann: Arch. int. Pharmacodyn 125ι 265
/I960/). Mit 3,4-Bihydro-3-hydroxy-2H-( 1,3)-thiazino/2~, 2-a?
benzimidazol wurde bei einer So sis von 20 mg/kg 80 ?4-iga
Schutzwirkung erreicht. Der ED5(>-Wert des Teofillina
beträgtι mitder gleichen Methode gemessen, 17 mg/kg. Auf
Grund dieser Ergebnisse ist anzunehmen, dass die Substanz ein wirksames Arzneimittel gegen Lungenasthma sein kann.
Zur Untersuchung der. hemmenden Wirkung auf die
Virusvermehrung wurde 'die Flaques-Methode gewählt (S. Päcsa,
0. Hankovszky, K. Hideg: Acta microbiol. Acad. Sei. Hung.
12» 215/1965/; S. Päcsa, 0. Hankovszky, K. Hideg: Nature
208, 409 /1965/). Eine HEp-Zellkultur wurde in McCoy
Nährmedium vermehrt, das 10 # inaktiviertes Rinderplasma
enthielt. In Petrischalen von 3 oder 5 cm Durchmesser
c 6
wurden 5 x 10 beziehungsweise 10 HEp-2 Zellen eingebracht
und in dem Hährmediuni bei 370O 2-3 Tage lang inkubiert.
Auf diese Weise wurden einschichtige Zellkulturen erhalten. Nach Entfernen des Nährmediums wurden die Zellschichten
mit 20-150 PMJ (plaque forming unit) des Polyo 1 Virus vom
Mahoney-Stamm infiziert. Nach einstündiger Absorption bei Zimmertemperatur wurden die Kulturen mit Medium P-Il
abgedeckt, das Agar und 0.5 i° Rinderplasma enthielt. Pur
jede zu untersuchende Substanz wurden 4-8 Petrischalen
angesetzt, wobei das Nährmedium die zu untersuchende
Substanz in Verschiedenen Konzentrationen enthielt. Nach 3- und 4-tfigiger Inkubation fand die Auswertung etatt. Die
hemmende Wirkung des 3»4-Dihydro-3-llydroxy-7f8-dimethyl-
-2H-(l,3)-thiazinq^J,2-a/benzimidazols betrug in ÄbhBngig-
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keit von den Eonaentrationsverheltnis3en 50-95 /ο.
Die Verbindungen der alleemeinen Jformel (I), worein
die Bedeutung von R1, n, m, A, R2, Ti,, Q, Z, R. und R^ die
gleiche wie oben iat, werden erfindungagemtas hergestellt,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Poruiel CIV)
Jj , , (IV)
-H- ^-^ (CH„) - SH
H ά η
worin die Bedeutung von A and η die gleiche wie oben ist,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (V)
X - GH9 - CH - GH«
Il (V)
H6 E7
-(GH2)m - X (VI)
worin die Bedeutung von m und X die gleiche wie oben ist, oder aber
Rz- und R,, zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten,
ο 7
umsetzt, die erhaltene freie Base gewünschtenfalla zu einem Salz oder das erhaltene Salz zu der freien Base umsetzt und
das gegebenenfalls erhaltene Isomergemisch gewünschtenfalla
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"7" 2423290
in die reinen Isomeren auftrennt.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann infolge der Tautomerie das Wa3serstoffatom auch zu
dem anderen Stickstoffatom des Imidazolringes überwandern, wobei sich die Doppelbindung umlagert. Die Tautomerie kann
zum Beispiel zu Stande kommen, indem das an den Schwefel gebundene Wasserstoffatom zu dem Ringstickstoff überwandert,
die Doppelbindung sich zum Schwefelatom umlagert und die so gebildete Thionform wieder in die stabilere Thiolform
übergeht, wobei jedes der beiden am Imidazolstickstoff ge- . bundenen Wasserstoffatome zu dem Schwefelatom zurückwandern
kann. Infolge dieser tautomeren Prozesse kann die Verbindung
der allgemeinen Formel (IV) in zwei isomeren Thiolformen vorliegen.
Wenn A, d.h. die Gruppen der allgemeinen Formeln (II) und (III), symmetrisch ist, wenn also II« und R, miteinander,
Q und Z miteinander beziehungsweise R; und R,-miteinander
identisch sind, so sind die beiden infolge der Tautomerie entstehenden "isomeren" Thiolformen in der
Struktur gleich, oder, anders ausgedrückt, die Tautomerie ist scheinbar. Anderenfalls, d.h. wenn A unsymmetrisch
substituiert ist, liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in zwei isomeren Thiolformen vor, deren Verhältnis
zueinander von dem tautomeren Gleichgewicht abhängt.
Sind die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in A asymmetrisch substituiert,
βο können die bei der Reaktion gebildeten Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) ebenfalls als Gemisch zweier Isomere
anfallen.
Sie dem Substituenten A entsprechenden Gruppen der
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allgemeinen Formeln (II) und (III) können auf zweierlei
Weise an den Imidazolring gebunden sein. Die beiden verschiedenen Formen der Bindung bezeichnen die beiden infolge
der oben erwähnten Tautomerie möglichen isomeren Strukturen«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (IV) werden in der Beschreibung, den Beispielen und dem
Anspruchssatz der besseren Übersichtlichkeit halber auch im Falle asymmetrischer Substitution bei A als eine einheitliche
Verbindung bezeichnet, und zwar mit der Bezeichnung der auf Grund der induktiven Effekte der Substituenten
wahrscheinlicheren Struktur.
Der Säureakzeptor und die Verbindung der allgemeinen
Formel (V) können in oeliebiger Reihenfolge zugesetzt werden. Zweckmeasig i3t es jedoch, wenn man dem Reaktionsgemisch
zuerst die als Säureakzeptor verwendete Base und danach die Verbindung der allgemeinen Formel (V) zusetzt.
Die anorganis he oder organische Base kann in Form von fester Substanz, in Form wässriger oder mit Wasser und
Lösungsmittel bereiteter Lösung sowie in Form einer Suspension zugegeben werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Mengen von Wasser und
inertem organischen Lösungsmittel so gewählt, dass das als Nebenprodukt gebildete Halogensalz nicht in Lösung gehen
kann. Auf diese Weise ist das als Nebenprodukt entstehende Halogenid gut von der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
abtrennbar.
Die in Gegenwart eines Säurebindemittela vorgenommene
Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) wird im allge-
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meinen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Wird kein Halogenid
mehr ausgeschieden, so ist die Heaktion beendet.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungaform des erfindungagemßssen Verfahrens werden als Sfciureakzeptoren,
also als Basen, Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, zweckmfisoig
ifatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kalkoxydhydrat usw. eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden
von den als Nebenprodukt entstehenden Halogeniden zum
Beispiel durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird durch Entfernen des Lösungsmittele, zum Beispiel durch Eindampfen zur
Trockne unter vermindertem Druck, gewonnen. Die auf diese Weise erhaltene Base kann durch Umkristallisieren gewünschten·
falls noch gereinigt werden. Zweckmässig kristallisiert man
aus einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel
Il
aua Alkohol, Aceton oder Äther.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
können in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit einer
organischen oder anorganischen Seure die S£ureadditionssalze
hergestellt werden.
Die Sfeureadditionssalze können auch hergeatellt
werden, indem man zu dem bei Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit der Verbindung der allgemeinen
Formel (V) erhaltenen Reaktionagemisch unmittelbar eine
Säure zusetzt.
Die sich gegebenenfalls bildenden Isomeren der allgemeinen Formel (I) oder deren SSureadditionBsalze ·
können auf Grund der voneinander abweichenden phyaikaliachen
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und chemischen Eigenheiten in an sich bekannter V/eise
getrennt werden.
Die erfindungagemfe'ssen neuen Verbindungen werden
in der Pharmazie in Form von mit den üblichen Tregerstoffen
bereiteten pharmazeutischen Präparaten angewendet. Als Triigerstoffe komaien organische oder anorganische Stoffe in
Frage, die zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht in
Reaktion treten.
Die erfindungsgemissen Verbindungen können in den
pharmazeutischen Präparaten für sich oder in Kombination mit anderen, bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die die erfindungsgemeasen Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls sterilisiert
werden. Sie können ferner sonstige Kilfsstoffe, wie zum
Beispiel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele nfc'her erlrutert, ohne dass sie indessen auf die Beispiele
beschränkt bliebe.
Beispiel 1
Beispiel 1
3,4-Dihydro-2H-(1,3)-thiazinq^5,2-a/benzimidazol
15 »0 S (0,1 Mol) 2-Mercapto-benzimidazol werden in
100 ml Alkohol suspendiert und unter Zugabe von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser in Lösung gebracht. Danach
wird das Reaktionsgemisch mit 15,7 g (0,1 Mol) 1,3-Chlor-
-brom-propan versetzt und etwa 3 Stunden lang gekocht. Die Beendigung der Reaktion wird dadurch angezeigt, dass sich
kein anorganisches Salz mehr abscheidet.
Die entstandenen anorganischen Salze werden ab-
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filtriert und mit wenig Alkohol gewaschen. Die Waschflüssigkeit
wird mit dem Filtrat vereinigt und das Ganze unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft.
Man erhalt 12,0 g 3,4-Dihydro-2H-(l,3)-thiazino/3,2-a7
benzimidazol, was 63 7» der theoretischen Ausbeute entspricht.
Schmp.: 146-147°G (Aufheizgeachwindigkeit 4°C/min). Das aus Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei
| 147-1480C. | G10Hj | .0W2 | 2 | ,13 | ί = | 190 | ,26 | ) | K | 14 | ,72 | S | 16, | 85 |
| Analyse für | : G | 63 | H | 5, | 30 | SH | 14 | ,70 | S | 16 | ,20 | |||
| Berechnet, fo | : O | 63 | H | 5, | 36 | |||||||||
| gefunden, $ | Beispiel | |||||||||||||
3,4-Dihydro-2H-( 1,3)-thiazinOj/J, 2-§7benzimidazol-
-hydrοchiorid
Die gemiJss Beispiel 1 erhaltene Base wird in einem
Gemisch aus Alkohol und Aceton gelöst und der pH-Wert der Lösung mit Salzsäure auf 3 eingestellt. Die sich abscheidenden
Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhalt 15,7 g 3,4-Dihydro-2H-(l,3)-thiazino/J,2-a7benzimidazol-hydrochlorid,
das sind 90 $ der theoretischen Ausbeute. Schmp.: 198-1990C.
Analyse für C10H10N2S-HCl (M = 226,73)
Berechnet, j£: C 52,98 H 4,89 K 12,36 S 14,14 Cl 15,63
gefunden, £ s C 53,05 H 5,20 N 12,13 S 14,00 Cl 15,93 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DpO):
7,25 (2H, m, ^H)
6,30 (2H, t, 2N
5,52 (2H, t, ^22
2,34 (4H, s, aromatisch).
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4,5-Dihydro-lH, 3H-C 1,4) -thiazepinq/4", 3-ä7benzimi&azol
16,4 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-methylen-benzimidazol
werden in 100 ml Methylalkohol gelöst und der Lösung 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in wenig Methanol zugesetzt. Danach
werden 15,7 g (0,1 Mol) 1,3-Chlor-broiii-propan zu dem
Reaktionsgemisch gegeben und dieses 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Ende der Reaktion wird dadurch angezeigt,
daaa keine anorganischen Salze mehr abgeschieden werden. Das Produkt wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise
abgetrennt. Man erhelt 15,1 g 4,5-Dihydro-lH,3H-(l,4)-
-thiazepino/4",3-Jj7benziniidazol, was 74 i>
der theoretischen Ausbeute entspricht. Das Produkt schmilzt bei 155-1570C
(Aufheizgeschwindigkeit 4°C/min).
Analyse für O11H12 1^0 (H = 204,29)
Analyse für O11H12 1^0 (H = 204,29)
Berechnet, $S: 0 64,67 gefunden, £ : C 64,55
4,5-Dihydro-lH, 3H-( 1,4 )-thiazepino/4~, 3-^/benzimidazol.
-hydrochlorid
Es wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weiße gearbeitet mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff die
gemSss Beispiel 3 erhaltene Base verwendet wird, Da© erhaltene
Hydrochlorid schmilzt bei 172-174°0 (4°0/min).
Analyse für C11H12NgS.HOT (M » 240,75)
Berechnet, & ' 0 54,88 H 5,44 N 11,63 S 13,32 Cl 14,73
gefunden, # ι 0 54,66 H 5,5o N 11,90 S 13,25 Cl 14,44
3,4-Dihydro-3-hydroxy-7,8-dimethyl-2H-Cl, 3)-thiazino "
t 2-a7benzimidazol
| H | 5, | 92 | N | 13 | ,15 | S | 15 | ,70 |
| H | 5, | 55 | N | 13 | S | 15 | ,44 | |
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17,8 g (0,1 Mol) 2-Thiol-5,6-dimethyl-benzimidazol
Il
werden in 150 ml Äthanol suspendiert und durch Zugabe von
4,0 g (0,1 Mol) Matriumhydroxyd in 10-15 ml Wasser in Lösung gebracht. Danach wird daa Gemisch mit 9,2 g (0,1 Mol)
Epiehlorhydrin versetzt und drei Stunden lang gekocht. Daa Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene
Weise aufgearbeitet.
Man erh< 20,3 g (87 50 3,4-Dihydro-3-hydroxy-
-7,8-dimethyl-2H-(1,3)-thiazino/3,2-a7benzimidazol, das
bei 266-2670C (4°C/min) schmilzt.
Analyse für C12H14NpOS ^ = 234,32) Berechnet, #: C 61,51 H 6,02 N 11,96 S 13,69 gefunden, fo : C 61,56 H 6,13 K 12,00 S 13,36 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in Trifluoressigsßure):
Analyse für C12H14NpOS ^ = 234,32) Berechnet, #: C 61,51 H 6,02 N 11,96 S 13,69 gefunden, fo : C 61,56 H 6,13 K 12,00 S 13,36 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in Trifluoressigsßure):
7,48 (6H1 s, -(.CH3)2)(
6,20 (2H, m, ^1-CH2-CH-CH2-S-)
5,30-5,50 (2H, m, ^W-CH2-CH-CH2-S-)
4,65-4,85 (IH, m, "Ii-CH0-CH -CH0-S-)
2,50 (IH, s aromatisch)
2,58 (IH, s aromatisch).
3,4-Dihydro-3-hydroxy-7,8-dimethyl-2H-(1,3)-
-thiazino/J, 2-§7^ei1zimidazol-hydro chlorid
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene
Weise mit dem Unterschied, das3 als Ausgangssubstanz die
gemäss Beispiel 5 erhaltene Base verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 272-274°C (4°C/min).
Analyse für C12H14N2OS.HCl (M =270,78)
Berechnet, #: C 53,23 H 5,58 H 10,35 S 11,84 Cl 13,10
gefunden, i> s G 53,24 H 6,01 N 10,54 S 12,07 Cl 13,14
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In den folgenden Beispielen wird die Base gemäas Beispiel.1, 3 oder 5, das Seureadditionasalz gemfiss Beispiel
erhalten.
2,3-Dihydro-(1,3)-thiazolo/J, 2-a7benzimidazol
Schmp.: 239-24O0G (4°0/min).
Analyse für C9HgIi2S (M = 178,12)
Berechnet, $>\ C 61,34 H 4,57 N 15,90 S 18,19
gefunden, i> : C 60,59 H 4,60 Έ 15,69 S 18,62
2,3-Dihydro-( 1,3)-thiazoloi/3", 2-jä7benzimidazol-
-hydrochlorid
Schmp.: 217-2190O (4°0/min).
Analyse für O9H8N2SJICl (M = 212,70)
Berechnet, $>i 0 50,82 H 4,26 N 13,17 S 15,08 Cl 16,67
gefunden, $ : C 50,75 H 4,39 N 13,17 S 14,83 Cl 16,84 KernmagnetiBches Resonanzspektrum (in DgO)
6,07 (4H, s, -CH2-CH2-) 2,40 (4H, s, aromatisch).
4,5-Dihydro-2H,3H-(1,3)-thiazepino/3,2-a7benzimidazol-hydrochlorid
Schmp.: 128-129°C (4°C/min). Analyse für C^H^NgS.HCl (M = 240,75)
Berechnet, 'fit 0 54,88 H 5,44 N 11,64 S 13,32 . Cl 14,72
gefunden, 9i : C 54,30 H 5,24 N 11,72 S 13,28 Cl 15,10
3,4-Dihydro-3-hydroxy-2H-(l, 3)-imidazol
Schmp.: 214-2150C (4°C/min).
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242929Q
Analyse für G10H10M2S (M = 206,26)
Berechnet, f*i C 58,23 H 4,89 N 13,58 S 15,54
gefunden,' # : C 58,33 H 5,21 N 13,42 S 15,22
Kernmagnetiachea Resonanzapektrum (in Trifluoreaaigafiure)
6,20 (2H, m, ':N-GH^-OH-GH2-S-)
5,36 (211, m, ^g-CH2-CH-CH2-S-)
2,83" (4H, β, aromatisch).
4,75 (IH, -m, ^N-CH2-CH-CH2-S-)
3» 4-Dihydro-3-hydroxy-2H-(1,3)-thiazinq/3,2-ä7benzimidazol-hydrochlorid
Schmp.: 211-2120C (4°C/min). Analyae für C10H10N2S.HCl (M =242,73)
Berechnet, #: C 49,48 H 4,57 N 11,54 S 13,21 Cl 14,61
gefunden, > : C 49,44 H 4,93 N 11,44 S 13,37 Cl 14,45
Kernmagnetisches Reaonanzapektrum (in DpO)
6,22 (2H, t, :N-GH2-CH-CH2-S-)
5,46 (2H, t,^N-4,95 (IH, m, ^N-22
2,33 (4H, s, . aromatisch). Beispiel 12
4,5-Dihydro^4-hydroxy-iH, 3H-( 1,4 )-thiazepine^, 3-ä7
. benzimidazol
Schmp.: 231-2330C (4°C/min). Analyae für C11H12N2OS (M * 220,29)
Berechnet, $>x 0 59,97 H 5,49 N 12,72 S 14,56
gefunden, $ : C 60,44 H 5,47 N 12,76 S 14,20
Kemmagnetiaches Reaonanzapektrum (in TrifluoreaeigsSure)
6,48 (2H, m, ^N-CHg-iH-CHg-S-)
5,58 (2H, s, -OH2-S-)
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4,80-5A38 (3H, m, >K-GH2-CH-OH2-S-)
2,20 (4H, a, aromatisch). Beispiel 13
4,5-Dihydro-4-hy droxy-lH, 3H-( 1,4)-thiazepine^ 3-^
benziniidazol-hydrochlorid Schmp.: 191-192°C (4°C/min).
Analyse für C11H12W2OS-HCl (M = 256,75)
Berechnet, Ία C 51,46 H 5,10 b 10,91 3 12,49 Cl 13,81
gefunden, <£ : C 50,96 H 5,46 H 10,85 S 12,53 Cl 13,36
3,4-Dihydro-7,8-dime thyl-2H-( 1,3 )-thiazino/3~, 2-j
imidazol
Schmp.: 225-226°G (4°C/min). Analyse für G12H14K3S (M =218,32)
Berechnet, jix C 66,02 H 6,46 N 12,83 S 14,69
gefunden, 5S t C 65,93 H 6,53 N 12,50 S 15,01
3,4-Dihydro-7,8-dime thyl-2H-( 1,3 )-thiazine^, 2-j7benzimidazol-hydrochlorid
Schmp.: 218-2200C (4°C/min). Analyse für C12H14N2S.HCl (M = 254,78)
Berechnet, i>\ C 56,57 H 5,39 H 11,00 S 12,59 Cl 13,91
gefunden, 96 t C 56,92 H 5,10 H 10,85 S 12,73 Cl 13,61
Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (in I)2O)
8,72 (6H, s, (CH3)2 )
7,40-8,70 (2H, m, )
6,50 (2H, t, ^-CH 5,85 (2H, m, iN-CHgg
2,85 (IH, β, aromatisch) 2,75 (IH, s, aromatiech)
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3,4-Dihydro-e, 9-diinethyl-2H, 3H-( 1,3 )-thiazepino/j; 2-a/
fcenzimidazol-hydrochlorid
Schmp.: 138-1390G (4°C/iuin).
Analyse für O13H16 E2S.HCl (M « 268,81)
Schmp.: 138-1390G (4°C/iuin).
Analyse für O13H16 E2S.HCl (M « 268,81)
Berechnet, #: G 58,09 H 6,37 Ii 10,42 3 11,93 Cl 13,19
gefunden, ^sC 58,26 H 6,45 K 10,67 S 11,87 Cl 13,03
Beispiel 17
3,4-Dihydro-7-chlor-2H-( 1,3 )-thiazino/3", 2^i_
imidazol
imidazol
Schmp.: 178-179°0 (4°C/iain)
Analyse für C10H9GlN2Os (M = 240,71)
Analyse für C10H9GlN2Os (M = 240,71)
Berechnet, #: C 49,90 H 3,77 M 11,64 S 13,32 Cl 14,73
gefunden, $ t 0 50,22 H 3,11 M 11,97 S 13,67 Cl 14,28
3,4-3)ihydro-2H-( 1,3 )-thiazino/3", 2-5?pyrido/3", 2-^
imidazol-dihydrochlorid
Schmp.: 182-1830C (4°C/min)
Analyse für C9H9W5S^HGl (M = 267,17)
Analyse für C9H9W5S^HGl (M = 267,17)
Berechnet, cfa G 40,93 H 4,19 W 15,91 S 12,12 Cl 26,84
gefunden, $ t G 40,40 H 4,40 N 16,03 3 12,32 Cl 26,48
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (in DgO)
7.45 (2H, m, ^N-CHg-GHg-OHg-S-)
6.46 (2H, m, iU-CHg-CHg-CHg-S-)
5,50 (2H1 m, >N-CH2-GH2-CH2-S-)
1,50-2,50 ( 3H, Pyridin)
5,50 (2H1 m, >N-CH2-GH2-CH2-S-)
1,50-2,50 ( 3H, Pyridin)
Beispiel 19 _ _
3,4-Dihydro-3»hydroxy-2H-(1,3)-thiazino/3,2-a/
pyrido/3,2-d/imidazol-hydroohlorid
Schmp.: 183-1850C (4o0/min)
pyrido/3,2-d/imidazol-hydroohlorid
Schmp.: 183-1850C (4o0/min)
409883/1352
Berechnet, 1>\ C 44,36 H 4,13 N 17,25 S 13,16 Cl 14,54
gefunden, $ : G 44,25 H 4,10 N 17,63 S 13,27 Cl 14,52
3,4-Dihydro-2H-( 1,3)-thiazino/3,2-Vpyrimidino/5^4-d7
imidazol ■ ' .-
Schmp.: 128-13O0C (4°C/min)
Analyse für CgH8N4S (M = 192,24)
Berechnet, <f<>: C 49,99 H 4,19 N 29,14 3 16,68
gefunden, 56 : G 50,06 H 4,37 N 29,21 3 16,45
Beiaplel 21
3,4 -Dihydro -2II-( 1,3 )-thiazino/3,2-a/pyrimicLino/5,4-d/
imidazol-hydrochlorld
Schmp.: 180-1820C (4°C/inin)
Analyse für CgH8N4S. HCl (M =228,70) Berechnet, i»\ C 42,02 H 3,96 N 24,50 3 14,02 01 15,50
gefunden, % : C 42,01 H 4,07 Ά 23,90 3 14,14 Cl 15,50' '
Kernmagnetiaches Resonanzspektrum (in D„0) 7,32 (2H, m, ^N-Ch2-CH2-CH2-S-) 6,45 (2H1 Λ, .^M-CH2-CH2-CH2-S-) 5,38 (2H, t, ^i-CH2-OH2-GH2-S-) 0,58-0,80 (2H, m, Pyrimidin)
3,4-Dihydro-o-hydroxy-ö-amino-2H-(1,3)-thiazino
Schmp.: 3000C (4°C/min)
Analyse für CgH9N5OS (M = 225,25)
Berechnet, fit C 43,05 H 4,06 ti 31,37 3 14,36
gefunden, # : C 43,09 H 4,17 IT 30,97 3 13,71
409883/1352
3, 4-Mhydro-6-hydroxy-8-amino-2H-( 1,3)-thiazino
/3»2-a/pyrimidino/5,A-d/imidazol-hydrochlorid
ichmp.i 35O°C (4°C/min)
Analyse für G8H9Ju5OSaICl (M = 259,71) Berechnet, fa C 37,00 H 3,88 H 26,97 S 12,34 Cl 1"3,65 gefunden, f* : C 36,86 H 3,49 N 26,89 S 12,50 Cl 13,34
Analyse für G8H9Ju5OSaICl (M = 259,71) Berechnet, fa C 37,00 H 3,88 H 26,97 S 12,34 Cl 1"3,65 gefunden, f* : C 36,86 H 3,49 N 26,89 S 12,50 Cl 13,34
3r4-Dihydro-3,6-dihydroxy-8-amino-(1,3)-thiazino
/j>t 2^a7pyrimidino/5,4-d/imidazol-dihydrochlorid
Schmp,ι 34O°C (4°C/min)
Analyse für C6H9K5O^S.2HCl (M =312,17) Berechnet, #: C 30,78 H 3,55 N 22,43 S 10,27 Cl 22,72 gefunden,^.: 0 30,45 H 3,49 N 22,60 S 9,93 Cl 22,23
Analyse für C6H9K5O^S.2HCl (M =312,17) Berechnet, #: C 30,78 H 3,55 N 22,43 S 10,27 Cl 22,72 gefunden,^.: 0 30,45 H 3,49 N 22,60 S 9,93 Cl 22,23
Beispiel 25 _
2,3-Dihy dro -7-chlor-( 1,3 ) -thi azol 0/3,2-a7benzimidazql-
-hydrochlorid
Schmp.: 176-178°C (4°G/min)
Analyse für C9H7ClN2S^HCl (M « 247#15) Berechnet, ^: C 43,74 H 3,27 B 11,33 S 12,97 Cl 28,69 gefunden, $> ι G 43,60 H 3,55 N 11,20 S 12,69 Cl 28,82
Analyse für C9H7ClN2S^HCl (M « 247#15) Berechnet, ^: C 43,74 H 3,27 B 11,33 S 12,97 Cl 28,69 gefunden, $> ι G 43,60 H 3,55 N 11,20 S 12,69 Cl 28,82
Beispiel 26 _
2,3-Dihydro-7-nitro-(l, 3)-thi azol 0/3,2-a/benzimidäzol-
-hydrochlorid
Schmp.s 180-1820C (4°C/min)
C9H7Ii3O2S.HGl (M * 257,70 )
409883/1352
Claims (1)
- DR. IXG. F. WUKSTJfOFFI)U. E. ν. PECHM ANNDR. ING. D. IiKHRIiXSDIPL. ING. R. GOKTZPATENTANWÄLTEit Af 1JNv! »TEN SO SCH vVE*GERf,TT?A5=SE S tELXnil <0oJ) 60 20 TKLBSTKLKC PROTi24232901Δ-44Pate η ta p. s. ρ r ü c h eVerbindungen der allgemeinen IOrmel (I)(0H2)n(I)worinR.J Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,η O oder 1 und m O, 1 öder 2 bedeutet,A für eine Gruppe der allgemeinen Formel (II)Q C.(H)steht, wobei 5 _..Rp Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R-z ' Wasserstoff oder eine Aminogruppe und Q und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder eine Methingruppe bedeutet, oder-2-409883/1352A für eine Gruppe der allgemeinen Formel (Hx;.CH: Il (in)H5 ^ \ /CIIsteht, worinR. und Ra unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Methylgruppe, Chlor oder eine Nitrogruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen·2, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch T, dadurch g-e-k". e η n-zeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)CHO>- SH (IV)H ■ d nworin A und η die oben-angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali- oder ErdaIkalihydroxyd, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)R,% Halogen ist und entwederRg Wasserstoff bedeutet, undR- für eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI) steht,409883/1352worin - m und X die oben angegebene Bedeutunghaben oderRg und R,, zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, umsetzt, die erhaltene frei Base gewünschtenfaIls zu einem Salz oder das erhaltene Salz zu der freien Base umsetzt und gegebenenfalls das Isomergemisch in die reinen Isomeren auftrennt,3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet, da ß man die Reaktion in einem lösungsmittel, vorzugsweise in wässrigem Alkenol, durchführt.4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt,5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen,409883/1352
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