DE2401879A1

DE2401879A1 - Benzolsulfonamidopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2401879A1
Application number: DE2401879A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Aumueller; Volker Dipl Chem Dr Hitzel; Rudi Dipl Chem Dr Weyer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-01-16
Filing date: 1974-01-16
Publication date: 1975-07-24
Also published as: GB1464521A; IE40720L; JPS50106982A; DK8875A; NL7500314A; BE824444A; LU71645A1; FR2257295A1; FR2257295B1; US3950524A; IE40720B1

Description

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Erüning

Aktenzeichen: Hoe 74/f 006

Datum 15. Januar 1974 Dr. Li/Fo

Benzolsulfonamidopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstelluni

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Sulfonamidopyrimidine der Formel

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

In der Formel bedeuten

X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mit Benzol annelierten hetefoaromatisehen 6-Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und der in Nachbarstellung zu einem Stickstoffatom mit dem übrigen Molekülteil verbunden is±,

R ' Alkoxy oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei Alkyl bevorzugt ist.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonamidopyrimidine. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass man

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X-N-CO-NH-CH₀-CH₀-// ^)-S(o) . Cl

et 2 \ / ^{s 1}Ti

a.) Verbindungen der Formel

CH₃ ·

in dei" X die oben angegebene Bedeutung hat und η die Zahl O bis 2 ist, mit 2-Aminopyrimidinen der Formel

iii der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und.die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zum Sulfonamid oxydiert, oder

b) Benzolsulfonylguanidine der Formel

/T\

X-N-CO "NH-CH _O-CH ,( 7₀

CH₃ ·-. ■ \ ²

±n der X die oben angegebene Bedeutung hat_fmit Verbindungen der Formel ' . ■-

CII-R

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Z bztt. Z" "Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe darstellen, oder deren funktioneilenDerivatenumsetzt, vorauf man anschließend die gegebenenfalls in h und/oder 6 Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführen in die Halogenverbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gevünschten Pyrimidine überführt, oder ·

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ORIGINAL INSPECTED

c) Benzο!sulfonamide der Formel

X-N-CO-NK-CH₀-CH₀-// 7-SO₀-NII , ■

vorin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit e5.nem Pyrimidinderivat der Formel

■ in der R die oben angegebene Bedeutimg hat und T eine reaktive Estergruppe, die Gruppe-NIItNO«, -NHCN, odex* eine niedermolekulare Trialkylannnoniuuigruppe bedeutet, umsetzt, oder ."

d) Verbindungen der Formel . . \; .'-\ . - -· ■'iv H₀N-CH₀-CH,-^ 7-SO-NH-//

■ -mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren dex" Formel

X-N-CO-' . CH,

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in physiologisch unbedenkliche Salze überführt.

Die Umsetzung der unter a genannten Reaktionspartner wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer vorzugsweise organischen Base wie Pyridin •j oder Trimethylamin durchgeführt. Man kann aber auch mit einem molaren Überschuss des Aminopyrimidine arbeiten,

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ORIGINAL INSPECTED

um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschliessende Oxydation der Sulfenamide (n = O) bzw. SuIfinamide (n = 1) erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid', Kaliumpermanganat oder Salpetersäure. Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante (a) dienenden Sulfochloride wird z.B. das Carbamidsäurechlorid X-N-COCl (hergestellt aus der Methyl-

aminoverbindung des Heterocyclus X und Phosgen) mit Phenyläthylamin umgesetzt und der erhaltene Harnstoff mit Chlorsulfonsäure in das X, CH^-substituierte Ureidoäthylbenzolsulfochlorid überführt.

Dieses kann auf bekannte Weise zur Sulfinsäure bzw. Sulfensäure reduziert werden, aus der dann das entsprechende Chlorid darstellbar ist.

Die Kondensation der Acylaminoalkyl-benzolsulfonylguanidine mit den ß-Dicarbonylverbindungen nach b kann beispielsweise mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die ß-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form oder als funktioneile Derivate, z.B. Acetale, eingesetzt; sie können aber auch im "Eintopfverfahren" nach Vilsmeier aus Aldehydacetalen bzw. entsprechenden Enaminen, anorganischem Säurechlorid und Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet man anstelle der Dicarbonylverbindungen entsprechend substituierte Malonsäurediester, Malon-esteraldehyde oder deren funktionelle Derivate, so müssen anschliessend die in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinrings befindlichen Hydroxylgruppen mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann reduktiv z.B. mit Zinkstaub leicht gegen Wasserstoff austauschen lässt.

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Die als Ausgangsverbindungen benutzten Acylaminoalkylbenzolsulfonylguanidine können z.B. durch Zusammenschmelzen der Acylaminoalkylbenzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Mann kann auch Ureidoäthylbenzolsulfochlorid mit Guanidin zum Sulfonylguanidin umsetz_en.

Die Kondensation der Benzolsulfonamide mit den Pyridinderivaten nach c findet bevorzugt in Anwesenheit' einer basischen Verbindung wie Kaliumcarbonat statt.

Als Ausgangsverbiridungen für die. Umsetzung nach c kommen insbesondere 2-Halogenpyrimidine in Frage, die durch Umsetzung der·2-Hydroxypyrimidine mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen werden. Anstelle der 2-Halogenpyrimidine können auch die entsprechenden Trialkylammonium-, Nitroamino- oder Cyanaminopyrimidine umgesetzt werden.

Die Acylierung der Aminoalkylbenzolsulfonamidopyrimidine mit den X-substituierten Säuren nach d wird in üblicher Weise durchgeführt* indem man ein reaktionsfähiges Carbamidsäurederivat mit der Aminoverbindung möglichst in Gegenwart eines Säureacceptors umsetzt.

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulf oanmidopyrimidine kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form ihrer Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermitteln.

In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen zusammengestellt.

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-18	-28	-25	-23
O	-18	-30	-34
-28	• -25	-40	-22

Tabelle

BlutzuckerSenkung in % nach p.o. Verabreichung von 10 mg/kg

der folgenden Verbindungen nach Stunden

4-(ß-N»-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthyl)-N-(5-isobutyl-2-pyrimidinyl)-benzolsulfonamid (Verbindung I)

4_(ß_N»-2-Chinolyl-N»-methylureidoäthyl)-N-(5-äthyl-2-pyrimidinyl)-benzolsulfonamid (Verbindung II)

4-(ß-N'- <k,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl>-N'-methylureidoäthyl)-N-(5-äthyl~2-pyrimidinyl)~benzolsulfonamid (Verbindung III)

Verbindung 1 3 6 24 48

II ■ .
III

Die beschriebenen Beiizolsulfonamidopyriniidine sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Pi^äpareiten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes niellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzv; in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zux- Salzbildxmg können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkali~ hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Ililfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen B'enzolsulfonamidopyrimidine als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonamidopyrimidins und dem gewünschten SiTekt angepaßt ist. Zw^-CCk-

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massig ßeträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Sjmthese der erfindungsgemässen Sulfonamidopyrimidine verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.

Die neuen Verbindungen können auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem andere Antidiabetika wie Biguanide, z.B.. Phenformin, Buformin, Metformin; Geriatrika oder Vitamine.

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Beispiel 1

4~(ß~N' -Methyl-N¹ -2-pyridyltireidoäthyl) -N-( 5-isobxityl-

pyrimidinyl) -bcnz-olsiilf onainid

1»7 S N-Met]ayl-N-2-pyridyl-carbamidsäux"cclilorⁱid (hergestellt aus 2-Methylajiiinopyridin und Phosgen in Benzol mit Pyridin als Säureacceptor) werden in 10 ml Aceton gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung von h --(ß-Aminoäthyl) ·■■■ N-(5~isobutyl"2"pyriniidinyl)-benzolsulfonamid, die durch Verseifung von ^J, 05 g 4~(ß-A*thox3^rcarbofiamidoäthyl)-N«(5~ isobutyl-2-pyriniidinyl) "benzolsuli'onamid (Schrnp. 1 51 "152 c) mit 10 proz. Natronlauge erhalten und mit Wasser, E5.sessig und Aceton versetzt wurde, zügetropft» Mem läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1 Stunde nach« Nach dem Verdünnen mit fesser und Filtrieren säuert man mit verdünnter Essigsäure an, saugt ab und kristallisiert das . 4« (ß~N* ~Methyl-N^l -2-pyridylureidoätliyl) -N- ( 5-isobutyl-2~ pyriinidinyl)-benzolsulfonamid aus Methanol/¥asser um. Es schmilzt bei 177~179°C. " ' '■ ' ..

. In analoger ¥eise erhält man aus dem ■ .

4-(ß-Äthoxycarboxamidoäthyl) -N-( 5~isobutyl«2~pyri.^rnidinyl) benzolsulfonauiid durch Umsetzung mit N~2~Ch.inolyl~N~riieth.yl~ carbamidsäurechlorid (hergestellt aus 2-Methylaminochiiiolin und Phosgen) das . . --

4-(ß-N^!-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-N~(5-isobutyl~2-pyrimidinyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 151-153 C (aus Methanol) -. . -

In analoger ¥eise erhält man aus dem

. 4~(ß~Äthoxycarboxaniidoäthyl)~N~( 5-isobutoxy-2~pyrimidinyl) ·· benzolsulfonauiid vom Schrnp. 158 C . -

durch Umsetzung mit N-Methyl~N"2~pyridyl~carbamidsäxirechlorid das

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4~(ß~N^!-Methyl-N ^l«2-pyridylureidoäthyl)-N-(5~ißobutoxy-2«· pyriinidiirylJ-benzolouliTonamid von Schnip. 149.-1 51 C

(aus Methanol) . '

und mit N-2-Cliiiio.lyl-N-iuetliyl-carbaniidsäureclilorid das

4-(ß-N' ~2"Chinolyl-«N^l-methylureidoäthyl)~N-(5-isobutoxy~ 2«pyriniidi3iyl) »benzolsulfonainid vom Schnip, 151-153 C5 (aus Methanol) -

In analoger Tieise ei'hiilt man aus dem

4--(ß-Äthoxycarboxamidoäthyl) -N~( 5-px^vopyl~2-pyriniidinyl) benzolsulfonainid vom Schmp. 162-163 C durch Umsetzung

mit N-Mcthyl<-N-2~p3^rridyl~car^>bainidsäurechlorid das

A-(B-N¹-Methyl-N^l-2-pyridylureidoäthyl)»N~(5~propyl-2~. pyrimidinyl) -benzoIsulfonainid vom Schmp. 169-171 C (avis

und mit N~2~Chinoly3.~N~methyl--carbainidsaiirechlo.rid das

rl

V-(B-N¹ -2-ClIiIIoIyI-N¹ -mcthylureidoäthyl) -N-( 5-pi"opyl-2-pyrimidinyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. I7O-172 C (aus Methanol/Dioxan) "

In analoger Weise erhält man aus dem

4-(ß~Athoxycarboxamidoäthyl)-N~(5-äthyl-2-pyrimidinyl)-benzo3.sulfonamid vom Schmp. 1.03-1^5 C durch Umsetzung

mit N~Methyl~N~2-pyridyl"Cai^vbamidsätirechlorid das

h-(ß-N' -Mo-fcliyl-ϊί' -2-pyridylureidoäthyl) -N»( 5-äthyi-2-pyrimidinyl)-benzolsulfoncimid vom Schmp. 188-190 C (aus Methanol) . ■ -\ -

mit N-2-Chinolyl-N-methyl-carbamidsäurechlorid das

4-(ß-N«-2-Chinolyl-N¹-methylureidoäthyl)-N-(5-äthyl-2-pyrimidinyl)-benzolsulfonaniid vom Schmp. 19^ (aus Methanol/Dioxan) ■

ORIGINAL INSPECTED

mit N-(4 j 6«Dimethyl-2-pyrimidinyl) -N-methyl-carbamidsäurechlorid (hergostel.lt aus h, 6--Diinetliyl-"2-rnetliylcu:d.r.Opyriruidlii und Phosgen)

das " ,.·

Ί- (ß-N' -('.' , 6-Dimethyl..2-pyrimidinyl)«N' -methylureidoäfchyl) ·- N-(5-äthyl-2-pyrimidlnyl)-benzolsulfonamid vom Schinp. 196~198°C (cms Methanol/Dioxan)

In analoger ΐ/eise erJiält man aus dem

benjiolsulJTonainid vom SchmiJ. 11^—116 C durch Umsetzung

mit N-Met.hyl~N-2.-pyriclyl-carbainidsäureclilorid das

k-(ß-tJ^l -Methyl-N ' -2-pyridylureidoätliyl) -N~( 5-butyl~2 pyrimidinyl) -benzoisulfonaniid vom Schinp. !jh-i^o C
(aus Methanol) . . . - -

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche:

₍{i)j SuIfonamidopyrimidine der Formel

— ■■_ ' --^ * « y ■ ■■■»

X-N-CO-NII-CH₀-CH₀-// ^-SO₀-NH-// 7-2 2 \/ * \ /

CII₃

In v/elcher '" bedeuten - .· .

X- einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mj.t Benzol annelierten heteroax^omatisehen 6-Ring, der ein odex" zvei Stickstoffatome enthalten kann und der in Nachbar . stellung zum Stickstoffatom mit dem übrigen Molekülteil verbunden ist

R Alkoxy, vorzugsweise Alkyl, wobei unter Alkyl ein solches mit 1-Ί C-Atomen verstcxnden wird.

(2) Vcrfab.ren zur Herstellung von Benzolsulfonainidopyrirnidinen entsprechend Ansprxxch 1 dadurch gekennzoichnot, daß man . '

a) Verbindungen der Formel " »· ■

" X-N - C 0 -NH - CH , - CH _ -(I V» S ( 0 ) . Cl 2 2 ^v ' ^{K J} ■"

..in der X die oben angegebene Bedeutung hat und η die Zahl 0 bis 2 ist, mit 2-Aininopyrimidinen der Formel

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N-

in der R die oben angegebene Bedeutung· hat, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zum Sulfonamid oxydiert, oder . ■ . ■ _t ■

b) Benzol'sulfonylguanidine der Formel .

O- ■ · *.'.■■ λ V · -SO₀-NH-C ² \ . . . NH_ ·

^CH3 ■■"■■■ . '

in der X die oben angegebene Bedeutung hat mit • ' Verbindungen der Formel " " _r. ·

O=C -

■." CH-R

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Z bzw. Z ' Wasserstoff'oder eine Alkoxygrux^pe darstellen, oder deren i\inkt ioneil en Deri\^rat en umsetzt, vorauf man - anschließend die gegebenenfalls in h und/oder 6 Stellung hydroxyl!erfen Pyrimidine durch Überführen in die Halogenverbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine über-". führt, oder ' · '---■" -

c) Benzolsulfonamide der Formel

X-N-CO-NH-CH -CH _o-(/ 7-SO -NH

worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem

.£0.3830-/092 1

Pyriinidiiiderivat der Formel

■«*-'·■■■

N~ ' ■

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und T eine reaktive Estergruppe, die Gruppe-NH.NOg, NHCN, oder eine niedermolekulare Trialkylanimoniunigruppe bedeutet, umsetzt, oder ' . '

d) Verbindungen der Formel - .

mit reaktionsfähige«. Derivaten von Säuren der Formel X-N-CO- . - - —

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in physiologisch unbedenkliche Salze überführt.

i -

(3) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen,. ■ zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Benzolsul-fonaniidopyr5.midine der in Anspruch 1 oder 2 wieder gegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze, gegebenenfalls in-Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungs- ' form gebracht verden. . '· .

Sö98aö/ö32i i ^"

ORIGINAL INSPECTED

Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 oder 2 definierten Benzolsulfonamidopyrimidin .oder dessen Salz.' ·

(5) Verwendung von Benzolsulfonylpyrimidinen gemäss Anspruch 1 als Arzneimittel.

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