DE2461604A1

DE2461604A1 - 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2461604A1
Application number: DE19742461604
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Shigeharu Tamada; Kaoru Tanimura; Shiro Yoshizaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-12-26
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1975-07-10
Also published as: US3975391A; HK19781A; DE2461604C2

Description

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.,
Tokyo, Japan

¹¹ 8-Hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Unter den Carbostyril-Derivaten befinden sich bekanntlich wertvolle Arzneistoffe. Typische Verbindungen dieser Art sind in Journal of Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 3 (1972) , Seiten 260 bis 266, JA-OS 38 789/1971 und C.A.,62 (1965), 16212ejbeschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 8-IJydroxy-3_f4™ dihydrocarbostyril-Derivate zu schaffen, die wertvolle Arzneistoffe sind und als ß-Rezeptorenblocker eingesetzt v/erden können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

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Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Als Aralkylreste kommen beispielsweise die Benzyl-, Oi-Methylbenzyl-, or, ίγ-Dimethylbenzyl-, Phenäthyl- und or, Of-Dimethylphenäthylgruppe in Frage. Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopentyl-, Cyclobutyl-.und Cyclohexylgrup™ pe. Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste sind die Pyrrolidino-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperidinyl-, Morpholino-, Morpholinyl-, Piperazino- und Piperazinylgruppe, die durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substi-,tuiert sein können, wie die 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino- und N-Methylpiperazinogruppe. Die Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden.

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(B)

XCH₀CO ²H
O ·

(V)

COCH₂X

(Ά)

(VII)

COCH₂X

(IV)

(C)

(VI) (Ill)

OH

H
O-Alkyl

(VIII)

COCH

^ Ental-H kylierung

O-Alkyl
CIIa)

Entalkylierung

OH

(lib)

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OH

I /R^J

CKCH^nC' _.

(D

1 2

Die Reste R, R , R und X haben die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung.

allgemei-Die verfahrensgemäß eingesetzten 3 ,4-Dihydrocarbostyrile der/ nen Formel VII sind bekannte Verbindungen, die sich beispielsweise nach dem von J.D. Loudon und J. Ogg, J. Chem. Soc., 1955, S. 739, oder dem von F. Mayer et,al., Berichte der dtsch. Chem. Ges., Bd. 60 (1927), S. 858, beschriebenen Verfahren herstellen lassen.

Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit einem Halogenacetylhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator herstellen lassen (Verfahrensweg A).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet·, können auch nach einem der Alternativverfahren (B) + (B') und (C) + (C')_; ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VII> hergestellt werden, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Bei dem Verfahrensweg (B) + (B¹) werden bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit dem Halogenacetylhalogenid neue 8-Halogenacetoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel V

(V)

XCHXO

. ²Ii

0
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erhalten, in der X ein.Halogenatom bedeutet. Diese Verbindungen werden sodann einer Umlagerungsreaktion der Halogenacetylgruppe unter Bildung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IV unterworfen. · .

Bei dem Verfahrensweg (C) + (C) werden bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit dem Halogenacetylhalogenid neye 5-Halogenacetyl-8-halogenacetoxy~3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel VI

COCHpX

(VI)

XCHXO

²II

erhalten, in der X die vorstehende Bedeutung hat. Aus diesen Verbindungen wird durch Hydrolyse die 8-Halogenacetylgriippe abgespalten, und es werden die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV erhalten.

In der Praxis verläuft die Umsetzung der 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile mit dem Halogenacetylhalogenid über eine . Kombination der vorstehend beschriebenen drei Reaktionswege (A), (B) + (B¹) und (C) + (C). Das Reaktionsprodukt ist ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, V und VI, Wenn die Umsetzung bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen durchgeführt wird, besteht das Produkt aus einem Ge-

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misch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V mit einer geringen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VI. Bei der Durchführung der Umsetzung bei verhältnismäßig hohen Temperaturen ist das Produkt ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und VI und einer geringen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel V. Die Trennung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation, erfolgen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform zur Trennung dieser Verbindungen wird nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand auf zerstoßenes Eis gegossen. Die entstandene kristalline Fällung wird mit heißem Wasser oder kaltem Methanol gewaschen. Die unlöslichen Verbindungen werden aus Methanol umkristallisiert. Es werden die 5-Halogenacetyl-S-hydroxy-S^-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel IV erhalten. Die Methanolmutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus

die

Aceton umkristallisiert. Es werden/S-Halogenacetoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel V erhalten. Sodann wird die Acetonmutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden die 5-Halogenacetyl-8-halogenacetoxy~3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel VI erhalten.

Die erhaltenen S-Halogenacetyl-S-substituierten 3,4-dihydrocarbostyrile (wenn R einen Alkylrest darstellt, die 5-Halogen-

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acetyl-8-alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, und wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet, die 5-Halogenacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbos.tyrile) der allgemeinen Formel IV werden hierauf mit einem sekundären oder tertiären organischen Amin der allgemeinen Formel III

hn:

_?1

-.2

(III)

kondensiert. Es werden die entsprechenden 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel II

(ID

erhalten. Wenn R einen Alkylrest darstellt, werden die 3,4-Dihydrocarbostyri'l-Derivate der allgemeinen Formel IXa

(Ha)

erhalten. Wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die entsprechenden 3,4-DihydrocarbostyriI-Derivate der allgemeinen Formel Hb

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(lib)

erhalten.

Die 8-Alkoxyverbindungen der allgemeinen Formel Ha können mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure, zu den entsprechenden 8-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel Hb entalkyliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reduktion der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Hb hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend näher erläutert.

Als Halogenacetylhalogenide können im erfindungsgemäßen Verfahren solche Verbindungen eingesetzt werden, die als Halogenatome ein Fluor-, Chlor-,. Bromr oder Jodatom enthalten. Bevorzugt wird Chloracetylchlorid.

Als Lewis-Säure im Verfahrensweg (A) können beispielsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Eisen (III)-chlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid oder Titantetra-

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chlorid verwendet werden. Aluminiumchlorid ist bevorzugt. Das Molverhältnis von Katalysator zur Verbindung der allgemeinen Formel VII beträgt im allgemeinen 2 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 3 : 1 bis 6 : 1. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie verläuft jedoch glatter in einem inerten organischen Lösungsmittel. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Diäthyläther und Dioxan. Bevorzugt wird Schwefelkohlenstoff. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in der 0,5-

bis 20-fachen, vorzugsweise 2- bis 10-fachen Volumenmenge, bezogen auf die Reaktionsteilnehmer, eingesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im Verfahrensweg (A) wird das Halogenacetylchlorid in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 20 Mol, insbesondere 2 bis 10 Mol, pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel VII eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Raumtemperatur (20 bis 30°C) bis 150 C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80°C.durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt sie 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Die Reaktionsstufe (B) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reaktionsstufe (A). Die Reaktionsstufe (B.¹) ist eine sogenannte Fries-Umlagerung. Sie kann ebenfalls unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktionsstufe (A) durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann in Gegenwart von nicht-umgesetztem Halogenacetylhalogenid durchgeführt werden. Die Gegenwart des Halogenacetylhalogenids verbessert die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel IV.

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Die Reaktionsstufe (C) kann ebenfalls unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktionsstufe (A) durchgeführt werden.

Die Reaktionsstufe (C") zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann mit einer Base_? beispielsweise einera Alkalimetal !hydroxid oder-carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einer anorganischen Säure; wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasserj oder einem niederen aliphatischen Alkohol,, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt werden. Die Menge an Base bzw. Säure hängt von ihrer Art ab. Beispielsweise werden Salzsäure oder Natriumhydroxid in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt, Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 150 C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40 C durchgeführt, wenn zur Hydrolyse eine Base verwendet wird. Bei Verwendung einer anorganischen Säure wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 100°C durchgeführt.

Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten Amine der allgemeinen Formel III sind Alkylarnine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sek.-Butylamin oder tert.-Butylamin, Cycloalkylamine, wie Cyclobutylamin, Cyclopentylamin und Cyclohexylamine Aralkylamine, wie Benzylamin, pi-Methylbenzylairiin, <X , o( -Dxmethyibenzylamin ,

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Phenäthylarain und Q/, <γ -Dimethylphenäthylamin, sowie unsubstituierte und substituierte heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin und N-Methylpiperazin.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Aminen der allgemeinen Formel III kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, da das Amin selbst als Lösungsmittel dienen kann. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan und Diäthylather, Ester, wie Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe,,wie Benzol, Toluol und Xylol,.sowie Nitrile, wie Acetonitrile Äthanol und Isopropanol sind bevorzugt. Das Amin der allgemeinen Formel III wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV_? bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 100°C, und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 10 at, verwendet.

Bei Verwendung von 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden 5-substituierte Aminoacetyl-8-hydroxy—3,4-dihydrocarbostyrile

erhalten

der allgemeinen Formel Hb/ die anschließend reduziert werden. Bei Verwendung von 8-Alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrilen der allgemeinen Formel VII, in der R einen Alkylrest bedeutet, werden die entsprechenden 5-substituierten Aminoacetyl-8-alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel Ha erhalten,

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die hierauf mit einer Halogenwasserstoffsäure umgesetzt werden, um die Alkoxy-Gruppe in der 8-Stellung zu spalten. Es v/erden die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb erhalten.

Beispiele für die zur Entalkylierung bzw. Ätherspaltung verwendbaren Halogenwasserstoffsäuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure. Bevorzugt ist Bromwasserstoff säure. Die Halogenwasserstoff säuren v/erden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Wasser, verwendet. Vorzugsweise wird eine 10-bis 50prozentige, insbesondere 47prozentige,Bromwasserstoffsäure eingesetzt. Zur Entalkylierung wird die Halogenwasserstoff säure in mindestens äquimolarer Menge verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 100 bis 150 C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, während eines Zeitraums von 1 bis 20, vorzugsweise 3 bis 10 Stunden, durchgeführt.

Zur Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb können die üblichen Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder die üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie Palladiummohr, Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Platinschwarz oder Platinoxid, verwendet werden. Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 MoIj pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Hb in einem Lösungsmittel bei Atmosphärendruck und Temperaturen von 0 bis 100 C, vorzugsweise 20 bis 50 C, verwendet. Bei Verwendung von Natriumborhydrid wird als Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder Ätha-

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nol, und bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise ein nicht wäßriges Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, verwendet. Zur katalytischen Hydrierung wird der Metallkatalysator in einer Menge von etwa 0,05 bis 1 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 MoI^ pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Hb in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, oder Isopropanol, bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 100 at, vorzugsweise 1 bis 50 atjund bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150 C > vorzugsweise Raumtemperatur bis 120 C, und vorzugsweise unter Schütteln des Reaktionsgemisches verwendet. Beim Arbeiten bei Atmosphärendruck wird die katalytische Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb 50⁰C und beim Arbeiten unter Druck bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Ha in gleicher Weise wie die Verbindungen der allgemeinen Formel .1Ib hergestellt werden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

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1 2

erhalten, in der R , R und Alkyl die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen werden hierauf mit einem Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff, auf die vorstehend beschriebene Weise entalkyliert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IX

(IX)

1 2

hergestellt werden, in der R und R die vorstehende Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können in analoger Weise, wie es vorstehend beschrieben ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb beschrieben wurde.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und I sind Basen, die mit anorganischen und organischen Säuren Salze bilden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure. Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen einer Lösung der freien Base in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder

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Aceton, mit mindestens der aquimolaren Menge der Säure hergestellt. ·

Sowohl die freien Basen als auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle ß-Rezeptorenblocker, die daher als Broncholytica, zur Erweiterung der peripheren Gefäße und zur Behandlung von Hochdruck,.insbesondere zur Behandlung von Bronchialasthma,verwendet werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoff atome. Sie können daher in vier optisch aktiven Formen auftreten. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachstehend aufgeführten Verbindungen und ihre Hydrochloride, Sulfate, Phosphate., Maleate, Fumarate und Oxalate.

5-(l~Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl~8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,

5;-(l-Hydroxy-2-tert .-butylaraino) -äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,

5-(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-äthyl~8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

5-/1- Hydroxy-2- ( o( -methylbenzylamino)y-äthyl-8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril und

5-/Ί-Hydroxy-2- {οι, or -dimethylphenäthylaminojj'-äthyl-e-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyri1.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangäben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

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Beispiel 1

130 ml Schwefelkohlenstoff werden mit 24,3 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 68 g Chloracetylchlorid versetzt. Sodann werden in das Gemisch unter Eiskühlung und Rühren portionsweise 200 g Aluminiumchlorid eingetragen. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Sodann wird der Schwefelkohlenstoff abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Eiswasser gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8,0 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 189 bis 191°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 13 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 20 g Chloracetylchlorid in 100 ml Nitrobenzol wird portionsweise mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt und 15 Stunden bei 70 bis 75 C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Nitrobenzols dampfdestilliert. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7,2 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 189 bis 190°C.

•Beispiel 3

17 g 8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit einem Gemisch von 66 g Chloracetylchlorid und 30 ml Nitrobenzol versetzt. In das Gemisch werden unter Eiskühlung und Rühren portionsweise 100 g Aluminiumchlorid eingetragen. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30minütigem

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Stehenlassen, wird das Gemisch in 700 ml Eiswasser eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 20 g 5-Chloracetyl-^8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril in weißen Nadeln vorn F. 187 bis 188°C. Die Struktur v/ird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel4

8,5 g 8-Methoxy-3_f4-dihydrocarbostyril werden mit einem Gemisch von 33 g Chloracetylchlorid und 80 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Sodann wird das Gemisch unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 50 g Aluminiumchlorid versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann v/ird die Schwefelkohlenstoff schicht dekantiert und die restliche Lösung mit zerstoßenem Eis versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 11 g 5-Chloracetyl-8-methoxy~3,4-dihydrocarbostyril in weißen Nadeln vom F. 187 bis 188°C. Die Struktur des Produkts wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel5

Eine Lösung von 24,3 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 68 g Chloracetylchlorid in 130 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 200 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Es entsteht das e-Chloracetoxy-S,4-di-

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hydrocarbostyril. Das Reaktionsgemisch wird sodann 2 Stunden bei 60 bis 7O°C gerührt und anschließend wird der Schwefelkohlenstoff abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8,0 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 189 bis 191°C.

Das als Zwischenprodukt bei diesem Verfahren entstandene e-Chloracetoxy-S^-dihydrocarbostyril wird durch Entnahme einer Probe aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Nach Urnkristallisation aus Aceton schmilzt diese Verbindung bei bei 186°C.

Beispiel 6

11,5 g S-Hydroxy-S^-dihydrocarbostyril werden unter Rühren mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann werden unter Eiskühlung und Rühren 21 g Chloracetylchlorid eingetropft, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 35 bis 40°C gerührt. Danach wird überschüssiges Chloracetylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird auf zerstoßenes Eis gegossen, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 5,6 g 8-Chloracetoxy-3,4-dihydrocärbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 182 bis 184°C.

Beispiel7

Eine Lösung von 13 g 8-Hydroxy-3,4™dihydrocarbostyril und 20 g Chloracetylchlorid in 100 ml Nitrobenzol wird unter

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Rühren portionsweise mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt und sodann 15 Stunden auf 7.0 bis 75°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Nitrobenzol durch Dampfdestillation abgetrennt. Nach dem Abkühlen werden die entctandenen Kristalle abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7,2 g S-Chloracetyl-e-hydroxy-S, 4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 189 bisl90°C.

B e is ρ i e 1 8

Ein Gemisch von 6,0 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 15,0 g Chloracetylchlorxd wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 30 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 6 Stunden auf 55 bis 60 C erwärmt und gerührt. Es entsteht das S-Chloracetyl-e-chloracetoxy-3,4-dihydrocarbostyril. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt und 3 Stunden auf 95 bis 100⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, rriit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 189 bis 190°C.

Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird eine Probe des Reaktionsgemisches vor der Hydrolyse entnommen und in Eiswasser eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol im Volumenverhältnis 1:1. umkristallisiert. Es wird das j>-Chloracetyl-8-chloracetoxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 206 bis

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2O7°C erhalten.

Beispiel 9

Eine Lösung von 4 g S-Chloracetyl-ß-hydroxy-S, 4-dihydrocarbostyril in 50 ml Isopropanol wird mit 20 g Isopropylamin versetzt und 3 Stunden auf 60 C erwärmt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 bis 1/4 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristal.lisiert. Ausbeute 3,5 g S-Isopropylaminoacetyl-e-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 274 bis 275 C. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrurn sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 3 g S^-Chloracetyl-e-hydroxy-S ,4-dihydrocarbostyril in 40 ml Isopropanol wird innerhalb 30 Minuten bei 60°C unter Rühren tropfenweise mit 3 g Methylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g 5-Methylaminoacetyle-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid vom F. 254 bis 256°C als farblose amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptions-

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Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

.._... Beispiel 11

Eine Lösung von 2,54 g S-Chloracetyl-e-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril in 30 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60 C unter Rühren tropfenweise mit 2,7 g Äthylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g 5~Äthylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid vom F. 258 bis 260 C als farblose, amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-AbsorptionsSpektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 12

Eine Lösung von 4 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 60 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60 C unter Rühren tropfenweise mit 20 g tert.-Butylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mehrmals aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton (Volumenverhältnis 1 : 2) umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g 5-tert.-Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril~hydrochlorid

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vom F. 253 bis 255 C als farblose, amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrura sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 13

Eine Lösung von 3 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril in 40 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60 C unter Rühren trppfenweise mit 10 g sek.-Butylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g 5-sek.-Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid vom F. 269 bis 271°C als farblose, amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 14

Eine Lösung von 4 g 5-Chloracetyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril in 50 ml Isopropanol wird mit 20 g Isopropylamin versetzt und 3 Stunden bei 60 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 bis 1/4 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,5 g 5-Isopropylaminoacetyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid vom. F. 208 bis 2O9°C in farblosen Nadeln. Die Struktur der Verbin-

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dung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 15

Eine Lösung von 3 g S-Chloracetyl-e-methoxy-S,4-dihydrocarbostyril in 40 ml Isopropanol wird innerhalb 30 Minuten bei 60 C unter Rühren tropfenweise mit 3 g Methylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol urnkristallisiert. Ausbeute 1,5 g S-Methylaminoacetyl-S-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in farblosen Nadeln vom F. 232 bis 234°C. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 16

Eine Lösung von 2,54 g 5-Chloracetyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril in 30 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60 C unter Rühren tropfenweise mit 2,7 g Äthylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g 5-Äthylaminoacetyle-methoxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in farblosen Na-

509828/0984 '

dein vom F. 224 bis 227°C. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 17

Eine Lösung von 4 g 5-Chloracetyl-8-methoxy-3, 4-dihydrocarbostyril in 60 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60 C unter Rühren tropfenweise mit 20 g tert.-Butylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g 5-tert,-Butylaminoacetyl-8-methoxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 208 bis 210°C„ Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 18

Eine Lösung von 3 g S-Chloracetyl-e-methoxy-S,4-dihydrocarbostyril in 40 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60 C unter Rühren tropfenweise mit 10 g sek.-Butylamin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit wasserfreiem Chlorwassers toffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g 5-sek.-Butylaminoacetyl-8-methoxy-3,4-dihydro-

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carbostyril-hydrochlorid in farblosen Nadeln vom F. 212 bis 214°C.

Beispiel 19'

Eine Lösung von 1 g S-Isopropylaminoacetyl-e-methoxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 1/2 Stunden bei einer Badtemperatur von 120 bis 130°C unter Rückfluß "erhitzt. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben, und das Geraisch wird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,5 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gev/aschen und getrocknet. Danach wird die Verbindung in Isopropanol gelöst und mit. wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,5g S-Isopropylaminoacetyl-e-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 274 bis 275°C.

Beispiel 20

Eine Lösung von 0,7 g 5-Methylaminoacetyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoff säure wird 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 120 bis 130 C unter Rückfluß., erhitzt. Danach wird das Reaktionsgeraisch gemäß Beispiel 19 aufgearbeitet. Ausbeute 0,5 g 5-Methylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorld als farblose amorphe Verbindung vom F. 254 bis 256°C.

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Beispiel 21

Eine Lösung von 0,9 g. 5-tert,- Butylaminoacetyl-S-methoxy-S , 4- - dihydrocarbostyrJJL-hydrochlqrid in 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird gemäß Beispiel 19 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 0,2 g 5-tert.-Butylaminoacety1-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als hellgelbe amorphe
Verbindung vom F. 2 53 bis 255°C.

Beispiel 22

Eine Lösung von 0,5 g 5-sek.-Butylaminoacetyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird gemäß Beispiel 19 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 0,24 g 5-sek.-Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3_f4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 269 bis 27l°C,

Beispiel 23

Eine Suspension von 10 g 5-Chloracetyl~8-hydroxycarbostyril in 50 ml Benzol wird mit 10 ml Piperidin versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterrückstand mit
Benzol sowie mit 50 ml Isopropanol gewaschen. Das unlösliche Produkt wird in 150 ml 2prozentiger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft
und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
7,5g S-Piperidinoacetyl-S-hydroxycarbostyril-hydrochloridhemihydrat als weiße amorphe Verbindung vom F. 239 bis 241 C (Zers.).

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Beispiel 24

Eine Lösung von 2,0 g S-Isopropylaminoacetyl-e-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in 40 ml Wasser wird mit 0,5 g Palladiummohr versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck auf 70 bis 75 C erwärmt und geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das im Rückstand enthaltene Wasser wird mit Äthanol durch azeotrop© Destillation vollständig entfernt. Sodann wird der Rückstand mit Aceton versetzt und zur Kristallisation gebracht. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : 2 umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-di- ' hydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 199 bis 201°C.

Beispiel 25

Eine Lösung von 1,5 g" 5-tert.-Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid in 35 ml Wasser wird mit 1,0 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 4 bis 5 at bei 50 bis 60 C geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Danach wird das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : 2 umkristaliisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 240 bis 24l°C.

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Beispiel 26

Eine Lösung von 2,0 g S-sek.-Butylaminoacetyl-e-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 0,8 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml

Äthanol versetzt und zur Abtrennung von Wasser unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit 50 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und auf einen pH-Wert von 7 bis 8,5 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml wasserfreiem Äthanol extrahiert und der Extrakt mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Sodann wird der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : 2 umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g 5-(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-äthyle-hydroxy-Sj'l-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 183 bis 184 C.

Beispiel 27

Eine Lösung von 1,5 g 5-(# -Methylbenzylaminoacetyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid in 130 ml Wasser wird mit 0,7 g Palladiummohr versetzt und bei einem Wasserstoffdruck von 4 at und einer Temperatur von 60 C unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das

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Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Danach wird das Produkt mit 100 ml.Äthanol gewaschen· und aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(l-Hydroxy-2-benzylamino)-äthyl-8-hydroxy™ 3 ,'l-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als weiße amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum.· sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 28

Eine Lösung von 0,4 g 5-(l-Hydroxy-2-benzylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-dihydrat in 50 ml Wasser wird mit 0,1 g Palladiummohr versetzt und bei Raumtemperatur und At-' mosphärendruck unter Wasserstoff .8 Stunden geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,2 g weißes, amorphes 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxycarbo.styril-hydrochlorid. Die Struktur des Produkts wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 29

Eine Lösung von 1,4 g 5-(ei-Benzylaminoacetyl)-8-hydroxy~3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wird in 100 ml Wasser mit 0,7 g Palladiummohr versetzt und bei einem Wasserstoffdruck von 4 at bei 60°C hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene ein-

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gedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Die erhaltenen Kristalle werden mit 100 ml Äthanol gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g weißes, amorphes 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid. Die Struktur des Produkts wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 30

Eine Lösung von 1 g 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-ß-hydroxycarbostyril in 100 ml Wasser wird mit 0,05 g Platinschwarz versetzt und bei einem Wasserstoffdruck von 2 at bei 50 C während 10 Stunden unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton urakristallisiert. Ausbeute 0,9 g weißes, amorphes 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxy~3,4-dihydrocarbostyriihydrochlorid vom F. 270 bis 272°C.

Beispiel 31

Eine Lösung von 2 g 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril in 50 ml Wasser wird mit 0,5 g Palladiummohr versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck 8 Stunden bei 70°C geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g weißes, amorphes 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydro-

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xy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid. Die Struktur des Produkts wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 32

Eine Lösung von 1 g 5-(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril in 30 ml Wasser wird mit 0,1 g Palladiummohr versetzt und 10 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und einer Temperatur von 60 C unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g 5-(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-äthyl-8-hydroxy-3^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid. Die Struktur des Produkts wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 33

Eine Lösung von 1,5 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid in 50 ml Wasser wird mit 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 16 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 5 at und einer Temperatur von 75 C unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Geraisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g weißes, amorphes 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril vom F. 240 bis 241°C.

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- 22 -

Beispiel 34

Eine Lösung von 300 mg 5-/1-Hydroxy-2-(1,1-dimethylphenäthy1-amino)_-7~äthyi-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat in 50 ml Wasser wird mit 100 mg Palladiummohr versetzt und 8 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2,5 at und einer Temperatur von 45 bis 50 C hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 260 mg amorphes 5-/Ϊ-Hydroxy-2-(1,1-dimethylphenäthylamino)J-äthyl-8-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-dihydrat vom F. 120 bis 121°C.

Beispiel 35

Eine Lösung von 1,0 g 5-(1,l-Dimethylphenäthylaminoacetyl)-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat in 50 ml Wasser wird mit 0,2 g Platinoxid versetzt und 20 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 5 at und einer Temperatur von 80°C hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g weißes, amorphes 5-/i-Hydroxy-2-(1, l-dimethylphenäthylamino)_/-äthyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-dihydrat vom F. 120 bis 121°C.

Beispiel 36

1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)~äthyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat wird mit 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um die Verbin-

5 09 828/0984.

dung zur Kristallisation zu bringen. Sodann wird die Verbindung mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden," abfiltriert_r mit Wasser gewaschen und in Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diathylather umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g 5- (l-Hydroxy-2-isopropylamino> -athyl-S-hydroxy-3 ,4-dihydrocar-bostyril-hydrochlorid vom F. 2Ö3 bis i04°C (Zers.).

Auf die gleiche Weise wird folgende Verbindung aus der "entsprechenden 8-Methoxyverbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt: -

5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid vom F. 270 bis 272,5⁰C (Zers.).'

Beispiel 37

Eine Lösung von 1,5 g S-Piperidinoacetyl-S-hydroxycarbostyrilhydrochlorid in 100 ml Wasser wird mit 0,5 g Pallädiüm-äuf-' Kohlenstoff und 0,2 g Paliadiummohr versetzt und 4 Tage bei' einer Temperatur von 70 C in Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Erwärmen in Aceton gelöst. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert» Ausbeute 0,8 g weißes, amorphes 5-(l-Hydroxy-2-piperidino)-äthyl-6-hydroxy-Sf^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-heraihydrat vom

F. 136 bis 139°C

5 0-9fB'2>S7

Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung als ß-Rezeptorenblocker wurde folgendermaßen bestimmt:

Männliche erwachsene Bastardhunde -mit' einem Gewicht von 10 bis 15 kg wurden durch intravenöse Gabe von Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg anästhetisiert. Die Hunde wurden, . , auf ihrem Rücken festgeschnallt und sodann intubiert und _'. nach der Methode von Konzett-Rössler, Arch, exper. Bath» Pharmak., Bd. 195 (1940), Seiten 27 bis 40 und 71 bis.74, künstlich beatmet. Das künstlich eingestellte Atemzugvolumen in der Zeiteinheit wurde mit einem Pneumotachometer gemessen, um den Bronchialwiderstand zu bestimmen. Die Werte,wurden auf einem Polygraph registriert. In den Versuchen wurde ..Histamin ,-._ als Bronchoconstrictor in einer Dosis von 10 mg/kg sowie 1 Mi-, nute vor der Verabfolgung des Histamins eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindung in vers.chien.en Dosen durch die Vena femoralis verabfolgt. Während des Versuchs wurde Natriumpentobarbital'mittels einer automatischen Infusionspumpe in einer Dosis, von 4 mg pro kg infundiert, um die Spon- -, tänatmung zu unterbinden und die Anästhesiebedingungen' über die Veirsuchsperiode konstant zu halten. Die verwendeten Verbindungen, die Dosen und die Werte für den Bronchialwiderstand sind in Tabelle I zusammengefaßt.

509ff287'Ö9&it ■

- 35 Tabelle I

Bronchialwiderstand, %

Dosis, J^/kg Verbindung ' .

OyOl 0,03 0,1 0,3 IjO JO IQ ?Q IQQ

5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)- äthyl-8-hydroxy-

3,4-dihydrocarbo- 0 21,4 50.0 85.0 100. -

styril-hydrochlo- ' ■ '

rid ■ .

5-r(l-Hydroxy-2- .·

tert,-butylamino) - . . ·

äthy1-8-hydroxy-

3,4-dihydrocarbo- 4,3 38,7 85,5 100 100 ■ - - —

styril-hydröchlo-

rid """ ~~ "■■ " ■- -

5-/1-Hydroxy-2-(C^, c{ -dimethylphenäthy lamino )J-

äthyl-8-hydroxy- ■ ·■ ~ .

3,4-dih.ydrocar- 0 4,7 14,2 k$ 2 % l± 100 -

bostyril- . · ^T

hydrochlorid

58_;3 83,3 100 , - -

16_; 6 33,3 66 _f6 100 - . - -

2,7.11,1 2?_r5 50,0 88,3 100 -

Quinterenol 0.0 0 0 0 0 0 7,6 15^ 3J

Isoproterenol	0	16,6
Salbutamol	0	0
Metaproterenol- sulfat (Arotec)	0	0

509828/0984

3ο -

Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an fünf bis sechs Gruppen von männlichen Ratten des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g (10 Ratten pro Gruppe) bestimmt. Vor dem Versuch mußten die Ratten 12 Stunden hungern. Als Vergleichsverbindungen wurden Salbutamol und Isoproterenol verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II Verbindung

5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydracarbostyrilhydrochlorid

Salbutamol

Isoproterenol

' · LD-

i.v.

p.o.

110 1770 (92-131) (1283-2443)

57^1 4620* (52.7-61.9) (4160-5130)*

660 .5-1056)

112.5
879

2587* (235^1-536.1)

Anm.: *) Literaturwerte.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformen oral, intravenös, intramuskulär, rektal oder durch Inhalation verabfolgt werden.

50982 8/09 84

Claims

X* a te κ t a ns ρ r ü c h e·

1. . 8-Hydroxy-3, ^-diiiydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel ΐ . ··, . ■ \ *: -.. ■

)H

1 2

in der R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Was- . s ers to ff,atom,, einen Älkylrest mit 1 bis 4' Kohlenstoff atQitien, einen Aralkylrest mit unverzweigtem oder verzweigtem Ällcylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen .substituierten oder" unsubstitule^terf heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome bilden,und ihre Salze mit Säuren.

2. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxy-3,A-dihydrocärbostyrii. ' '''"""' ' ^:

3, 5- (l-Hydroxy-2-tert.'-butylamino) -äthyl-e-hydroxy-S _r4- '" dihydrocarbostyril. . "

4. 5-(l-Hydroxy-2~sek.-butylamino) -äthyl-S-hydroxy-S,4-dihydrocarbostyril. ' . ; .

5. 5τ/ί~Hydroxy-2-(U -methylbenzylamino)y-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyri1.

6. 5-/l-Hydroxy-2-( of _r o( -dimethylphenäthylamino)_/-äthy1-8~ hydroxy-3,4-dihydröcarbostyrii. " .

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein 3,4-Dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der R ein Wasser stoff a torn oder einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;..mit einem Halogenacetyl-" halogenid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt,

(b) das entstandene 5-Halogenacetyl-3,4-dihydrocarbostyri1 der allgemeinen Formel IV

COCH₂X

(IV)

509828/Q'984

~ 39 -

in der R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

(in)

1 2

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels kondensiert, (c) sofern R einen Alkylrest darstellt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel Ha

COCH N<^_

^{2 X}ß² (Ha)

mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt, und

(d) die gemäß (b) erhaltene bzw. gernäß (c) entstandene Verbindung der allgemeinen Formel Hb

(Hb)

H
ι

OH

mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

509828/0984.

2A61604 HO

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

509828/0984