DE2461860A1

DE2461860A1 - 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate

Info

Publication number: DE2461860A1
Application number: DE19742461860
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Shigeharu Tamada; Kaoru Tanimura; Shiro Yoshizaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-06-13
Filing date: 1974-12-30
Publication date: 1975-12-18
Also published as: GB1496767A; DE2461860C2; US3994901A; HK19681A; MY8200091A

Description

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD,
Tokyo, Japan

" 8-Hydroxy-3 ,'i-dihydrocarbostyril-Derivate "

Unter den Carbostyril-Derivaten befinden sich bekanntlich wertvolle Arzneistoffe. Typische Verbindungen dieser Art sind in Journal of Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 3 (1972) , Seiten bis 266, JA-OS Nr. 38 789/1971 und CA., Bd. 62 (1965), 16212e beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate zu schaffen, die wertvolle ß-Rezeptorenblocker darstellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Spezielle Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-l_ Butylgruppe. Spezielle Beispiele für die Aralkylreste sind _j

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ι -

•Λ

άχε Benzyl-, r-K-Methylbenzyl- , tf, iY.-Dimethylbenzyl-, Phenäthyl- und Cf,D? -Dimethylphenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für die Cycloalkylreste sind die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste sind die Pyrrolidino-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperidinyl-, Morpholino-, Morpholinyl-, Piperazino- und Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Alkylr-est mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie die 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino- und N-Methylpiperazinogruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus einem

3,4-Dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel VI nach folgendein

Reaktionsschema hergestellt werden:

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(VI)

COCHN

R¹

X¹COCHX
• (V)

(IV)

Entalky1ferüng

R¹-

COCHN

(lib)

CH]

OH R¹ I ■ - Γ /R² CH - CHN

0 9 8 5 1/1061

12 3 4

R , R , R , R , X und X¹ haben die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 3,4^Dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel VI sind bekannte Verbindungen, die sich beispielsweise nach dem von J.D.Loudoh und J. Ogg, J. Chem. Soc., 1955, S. 739, oder nach dem von F. Mayer et al., Berichte der dtsch. chem. Ges., Bd. 60 (1927), S. 858, beschriebenen Verfahren herstellen lassen.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Zwischenprodukte sind neue Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend näher erläutert.

Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten oC-Halogenfettsäurehalogenide der allgemeinen Formel V sind oC-Chlorpropionylchlorid, c^-Brompropionylchlorid, #-ChIorbutyrylchlorid, Qt-Brombutyrylchlorid, QfrBrombutyrylbromid und 06-Chlorvalerylchlorid. Bevorzugt werden od-Chlorpropionylchlorid und QürChlorbutyrylchlorid. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit der Verbindung der allgemeinen Formel V ist eine sogenannte Friedel-Crafts-Acylierung.

Beispiele für verwendbare Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid. Bevorzugt wird ■ Aluminiumchlorid. Der Katalysator wird im allgemeinen in einer _j

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Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 MoIj pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung verläuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels, sie wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Diäthyläther und Dioxan. Bevorzugt wird Schwefelkohlenstoff. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis 20, vorzugsweise 2 bis 10 Volumteilen pro Volumteil der Reaktionsteilnehmer eingesetzt. Im allgemeinen wird die Friedel-Crafts-Acylierung mit mindestens äquimolaren Mengen des #-Halogenfettsäurehalogenids der allgemeinen Formel V durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Verbindung in einer Menge von 2 bis 20 Mol, insbesondere 2 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C)bis 150 C. Vorzugsweise wird sie bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 80°C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt sie 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten Amine · der allgemeinen Formel III sind Alkylamirie, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sek.-Butylamin und tert.-Butylamin, Cycloalkylamine, wie Cyclobutylamin, Cyclopentylamin und Cyclohexylamine Aralkylamine, wie Benzylamin,' ol-Methy lbenzy lamin, ÖL, 06-Dimethylbenzylamin, Phenäthyll_ amin und Qi, f\'~Dimethylphenäthylamin, sowie unsubstituierte

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r . π

■·■■■■" ■■ € -

und substituierte heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin und N-Methylpiperazin.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Amin der allgemeinen Formel III kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, weil das Amin selbst als Lösungsmittel wirkt. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan und Diäthylather, Ester, wie Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Nitrile, wie Acetonitril. Äthanol und Isopropanol werden bevorzugt. Im allgemeinen wird das Amin in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 100 C, und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 10 at eingesetzt. Bei der Durchführung der Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels wird das Amin in großem Überschuß über die Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet.

Bei Verwendung von 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel

VI, in der R ein Wasserstoffatorn bedeutet, fallen die entsprechenden 5-Aminoalkanoyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyriIe der allgemeinen Formel Hb an, die zu den Verbindungen der all-

uziert werden köi 509851/1061

4 . gemeinen Formel I reduziert werden können. Wenn der Rest R ,

einen Alkylrest bedeutet, werden die entsprechenden 5-Aminoalkanoyl7-8-alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel Ha erhalten. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung mit einem Halogenwasserstoff zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ub entalkyliert, die anschließend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert werden.

Beispiele für die zur Entalkylierung verwendbaren Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff und Jodwasserstoff. Bevorzugt wird Bromwasserstoff. Die Halogenwasserstoffe werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Wasser eingesetzt. Bevorzugt wird eine wäßrige, 10 bis 50prozentige.Lösung des Halogenwasserstoffs. Bevorzugt wird 47prozentige Bromwasserstoffsäure. Zur Entalkylierung wird der Halogenwasserstoff in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel Ha eingesetzt, und die Umsetzung wird bei Temperaturen von 100 bis 150°C, vorzugsweise unter Rückflußkochen, während eines Zeitraums von 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 3 bis 10 Stunden durchgeführt.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb kann mit üblichen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, wie Palladiummohr, Palladiumauf-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Platinschwarz oder Platinoxid, durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel wird in einer

Verbindung Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 Mol,pro Mol der/

der allgemeinen Formel lib eingesetzt. Die Reduktion wird _j

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in einem Lösungsmittel unter Kühlung bei Atmosphärendruck und bei Temperaturen von O. bis 100 C, vorzugsweise 20 bis 50 C, durchgeführt. Bei Verwendung von Natriumborhydrid wird als Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, Verwendet, während bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise ein nichtwäßriges Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, in wasserfreier Form eingesetzt wird.

Zur katalytischen Hydrierung kann der Hydrierungskatalysator in einer Menge von 0,05 Mol bis 1 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Hb, eingesetzt werden. Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in Wasserstoffatmosphäre und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 100 at, vorzugsweise von Atmosphärendruck bis 50 at, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 15O°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120 C, unter Schütteln des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei der katalytischen Hydrierung bei Atmosphärendruck wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb 50 C und bei der Druckhydrierung bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 5-Aminoalkanoyl-8-hydroxycarbostyrile der allgemeinen Formel VII

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R-

COCHN

-R⁵

(VlI)

12 3

hergestellt werden, in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben. Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VII können in analoger Weise hergestellt werden, wie die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb. Bei der katalytischen Hydrierung entstehen zunächst die entsprechenden 8-Hydroxycarbostyrile der allgemeinen Formel VIII

OH R¹ I I

CH - CHN

(VIII)

1 2 ~λ

in der R , R und R^ die vorstehende Bedeutung haben

oder die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, die hierauf zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I weiter reduziert werden. Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb beschrieben ist.

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- IC -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Entalkylierung der entsprechenden 8-Alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel IX

CH - CHM

^R (IX)

12 3

mit einem Halogenwasserstoff hergestellt werden, R , R , R

und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung» Die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IX erfolgt in analoger Weise, wie sie vorstehend für die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha beschrieben wurde. Die Entalkylierung kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Entalkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ha beschrieben wurde.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha und der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren Salze bilden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen einer Lösung der freien Base . in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, _j

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Isopropanol oder Aceton, rait mindestens einer äquimolaren Menge "der Säure»

Sowohl die freien Basen als auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als ß-Rezeptorenblocker wirken und deshalb als Broncholytica zur Erweiterung der peripheren Gefäße, zur Behandlung von Hochdruck und insbesondere von Bronchialasthma eingesetzt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können daher in vier op- ; tisch aktiven Formen vorliegen. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachstehend aufgeführten Basen und ihre Hydrochloride, SuIfate_/ Phosphate, Maleate, Fumarate und Oxalate.

5—(1-Hydroxy-2-i sopropylamino)-propy1-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,

5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,

5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)~butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,

5- (l-IIydroxy-2-sek.-butylamino) -butyl-8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril,

5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxy-3 _r4-dihydrocarbostyril,

5t(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,

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■"--4*

5-(1-Hydroxy-2-amino)-äthy1-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbos tyri1

5-(l-Hydroxy-2-äthylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-

styril.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sigh auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

8 g 8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 17,1 g Oi-Brompropionylchlorid, 27 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 8 ml Nitrobenzol versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde auf 50 bis 6O°C erhitzt und danach in 200 ml Eiswasser eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 11,5 g 5- (c6-Brompropionyl) - 8-methoxy-3 ,4-dihy drocarbos tyril vom F. 154 bis 155°C.

Beispiel 2

,5 g 8-Methoxy-3,4~dihydrocarbostyril werden mit 26,4 g 0(-Brombutyrylbromid, 17,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 5 ml Nitrobenzol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 50 bis 60°C erhitzt und sodann in 100 ml Eiswasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5 g 5-(oC-Brombutyryl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril vom F. 151 bis 152°C.

^L 509851/1061 ^J

_ γ i —

Beispiel 3

Eine Suspension von 2 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 50 ml Isopropanol wird mit 5 g Isopropylamin versetzt und 2 Stunden auf 60 C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 5 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g weißes, amorphes 5-(fl(-Isopropylaminopropionyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochloriddihydrat vom F. 172 bis 174°C (Zersetzung).

Beispiel4

Eine Suspension von 5 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 50 ml Isopropanol wird, mit 10 g tert.-Butylamin versetzt und 15 Stunden auf 60°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 10 ml Isopropanol versetzt. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Aceton versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Diäthylather versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g farbloses, amorphes 5- ( Oi-tert.-Butylaminopropionyl) -8-methoxy-3 ,4--di-

hydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 207 bis

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21O°C (Zersetzung).

Beispiel 5

Eine Suspension von 2 g der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 50 ml Isopropanol wird mit 5 g Isopropylamin versetzt und 4 Stunden auf 60 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 5 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g farbloses, amorphes 5- ( ß( -Isopropylaminobutyryl) -8~methoxy-3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 204 bis 206 C (Zersetzung).

Beispiel 6

Eine Suspension von 3 g der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 50 ml Isopropanol wird' mit 9 g tert.-Butylamin versetzt und 19 Stunden auf 60°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 5 ml Isopropanol gelöst. Die Lesung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Aceton versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Diäthylather versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g farbloses, amorphes 5- ( ίΧ-tert .-Butylaminobutyryl)-8-methoxy-3,4~dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 160 bis 162 C (Zersetzung). ·

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-Ib-

Bei spiel 7

Eine Lösung von 1,5 g der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung in 15 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 140 C unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Sodann wird das Produkt aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g 5- ( CX -Isopropylaminopropionyl) -8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid vom F. 223 bis 226 C (Zersetzung).

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,5 g der in Beispiel 5 hergestellten Verbin-

als freie Base/
dung/in 15 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird

15 Stunden bei einer Badtemperatur von 130 bis 14O°C unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Hierauf wird das Produkt aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,0 g 5-( «'-Isopropylaminobutyryl)-8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid-hemihydrat vom F. 165 bis 168°C.

Beispiel 9

Eine Lösung von 1 g der in Beispiel 4 hergestellten freien Base in 15 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 140 bis 150°C unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt

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- Η5 -

zur Kristallisation zu bringen. Danach wird das Produkt aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g 5-(tf-tert.-Butylaminopropionyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl-hydrobromid-monohydrat vom F. 224 bis 227°C (Zersetzung).

Beispiel 10

Eine Lösung von 1,5 g der freien Base der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung in 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 19 Stunden bei einer Badtemperatur von 140 bis 150 C unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Sodann wird das Produkt aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g 5-( o(-tert.-Butylaminobutyryl)~8~hydroxy~3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid-dihydrat vom F. 144 bis 146°C (Zersetzung).

Beispiel 11

Eine Suspension von 5 q 5-( Cx'-Brompropionyl)-8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril in 30 ml Benzol wird mit 4,2 ml Morpholin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die beim Abkühlen entstandene viskose Fällung wird abfiltriert und unter Erwärmen in Aceton gelöst. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert, in 30 ml Wasser gelöst und mit

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Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt und im Eisbad abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, in IO ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit IO ml Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g weißes, amorphes 5-(Od-Morpholinopropionyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid-monohydrat vom F. 2 35 bis 236°C (Zersetzung).

Beispiel 12

1,0 g der freien Base der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung wird in 50 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 0,3 g Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt« Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt. Die entständene Fällung wird abfiltriert und in Äthanol gelöst. In die Äthanollösung wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat vom F. 211 bis 213°C.

Beispiel 13

1,0 g 5-(ct-Isopropylaminobutyryl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarj_ bostyril werden mit 20 ml Äthanol und 0,05 g Platinoxid ver-

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γ π

7 18 -

setzt und 10 Stunden bei einer Temperatur von 60 C und einem Wasserstoffdruck von 2 at hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-S-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 196 bis 198°C.

Beispiel 14

1,0 g des Hydrobromids der in Beispiel 9 hergestellten Vex'bindung wird mit 50 ml Wasser und 0,2 g Palladiumschwarz versetzt und 20 Stunden bei 60 C in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,75 g 5-(1-Hydroxy-2-tert. -butylamino) ~propyl~8~hydroxy--3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid-monohydrat vom F. 198 bis 199 C (Zersetzung) .

Beispiel 15

1,0g des Hydrobromids der in Beispiel 10 hergestellten Verbindung wird mit 50 ml Wasser und 0,2 g Palladiummohr versetzt und 10 Tage bei 80°C in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g 5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-butyl-8~hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril-hydro

vat vom F. 164 t 5 0 9 8 51/10 61

bromid als Äthanolsolvat vom F. 164 bis 166 C (Zersetzung).

Beispie]. 16

2 g 5-(tf-Isopropylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyril werden mit 50 ml Äthanol und 0,1 g Palladiummohr versetzt und
15 Stunden bei 75 C und einem Wasserstoffdruck von 35 at
unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Viert von 1 eingestellt und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g 5-(l-Hydroxy-2~isopropylamino)-butyl-8-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-mo'nohydrat vom
F. 196 bis 198°C.

Beispiel 17

1 g 5-( o(-isopropylaminobutyryl) - 8-hydroxy carbostyril-hydrochlorid werden mit 100 ml Wasser und 0,05 g Platinschwarz
versetzt und 18 Stunden bei 60 C und einem Wasserstoffdruck von 40 at unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene
eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,85 g 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4~dihydrocarbostyril-hydrochlorid~monohydrat vom F. 196 bis 198°C.

Beispiel 18

0,5 g 5-(<X-sek.-Butylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyril werden mit 15 ml Äthanol und 0,0025 g Palladiummohr versetzt
und 15 Stunden bei 80 C und einem Wasserstoffdruck von 50 at unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salz-

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säure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,45 g 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydfat vom F. 205 bis 2O7°C.

Beispiel , 19

1,5 g 5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 15 ml 47prozentiger Bromwasserstoff säure versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,4 g 5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid-monohydrat vom F. 198 bis 199 C (Zersetzung).

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 8-Methoxyverbindungen hergestellt:

5-^l-Hydroxy-2- (2-phenäthylamino)_7-butyl-8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid vom F. 127 bis 129°C (Zersetzung);

5-(l-Hydroxy-2-morpholino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid vom F. 183 bis 185 C (Zersetzung) und 5-(l~Hydroxy-2-äthylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryi-hydrochlorid vom F. 213 bis 214,5 C (Zersetzung).

^L · 509851/1061 ^J

Beispiel 20

1,0 g 5- ( ry-tert.-Butylaminobutyryl) -8-hydroxy-3 ,4-dihydrö- . carbostyril-hydrobromid werden mit 50 ml Wasser und 0,2 g Palladiummohr versetzt und 10 Tage bei 80⁰C in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g 5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid als Äthanolsolvat vom F. 164 bis .166°C (Zersetzung).

Beispiel 21

1,0 g 5-(2-Morpholinobutyryl)-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril-hydrobromid werden in 70 ml Wasser gelöst, mit 0,2 g Palladiura-auf-Kohlenstoff und 0,3 g Palladiummohr versetzt

UI¹ 'aü?^{1r u c} ^

und 10 Tage bei 70°C in Wasserstoffatmosphäre/unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g weißes, amorphes 5-(2-Morpholino-l-hydroxybutyl)-8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid-heraihydrat vom F. 183 bis 185°C (Zersetzung). .

Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung als ß-Rezeptorenblocker wurde folgendermaßen bestimmt:

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γ π

- 22 -

Männliche erwachsene Bastardhunde mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg wurden durch intravenöse Gabe von Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg anästhetisiert. Die Hunde wurden auf ihrem Rücken festgeschnallt und sodann intubiert und nach der Methode von Konzett-Rössler, Arch, exper. Path. Pharmak., Bd. 195 (1940), Seiten 27 bis 40 und 71 bis 74, künstlich beatmet. Das künstlich eingestellte Atemzugvolumen in der Zeiteinheit wurde mit einem Pneumotachometer gemessen, um den Bronchialwiderstand zu bestimmen. Die Werte wurden auf einem Polygraph registriert.

In den Versuchen wurde Histamin als Bronchoconstrictor in einer Dosis von 10 mg/kg sowie.1 Minute vor der Verabfolgung des Histamine eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Dosen durch die Vena femoralis verabfolgt. Während des Versuchs wurde Natriumpentobarbital mittels einer automatischen Infusionspumpe in einer Dosis von 4 rcg/kg infundiert, um die Spontanatmung zu unterbinden und die Anästhesiebedingungen über die Versuchsperiode konstant zu halten. Die verwendeten Verbindungen, die Dosen und die Werte für den Bronchialwiderstand sind in Tabelle I zusammengefaßt.

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Verbindung

5- (l-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-.

8-hydroxycarbostyrilhydrochlorid

Tabelle I Bronchialwiderstand, %

Dosis, </"7kg

- 23 -

Q_f01 0,03 0,1 0,3 10 3.Q 0 13,5 33_;7 73,2 92_;3 100

10 30

cn CD co co cn	5-(l-Hydroxy-2-tert,- butylamino)-propy1- 8-hydroxycarbostyril- . hydrochlorid	o ■	V	21,4	65,0	81,8	100	—	100	·■	—
CD								50,0 88,3		—
CD	Isoproterenol	0	16,6	58,3	83_;3	100	0 .0	100
	Salbutamol	0	0	16,6	33,3	66,6	7,6 15,3
	Metaproterenol- sulfat (Arotec)	0	0	²;⁷	11,1	27^5
	Quinterenol	0	0	0	0	0

γ ~ΐ

- 24 »

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformen oral, intravenös, intramuskulär, rektal oder als Inhalationspräparate verabfolgt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. 8-Hydroxy-3^-dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

2 3

R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit unverzweigtem oder verzweigtem Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 4 bis

2 3

6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatomen als Heteroatome, bilden, und ihre Salze mit Säuren.

2. 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril.

3. 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbos ty ri 1 .

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- 26 -

4. 5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

5. 5-(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

6. 5- (l-Hydroxy-2-tert.-butylamino) -px-opyl-8-hydx:oxy-3 ,4-dihydrocarbostyri1.

7. 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

8. 5-(l-Hydroxy~2-amino)-äthyl.~8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

9. 5-(l-Hydroxy-2-äthylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

10. 5-/1-Hydroxy-2-(2-phenäthylamino)-butylZ-S-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

11. 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyri1.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

L -I

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(a) ein 3_f4-Dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem tf-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V

R¹ COCHX

(V)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und X und X¹, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom darstellen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt,

das entstandene 5-( Q^-Halogenalkanoyl)~3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel IV

(IV)

OR" .

1 4
in der R , R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

JIN

(III)

5 0 9 8 51/10 6 1

2 ' 3

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert,

4
(c) wenn R einen Alkylrest darstellt, das entstandene 5-Aminoalkanoyl-8-alkoxy-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel Ha

(Ha)

in der Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

12 3 -

atomen darstellt und R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenwasserstoff entalkyliert und die gemäß (b) oder (c) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Hb

(Hb)

12 3
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

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13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/ oder Hilfsstoffe.

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