[go: up one dir, main page]

DE2458179B2 - Disubstituierte azabicycloalkane, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Disubstituierte azabicycloalkane, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number
DE2458179B2
DE2458179B2 DE19742458179 DE2458179A DE2458179B2 DE 2458179 B2 DE2458179 B2 DE 2458179B2 DE 19742458179 DE19742458179 DE 19742458179 DE 2458179 A DE2458179 A DE 2458179A DE 2458179 B2 DE2458179 B2 DE 2458179B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
following general
groups
azabicyclo
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19742458179
Other languages
English (en)
Other versions
DE2458179A1 (de
DE2458179C3 (de
Inventor
Laszlo Boulogne-sur-Seine; Hugon Pierre Rueü-Malmaison; Pascaud Xavier Dr. Paris; Poignant Jan-Claude Dr. Bures-sur-Yvette; Beregi (Frankreich)
Original Assignee
Science Union Et Cie., Suresnes, Hauts-De-Seine (Frankreich)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union Et Cie., Suresnes, Hauts-De-Seine (Frankreich) filed Critical Science Union Et Cie., Suresnes, Hauts-De-Seine (Frankreich)
Publication of DE2458179A1 publication Critical patent/DE2458179A1/de
Publication of DE2458179B2 publication Critical patent/DE2458179B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2458179C3 publication Critical patent/DE2458179C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

iqu
N
R
LcH2- NH — CO -/
(K)
jCHA
'N /-CH2-NH-CO-/ \
N
R
X5
X4
die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Schwefelsäure und die Phosphorsäure und als organische Säuren die Essigsäure, die Propionsäure, die Maleinsäure, die Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure und die Methansulfonsäure genannt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel II
15
in der n, R, X1', X2, X^, X4 und X5 die angegebenen Bedeutungen besitzen, desacetyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln bestehen.
in der η 1 oder 2, R eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 2 der Reste X1, X2, X3, X4 und X5 Wasserstoffatome und die übrigen 3 Reste X}, X2, X3, X4 und X5, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen oder Methoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfamoylgruppen bedeuten und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen R können beispielsweise hervorgehoben werden die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Methylpropenyl- und outenylgruppen.
Hinsichtlich der Substituenten X1, X2, X3, X4 und X5 kann man beispielsweise als Halogenatome Fluor-, Chlor- oder Bromatome nennen.
Als Säuren, die zur Bildung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind, können beispielsweise als anorganische Säuren
in der η 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der foleenden allgemeinen Formel III
Hal —R
(III)
in der Hai e«n Halogenatom darstellt und R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zi· ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
(CH2),
(IV)
mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan behandelt und die so erhaltene Nilroverbindung der folgenden allgemeinen Formel V
(CH2)B
S=CH-NO2
I
R
in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicycloalkan der folgenden allgemeinen Formel VI
CH2),,
,CH
L-CH2-NH2
N
R
mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden
allgemeinen Formel VII
co—α
kondensiert, wobei η, R, X1, X2, X3, X4 und X5 in den obigen allgemeinen Formeln die obengenannten Bedeutungen besitzen, oder die Verbindungen der allgememen Formel I, in denen «, R, X1, X2, X3, X4 und X5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und mindestens einer der Substituenten X1, X2, X3, X4 ,5 und X5 eine Aminogruppe darstellt dadurch erhält, daß man ein Aminomethyl-azabicycloalkan der allgemeinen Formel VI
,CH,,
L-CH2NH2
in der R und π die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Acetylaminobenzoesäure der folgenden allgemeinen Formel VIII
(VIII)
35
in der mindestens einer der Substituenten X1', X2, X3, X4 und X5 eine Acetylaminogruppe bedeutet, während die anderen die gleichen Bedeutungen wie die Gruppen X1, X2, X3, X4 und X5 mit Ausnahme der Aminogruppe besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der folgenden allgemeinen Formel IX
(CH,).
— NH — CO —<f\—X3'
X5' χ;
(IX)
50
55
in der m, R, X1, X2, X3, X4 und X5 die angegebenen Bedeutungen besitzen, desacetyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die Umsetzung der Derivate der allgemeinen Formeln II und III in Gegenwart von Natriumhydrid erfolgt geeigneterweise in einem wasserfreien Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Xylol.
Vorteilhafterweise bewirkt man die Reduktion der Derivate der allgemeinen Formel V dadurch, daß man bei einem Wasserstoffdruck von etwa 5 kg/cm2 in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumalum niumhydrid als Katalysator und in einem wasse freien Alkohol wie beispielsweise Methanol, arbeite
Die Kondensation der Derivate der allgemeine Formeln VI und VH wird vorteilhafterweise in einer wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydro furan, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Vei laufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoflsäun beispielsweise Triäthylamin, durchgeführt.
Die Deacetylierung der Verbindung der allgemein? Formel IX erreicht man vorteilhafterweise durch Er hitzen dieser Verbindung mit einer wäßrigalkoholi sehen Natriumhydroxidlösung.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen bemer kenswerte pharmakologische und therapeutisch! Eigenschaften, insbesondere antiemetische Eigen schäften, die Magenentleerung stimulierende Eigen schäften, Wirkungen, die auf die Magensekretior Einfluß nehmen, depressive Wirkungen auf das zen trale Nervensystem und hypotensive Wirkungen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindunger ist gering, und die auf intraperitoneafem Wege an nüchternen Mäusen bestimmte DL50 schwankt von 60 mg/kg bis 750 mg/kg
Die antiemetische Wirkung wurde am Hund bestimmt, indem man die Dosis ermittelte, die das durch subcutane Injektion von 100 μg/kg Apomorphin hervorgerufene Erbrechen inhibiert. Man kann beobachten, daß die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen derjenigen von N-( I-ÄthyI-2-pyrrolidinyImethyI)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid überlegen ist und sich sowohl bei oraler Verabreichung als auch durch Injizieren manifestiert.
Es ist ferner beobachtet worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stimulierende Wirkung auf die Magenentleerung besitzen. Diese Eigenschaft wurde nach der Methode von D. A. B rod ie und S. K. K u η d r a t z(Fed. Proc. 25,714,1965)bestimmt, gemäß der die Entleerungsgeschwindigkeit von kalibrierten Amberlit-Kügelchen mit einem Durchmesser von 1 mm gemessen wird, die mittels einer Sonde in die seit dem Tag vor der Untersuchung nüchtern gehaltenen Ratten eingeführt werden. Bei subcutaner Verabreichung besitzen die erfindungsgemäßen Produkte eine DE50, die geringer ist als die des besten Vergleichsprodukts.
Die inhibierende Wirkung auf die Magensekretion wurde an der Ratte nach der Methode von S h a y und Coil. (Gastroent., 5, 43, 1945) ermittelt. Bei intraperitoneal oder intraduodenal gegebenen Dosen von 20 bis 30 mg/kg beobachtet man 4 Stunden nach der Pylorusligatur eine Erniedrigung des Säuredurchsatzes von 40% bis 60%.
Die neurologische Untersuchung der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Mäuse und Ratten zeigt eine Verminderung der motorischen Aktivität und eine signifikante Verminderung der durch den Skinner-Behälter bedingten Reflexe.
Schließlich beobachtet man am betäubten Hund eine hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte, die eine Folge eines adrenolytischen Verhaltens ist.
Zum Nachweis dieser pharmakologischen und tnerapeutischen Eigenschaften wurden Vergleichsuntersuchungen durchgeführt, bei denen als Vergleichssubstanzen anerkannt gut wirksame vorbekannte Produkte gleicher Wirkungsrichtung eingesetzt wurden, nämlich:
N-(I- Äthyl - 2 - pyrrolidinylmethyl) - 2 - methoxy-5-sulfamoylbenzamid (Verbindung A),
4 - Amino - 5 - chlor - N - (2 - diäthylaminoäthyl)-2-methoxybenzamid (Verbindung B) und
N - Benzoyl - Ν',Ν' - di - η - propyl - dl - isoglutamin (Verbindung C).
Die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
Ver Toxizität 363 Anti Magen Magen
bindung DL50 513 emetische ent sekretion
von 200 Wirkung leerung DE50
Beispiel 750 DE50
(mg/kg) 210 kg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
i. p. 250 S. C. S. C. i. p.
1 100 31,7 10 30i.d.
2 375 18,5
3 246 p. o. 3 19
4 100 25
5 691 20
6 295 25
7 505 1,2 10
8 354 30
9 > 2000 p. o. 8,3 2
10 85 7,5
11 90 38,5 6
12 80 6
13 70 35,3 0,50
14 106 p. o. 4,6
15 528 p.o. 37,5 14,7
16 190 <10
17 175 <10 10.5
18 8070 <10
19 3,75 12
20 1,7
21 5,7 12,3
A 33 61
B 85 8
C 575 i.d.
bindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Talkum, Stärke, Glucose oder Kakaobutter, bestehen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Dragees, Gel-Kügelchen, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rectalem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Die verabreichten Dosierungen können in Abhängigkeit von dem Einzelfall von 10 mg bis 200 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 100 mg, variieren und können einbis fünfmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind mil dem Kofler-Block bestimmt worden.
Beispiel 1
N-Äthyl^-G-methoxy-S-sulfamoyl-benzoamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan
Aus den obigen Versuchsergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den vorbekannten Substanzen ein günstigeres pharmakologisches Verhalten in bezug auf die antiemetische Wirkung, die Magenentleerung und die Magensekretion aasüben und aufgrund ihrer durchwegs geringen Toxizität auch hinsichtlich des therapeutischen Index sich den vorbekannten Vergleichsverbindnngen als überlegen erweisen.
Die geringe Toxizität und die obigen Eigenschaften erlauben die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie und insbesondere zur Behandlung von Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüren, der Magenhypersekretion, von öfoeJkeks- and Breciareiz-Syndronien zentralen Ursprungs and der
CH2-NH-CO
SO2NH2
OCH1
Gegenstand der Erfindang sind daher pharmazeutische Zöfcereitungeii, die ans mindestens einer Ver-Man gibt zu 1500 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol 57,6 Gewichtsteile (1,2MoI) Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Parafin.
Zu dieser Suspension gibt man nach und nach im
Verlaufe von einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 150 Gewichtsteilen (1,2MoI) 3-Azabicyclo[3,3,0]octan-2-on in 600 Gewichtsteilen wasserfreiem Xylol. Man erhitzt die Mischung während
45 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, gibt im Verlaufe von 30 Minuten 187 Gewichtsteile (1,2MoI) Äthyljodid zu und erhitzt die Reaktionsmischung während einer Stunde auf 110cC. Nach dem Abkühlen setzt man 400 Gewichtsteile Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Durch Destillation erhält man 95,5 Gewichtsteile N-Athyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan-2-on, Siede- punkt/0,2 mm Hg = 76°C bis 79°C, n'i = 1,4872.
Nach der Extraktion der wäßrigen Schicht mit 500 Gewichtsteilen Chloroform, dem Trocknen, dem Einengen und der Destillation erhält man erneut
46 Gewichtsteile N - Äthyl - 3 - azabicyclo [3,3,0] octan-2-on, das den gleichen Siedepunkt und den gleichen Brechungsindex besitzt wie das aus der organischen Schicht gewonnene Produkt.
Zu 91 Gewichisteflen N-ÄAyl-3-azabicyclo[33jO]-octan-2-on gibt man im Verlaofe von 20 Minuten 74,7 Gewichtsteile {0,59 MoQ Dimethylsulfat, {«fern erhitzt dann die Reaktionsmischnng während 9Θ Minuten auf 6O0C bis 6S0C Nach dem· Abkühlen vmä der Zugabe von eisgekühltem Wasser behandelt man die Reaktionsmischung mit 182 Gewichisteiien einer
6$ 3,25n-Lösung von Natriummethylat in Methanol. Man röhrt wählend 3Θ Minuten bei Raumlemperaftir und gast dann 54,3 Gewiohtsteüe #£9 Moi? Nätromethan zu. Nach dem Röhren während einer Säaade
709515/433
5 510*·
ίο
20
bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 200 Gewichtsteilen Wasser behandelt, und der in dieser Weise gebildete Niederschlag wird an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 62,5 Gewichtsteile N -Äthyl - 2 - nitromethylen - 3 -azabicyclofJU^oclan, das nach der Umkristallisation aus einer Benzol/ Cyclohexan-Mischung bei 860C schmilzt.
Man reduziert 54 Gewichtsteile N-Äthyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo[3,3,0]oclan in Form einer Lösung in 500 Gewichtsteilen wasserfreiem Methanol bei einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 in Gegenwart von 20 Gewichtsteilen Raney-Nickel. Nach dem Abfiltrieren und dem Waschen des Katalysators mit Methanol verdampft man das Filtrat im Vakuum )5 und destilliert es. Man erhält 30 Gewichtsteile N-Äthyl-2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]oclan, Siedepunkt/0,25 bis 0,30 mm Hg = 88 C bis 90 C. Diese Reduktion kann auch mit Lithiunriluminiumhydrid bewirkt werden.
Zu einer Lösung von 10.77 Gewichtsteilen N-Äthyl-2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan und 6,46 Gewichtsteilen Triäthylamin in 100 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man nach und nach eine Lösung von 17 Gewichtsteilen 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid in 250 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Mischung während einer Stunde auf 450C, filtriert das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid ab und verdünnt das Filtrat mit 50 Gewichtsteilen Äther. Nach 24 Stunden filtriert man den Niederschlag ab und behandelt ihn mit 130 Gewichtsteilen siedendem Äthanol. Nach dem Trocknen erhält man 13.5 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt 232°C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid wird wie folgt hergestellt: Man gibt im Verlaufe von 45 Minuten bei einer Temperatur von 0° C 233 Gewichtsteile Chlorsulfonsäure zu einer Suspension von 125 Gewichtsteilen (0,82MoI) o-Anissäure in 450 Gewichtsteilen wasserfreiem Chloroform. Man hält die Reaktior.smischung während 90 Minuten bei Raumtemperatur und steigert dann die Temperatur nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 90 Minuten aufrechterhält. Man trennt das Chloroform ab und behandelt den Rückstand unter Rühren mit 800 Gewichtsteilen eines Eis/Wasser-Mischung. Nach dem Abfiltrieren wäscht man den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 34 Gewichtsteile 2-Methoxy - 5 - chlorsulfonyl - benzoesäure. Schmelzpunkt = 145 C
Man behandelt das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt mit 135 Gewichtsteilen konzentriertem Ammoniak und 136 Gewichtsteilen Wasser. Man läßt die Reaktionsmiscrmng während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt dann unter Kühlen der Mischung mit Eis 320 Gewichtsteile Wasser zu. Nach dem Ansäuern mit 170Gewiditsteilen konzentrierter CMorwasserctoflsäare wird die ausgefällte Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen raid getrocknet Man erhält 26£ Gewichtstefle 2-Medioxy-5-sulfaanoyl-benzöesäBre, Schmefapunkt = 224° C bis
30
35
40
45
50
55 hält die Mischung während 2 Stunden am Rückfluß verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum, behan delt den Rückstand mit 500 Gewichtsteilen wasser freiem Benzol und erhält nach dem Vertreiben des Benzols im Vakuum 29 Gewichtsteile 2-Methoxy· 5-sulfamoyl-benzoylchIorid mit einem Schmelzpunkl von I48°C bis 1500C, der nach der Umkristallisatior aus Benzol auf 156°C ansteigt.
Beispiele 2 bis 19
Die folgenden Derivate werden nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren hergestellt.
2. N-Allyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl)-benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt = 163C bis 164C (lsopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy - 5 - sulfamoyl - benzoylchlorid und N - AlIyI-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3iO]octan (Siedepunkt/5 mm Hg = 112 C). Die letztere Verbindung erhält man aus N-Allyl-2-nitromethylen-3-azabicyclo[3,3,0]octan (Schmelzpunkt = 99 C bis lOO'C [Benzol]), das man seinerseits ausgehend von N-Allyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan-2-on (Siedepunkt/0,4 mm Hg = 86 C bis 88 C) erhält, welches man aus 3-Azabicyclo[3,3.0]octan-2-on erhält.
3. N-Äthyl-7-(2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidomethyl) - 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt = 24Γ C bis 242r C unter Zersetzung (Dimethylformamid/Wasser). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid und N-Äthyl- 7 - aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan (Siedepunkt 0,3 mm Hg = 76- C bis 78"C). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-Äthyl-7-nitromethylen-8-azabicyclo[4,3,0]nonan(Schmelzpunkl = 101 C bis 102° C [Cyclohexan]). Die letztere Verbindung erhält man ihrerseits aus N-Äthyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on (Siedepunkt/0,5 mm Hg = 99 C bis 102C), das man ausgehend von 8-AzabicycIo[4,3,0]nonan-7-on bereitet.
4. N-(2-Methyl-propen-2-yl)-2-(2-methoxy-5-sulfamoyl - benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan (Schmelzpunkt = 183 C bis 185 C [Äthanol]). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid und N - (2 - Methyl - propen - 2 - yl) - 2 - aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan (Siedepunkt/0,1 mm Hg = 75C bis 77 C). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-(2-Methyl-propen-2- yl) - 2 - nitromethylen - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan (Schmelzpunkt = 128°C bis 129C [lsopropanol]), das man seinerseits aus N-(2-Methylpropen - 2 - yl) - 3 - azabicyclo[3J,0]octan - 2 - on (Siedepunkt/O^ mm i% = 1O©°C bis H32°Q erhält, das mm aasgehend von 3rA2aöicyclo[3,3,OJoctaa-2-oa bereitet
5. NÄthl2{2%It
hyl2{2mel%It>en2ajmdojae&
bicyclo[33^oäan, Schmelzpunkt = 94^C(Cy clohexan). Diese Verbindung erhält maa ausgehend von 2-Me%i-benz©ylcyQiM ma N-ft&yi-2Aminomeäi]^3az^i<giäöj;33<gt
Za einer Suspension der in der obigen Weise gewonnenen 2-MeÖioxy-5-snlfe33ioyä-beHZoesäure in 600 GewichtsteÄea wasserfreiem Te&afaydroniran gibt
Man ]gäöj;33,<goetaii.
6. N-ÄthyI-2-{2-nitrofoen2aHHdometfayi)--3-azabicycloiSAÖlecteSölk 1330C(I
propanole Diese Verbindung erhält man ausgehend von Z-ifeo-beflawieMorM und N-H&#-
7. N-Äthyl-2-(2-amino-benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan, Schmelzpunkt = 1150C(Cyclohexan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Amino-benzoylchlorid und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
8. N - Äthyl - 2 - (3 - sulfamoyl - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan (Schmelzpunkt = 110° C [Äthylacetat]). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3-Sulfamoyl-benzoylchlorid und N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
9. N - Äthyl -T-(I- methoxy - 5 - chlor - benzamidomethyl) - 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan, Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids = 170° C bis 174 C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid und N - Äthyl - 7 - aminomethyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
10. N - Äthyl - 2 - (3,4 - dichlor - benzamidomethyl)-3-azabicycIo[3,3,0]octan, Schmelzpunkt =·- 97 C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
11. N-Äthyl-2-(2-methoxy-4,5-dichlor-benzamidomethyI)-3-azabicy:lo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 198°C bis 199'C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4,5-dichlorbenzoylchlorid und N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]-octan.
12. N - Äthyl - 2 - (2 - methoxy - 5 - trifluormethyl - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 194C bis 196°C (Azetonitril). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoylchlorid (Siedepunkt = 116" C/8 mm Hg, Schmelzpunkt = 35°C bis 36° C) und N-Äthyl-2-aminomethyl-3-azabicyclo[3,3,0]octan.
13. N - Äthyl - 2 - (2 - methoxy - 5 - brom - benzamidomethyl)-3-azabicyclo[3,3,0]octan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 2060C bis 2070C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-brom-benzoylchlorid und N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0> octan.
14. N - Äthyl - 7 - (3,4 - dichlor - benzamidomethyl)-8-azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt des Hydrochlorids = 197°C bis 198°C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und N-Äthyl-7-aminomethyl-8-azabic3'clo[4,3,0]nonan.
15. N - Methyl - 7 - (2 - methoxy - 5 - sulfamoyl - benzamidomethyl; - 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt = 249° C (Dimethylformamid/ 5S Wasser). Diese Verbmdrang erhält man ausgehend von 2-Me&oxy-5-siiMfemoylbeiizoyldilorid und
hl8bil[4303
nonan.
16. N-Metfayl-7-{2^-dimemoxy-benzaniidomethyl)-8-azabicyclo[43,93nonan-Schmelzpunkt des Hydrochiorids = ISO0C (Allylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2,5-Dimethoxybenzeylchlorid und N-Methyl-7-aminometihyi-S-azabicycio[4^^|nonan. 6s
Π. N-MeifeyI-7-(2-metiiQxy-5-triflaormethylbeazansdonie&yl} - 8 - azabicydcfjiAOlnonan. Scfameizponkt === 910C iCyclofaexan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoylchlorid und N-Methyl-7-aminomsthyl-8-azabicyclo[4,3,0]nonan.
18. N- Methyl - 7 - (2 - methoxy - 5 - brom - benzamidornethyl)-8-azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Halbhydrats = 1600C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-5-brom-benzoylchlorid und N - Methyl - 7- aminomethyl - 8 - azabicyclo[4,3,0]-nonan (Siedepunkt = 110° C bis 111 °C/8 mm Hg, Schmelzpunkt des Dihydrochloride = 242° C [Isopropanol]). Die letztere Verbindung erhält man ausgehend von N-Methyl-7-nitromethyIen-8 - azabicyclo[4,3,0]nonan (Schmelzpunkt = 113°C [Benzol]), das man seinerseits ausgehend von N-Methyl-S-azabicyclorj^CQnonan-2-on (Siedepunkt = 1240C bis 126°C/8mmHg) erhält, das man aus 8-Azabicyclo[4,3,0]nonan-7-on herstellen kann.
19. N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidomethyl)-3-azabicyclor3,3,0]octan.
Cl
1—CH2-NH — CO
N
C2H5
OCH3
Zu 2,5 Gewichtsteilen Triäthylamin gibt man eine Suspension von 6 Gewichtsteilen 2-Methoxy-4-acetylamino-5-chlor-benzoesäure in 50 Gewichtsteilen wasserfreiem Tetrahydrofuiran. Die in dieser Weise erhaltene Lösung wird nach und nach zu einer bei 00C gehaltenen Mischung aus 2,7 Gewichtsteilen Chlorameisensäureäthylester und 80 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran gegeben. Nach lOminütigem Rühren setzt man 4,1 Gewichtsteile N - Äthyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan zu. Man beläßt die Reaktionsmischung während 10 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann nach und nach bis zum Rückflußsieden, das man während 60 Minuten aufrechterhält.
Nach dem Abkühlen filtriert man die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach der Umkristallisation aus 50 Gewichtsteilen Äthylacetat erhält man 5,5 Gewichtsteile N-Äthyl-2 - (2 - methoxy - 4 - acetylamino - 5 - chlor - benzamidomethyl^-azabicycloP^^octan, Schmelzpunkt = 156°C bis 157°C (Äthylacetat).
Man erhitzt 7 Gewichtsteile N-Äthyl-2-(2-methoxy-4-acetyl-amino-5-chlor-benzamidomethyl)- 3-azabicyclo[3,3,0]octan während 70 Minuten in Gegenwart von 17,7 Gewichtsteilen einer 2 n-Natriumhydroxidiösung und 15 Gewichtsteilen Methanol Nach dem Abkühlen filtriert main den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus 4Q Gewichtsteilen Acetonitril um and erhält 5 Gewichtsteile N-ÄthyI-2-{2-merhoxy-4-amino-5-chlorbenzamidomethyQ - 3 Schmelzpunkt - I28°C Us IWC
Beispiele 20 and 21
Die folgenden Derivate werden nach dem ia Bei* spie! 19 beschriebenen Verfahren hergestellt.
5
20. N - Äthyl - 7 - (2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlorbenzamidomethyl) - 8 - azabicyclo[4,3,0]nonan. Schmelzpunkt = 165°C (Isopropanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4 - acetylamino - 5 - chlor - benzoesäure und s N -Äthyl - 7 - aminomethyl - 8 - azabicyclo[4,3,0]-nonan.
21. N- Allyl - 2 - (2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlor benzamidomethyl) - 3 - azabicyclo[3,3,0]octan Schmelzpunkt = 115°C (Acetonitril). Diese Ver bindung erhält man ausgehend von 2-Methoxy 4 - acetylamino - 5 - chlor - benzoesäure unc N - Allyl - 2 - aminomethyl - 3 - azabicyclo[3,3,0] octan.
S 510b

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Disubstituierte Azabicycloalkane der allgemeinen Formel I
vei bindung der folgenden allgemeinen Formel V
N — NH-CO V ^ V
/~ 3 X4 (D \ / I \ R LcH3 X5
in der η 1 oder 2, R eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 2 der Reste X1, X2, X3, X4 und X5 Wasserstoffatome und die übrigen 3 ResteX,, X2, X3, X4 und X5, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Methylgruppen oder Methoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Sulfamoylgruppen bedeuten und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Azabicycloalkanon der allgemeinen Formel II
(H)
35
40
in der η 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Halogenid der folgenden allgemeinen Formel III
Hal —R
(HD
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R die in Anspruch 1 genannte Bedeu ung hat, umsetzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV
CH2
(IV)
55
60
N
R
mit Dimethylsulfat, Natriummethylat und Nitromethan behandelt und die so erhaltene Nitro-
-CU- NO2
(V)
N
R
in Gegenwart von Raney-Nickel oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das gebildete Aminomethyl-azabicycloalkan der folgenden allgemeinen Formel VI
CH2),
1-CH2-NH,
(VI)
mit einem substituierten Benzoylchlorid der folgenden allgemeinen Formel VII
CO-Cl
(VIII
wobei n, R, X1, X2, X3, X4 und X5 in den obigen allgemeinen Formeln die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert oder die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen n, R, X1, X2, X3, X4 und X5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und mindestens einer der Substituenten X1, X2, X3, X4 und X5 eine Aminogruppe darstellt, dadurch erhält, daß man ein Aminomethyl-azabicycloalkan der allgemeinen Formel VI
1 y
CH2NH2
(VI)
in der R und η die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Acetylaminobenzoesäure der folgenden allgemeinen Formel VIII
HOOC
(VIII)
A5 A4
in der mindestens einer der Substituenten X.'. X'-.
X£, X4 und Χ; eine A^etylaminogruppe bedeutet, während die anderen die gleichen Bedeutungen wie die Gruppen X1, X2, X?, X4 und X5 mit Ausnahme der Aiiiinogruppe besitzen, kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Derivat der folgenden allgemeinen Formel IX
DE19742458179 1973-12-14 1974-12-09 Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2458179C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5803473 1973-12-14
GB5803473A GB1458217A (en) 1973-12-14 1973-12-14 Distributed azabicycloalkanes a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2458179A1 DE2458179A1 (de) 1975-06-19
DE2458179B2 true DE2458179B2 (de) 1977-04-14
DE2458179C3 DE2458179C3 (de) 1977-12-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
DE2458179A1 (de) 1975-06-19
BE823353A (fr) 1975-06-13
DE2462212B2 (de) 1979-02-15
PH11169A (en) 1977-10-28
US3972994A (en) 1976-08-03
NL7416163A (nl) 1975-06-17
DK137452B (da) 1978-03-06
IE40447L (en) 1975-06-14
CH602640A5 (de) 1978-07-31
FI359574A7 (de) 1975-06-15
FR2254335B1 (de) 1980-01-11
JPS5333585B2 (de) 1978-09-14
CA1042905A (fr) 1978-11-21
DK640174A (de) 1975-08-11
FR2254335A1 (de) 1975-07-11
GB1458217A (en) 1976-12-08
AU7639374A (en) 1976-06-17
JPS5093966A (de) 1975-07-26
ZA747973B (en) 1976-01-28
DK137452C (de) 1978-08-21
DE2462212A1 (de) 1976-05-06
IE40447B1 (en) 1979-06-06
ES432939A1 (es) 1976-11-01
DE2462212C3 (de) 1979-10-25
HU168561B (de) 1976-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2411382A1 (de) Neue 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2002840A1 (de) 2,3,5-trisubstit,-2&#39;-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung
DE2807623C2 (de) 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2105743A1 (en) 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents
DE2108954A1 (en) 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents
DE2635516C3 (de) Neue Derivate des Thiazolo[3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE68924751T2 (de) Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
DE2335943C3 (de) Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen
DE2107989A1 (de) N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2254298A1 (de) Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE2524053A1 (de) 1-aethyl-3a-substituiertes-phenyl- decahydroisochinoline
CH472407A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Benzyl-1,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridin-Derivate
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH624103A5 (de)
DE2458179B2 (de) Disubstituierte azabicycloalkane, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen
DE2458179C3 (de) Disubstituierte Azabicycloalkane, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE2229770A1 (de) N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2235667A1 (de) Hexahydrobenz/e/indolderivate
DE1931487C3 (de) In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH623574A5 (de)
CH473821A (de) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten
DE2701417A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen enthaltend sandwicin, isosandwicin oder neue derivate davon, diese neuen derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2339528C3 (de) Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung
DE1965361A1 (de) N-Methylpiperidinderivate,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2002864A1 (de) 2,3,5,9-tetrasubstit.-2&#39;-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
BI Miscellaneous see part 2
8339 Ceased/non-payment of the annual fee