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DE2450410A1 - Substituierte benzoxazine, ihre noxide, salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Substituierte benzoxazine, ihre noxide, salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number
DE2450410A1
DE2450410A1 DE19742450410 DE2450410A DE2450410A1 DE 2450410 A1 DE2450410 A1 DE 2450410A1 DE 19742450410 DE19742450410 DE 19742450410 DE 2450410 A DE2450410 A DE 2450410A DE 2450410 A1 DE2450410 A1 DE 2450410A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzylidene
benzoxazine
general formula
compound
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19742450410
Other languages
English (en)
Inventor
John Krapcho
Chester Frank Turk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE2450410A1 publication Critical patent/DE2450410A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.
Substituierte Benzoxazine, ihre N-Oxide, Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Priorität: 24. Oktober 1973, V.St.A., Nr. 409,101"
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekenazeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe.
im erfindungsgerr.äßen Verfahren hängen die Reaktionsbedingunge^n von der Art des Kondensationsr.ittels und von der Verbindung der allgemeinen Formel IV ab. Beispiele für verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind Toluol und Dimethylsulfoxid.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach dem Verfahren der US-PS 3 746 706, hergestellt werden.
Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminogruppe bedeutet, die entsprechende Nitroverbindung chemisch, beispielsweise mit SnCl-, oder katalytisch hydriert.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die entsprechende AIk-
oxyverbindung in an sich bekannter Weise mit heißem Pyridinhydrochlorid umgesetzt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. Spezielle Beispiele hierfür sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure und Cyclohexansulfaminsäure..
Spezielle Beispiele für erfi-ndungsgemäße quartäre Ammoniumsalze sind solche, die mit Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid, I sobutylbromid, Dodecylchlorid und Cetyljodid, Benzylhalog^niden, v/ie Benzylchlorii1, odor Oi-nie«'or-alkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, nach an sich bekannten Quaternisierungsverfahren hergestellt werden.
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Zur Herstellung der N-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit üblichen Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren, oxidiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, η den Wert 2 oder 3 hat, Ar eine Phenylgruppe und B eine Di-(nieder-alkyl)- oder 4-nieder-Alkylpiperazinogruppe darstellt, wobei der Alkylrest vorzugsweise eine Methylgruppe ist,- sind bevorzugt.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung. Ferner, unterdrücken sie die Acetylcholintransferate. Sie können in Tagesdosen von etwa 0,5 bis 10,0, insbesondere 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Dosierungseinheiten werden so gewählt, daß insgesamt etwa 35 mg bis etwa 3 g des Wirkstoffs über einen Zeitraum von 24 Stunden in einer einzigen Dosis oder auf mehrere kleinere Dosen verteilt, verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise mit Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln., Stabilisatoren oder Aromastoffen vermischt und oral oder parenteral in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparaten, verabreicht werden. .
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
2-Benzyliden-3-/3~(dimethylamino)-propoxY7-2H-l,4-benzoxazin-' hydrochlorid
Eine Suspension von 10,3 g (0,044 Mol) 2-Benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on in 85 ml Dimethylsulfoxid wird gerührt und mit 2,2 g (0,046 Mol) 50prozentigem Natriumhydrid (als Dispersion' in Mineralöl) versetzt. Die Temperatur wird langsam auf 35°C erhöht und es tritt gleichzeitig Schäumen auf. Sobald die Temperatur abfällt, wird das Reaktionsgemisch auf 70 C erhitzt, dann auf 25°C abgekühlt, mit 31 ml (0,068 Mol) einer 2,2 η Toluoll'ösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid versetzt und' 5 Stunden bei 70 bis 75 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend in 700 ml kaltes Wasser eingegossen und viermal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und mit einer kalten Lösung von 7 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml Wasser und anschließend mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, anschließend abgekühlt, mit 14 g K2CO3 versetzt und viermal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Ausbeute 11,7 g der Titelverbindung als Base. F. nach ümkristallisation aus Diisopropyläther 57 bis 59°C.
Eine kalte Lösung von 11,3 g Base in 90 ml Isopropanol wird mit 6,2 ml einer 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Reiben fällt das Kydrochlorid rasch Kristallin aus. Zum
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vollständigen Ausfällen wird Diäthyläther zugesetzt. Das Produkt wird 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen und anschließend abfiltriert, mit kaltem Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 10,9 g(70 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 191 bis 193°C. Nach Ümkristallisation aus 100 ml Isopropanol werden 8,6 g (55 % d. Th.) farblose Kristalle vom F. 196 bis 198°C erhalten.
Beispiel2
2-Benzyliden-3-^2- (dimethylamine) -äthoxy7~-2H-l, 4-benzoxazinhydrochlorid.
Eine Suspension von 22 g (0,093 Mol) 2-Benzyliden-2H-l,4-benzoxar
zin-3(4H)-on in 1 Liter Toluol wird gerührt und mit 4 g (0,1 Mol) NaNH_ versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40 C wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 2-Dimethylamino-äthylbromid, das aus 35 g (0,15 Mol) des Hydrobromids hergestellt worden war, in 200 ml Toluol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 isoliert. Ausbeute 13,2 g der Titelverbindung als Base, die nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 89 bis 91°C schmilzt. Das Hydrochlorid wird in Diäthyläther hergestellt. · Ausbeute 13,8 g (43 % d.Th.) vom F. 253 bis 255°C. Nach Ümkristallisation aus 200 ml Methanol werden 10,5 g (33 % d.Th.) farblose Kristalle vom F. 253 bis 255°C erhalten.
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Beispiel 3
2-Benzy 11(3611-3-/2- (morphollno)-äthoxy.7-2H-l, 4-benzoxazinhydrochlorid.
12,9 g (0,054 Mol) 2-Benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 2,4 g (0,06 Mol) NaNH3, 11 g (0,073 Mol) N-(2-Chloräthyl)-inorpholin und 1 g Natriumjodid in 600 ml Toluol werden gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Ausbeute 6,2 g des Hydrochlorids. Nach Umkristallisation aus 80 ml Methanol werden 4,5 g farblose
Kristalle der Titelverbindung vom F. 260 bis 262°C (Zers.)
erhalten.
Beispiel 4.
2-Benzyliden-3-/3"(diäthylamino)-propoxy7-2H-lf 4-benzoxazinhydrochlorid .
Eine Suspension von 6,0 g (0,025 Mol) feinteiligem 2-Benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on in 150 ml Toluol wird kräftig gerührt und mit 4,0 g (0,1 Mol) pulverförmiger!! NaOH versetzt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch mit 13,8 g (0,05 Mol) 3-Diäthylaminopropylbromid-hydrobromid versetzt, anschließen gerührt und eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 isoliert. Ausbeute 6,2 g der Titelverbindung als Base. Nach Umkristallisation aus kaltem Diisopropyläther werden 4,5g der Base in farblosen Kristallen vom F. 60 bis 62°C erhalten.
Das Kydrochlorid wird durch Umkristallisation aus Methyläthylketon gereinigt. F. der Titelverbindung 156 bis 158°C.
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r.T
Beispiels
,2-Benzyliden-3-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)~propoxy7--2H-ly4- benzoxazin-dihydrochlorid
6 g (0,025 MoI) 2-Benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on werden pulverisiert, in 125 ml Toluol suspendiert, kräftig gerührt und mit 4 g (0,1 Mol) pulverförmigem NaOH versetzt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch mit 13 g- (0,034 Mol) l-(3-Brompropyl)-4-methyl-piperazin-dihydrobromid versetzt, auf einem Dampfbad erhitzt und eine Stunde kräftig gerührt. Die Base wird gemäß Beispiel 1 isoliert.
7,3 g der erhaltenen öligen Base werden in 50 ml Äthanol gelöst, abgekühlt und mit 6,5 ml einer 6,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Hierbei fällt das kristalline Dihydrochlorid rasch aus. Zum vollständigen Ausfällen wird Diäthyläther zugegeben. Das Produkt wird 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen, sodann filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 7,3 g (65 % d.Th.) vom F. 254 bis 256°C (Zers.). Nach Umkristal-
lisation aus einem Gemisch von 450 ml Äthanol und 150 ml Methanol werden 5,1 g (45 % d.Th.) der Titelverbindung in nahezu farblosen Kristallen vom F. 262 bis 264 C (Zers.) erhalten. .
Beispiel 6
2-Benzyliden-3~Z3-.(4-phenyl--l-piperazinyl)rpropoxx7-2H-l,4-.benzoxazin-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten
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Menge 1-(3-Brompropyl)-4-phenylpiperazin-hydrobromid erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 7
S-^- (dimethylamine)-propoxyJ^H-l,4-
benzoxazin-hydrochlorid
a) 2-Benzyliden-6-chlor-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on
Ein Gemisch von 11,2 g (0,061 Mol) 6-Chlor-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, 10 ml Benzaldehyd und 23 ml'Essigsäureanhydrid wird gerührt und mit 12 ml Triäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es scheidet sich ein kristalliner Feststoff aus, der abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 7,4 g (45 % d.Th.) vom F. 264 bis 266°C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 20 ml heißem Dimethylformamid und 60 ml Acetonitril werden 6,8 g (41 % d.Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff vom F. 266 bis 268°C erhalten.
b) 2~Benzyliden-6-chlor-3-/3-(dimethylamine)-propoxy7~2H-l,4-benzoxazin-hydrochlorid
Eine Suspension von 6,7 g (0,025 Mol) des Produkts von Beispiel 7a in 50 ml Dimethylsulfoxid wird gerührt und mit 1,25 g 50prozentigem Natriumhydrid (als Dispersion in Mineralöl) versetzt. Die Temperatur wird langsam auf 35°C erhöht, und es tritt gleichzeitig Schäumen auf. Sobald die Temperatur abfällt, wird das Gemisch auf 25°C erwärmt, mit 18 ml (0,039 Mol) einer 2,2 η Toluollösung von 3-Dimethylamino-
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propylchlorid versetzt, 5 Stunden bei 70 bis 75°C gerührt und anschließend 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es scheidet sich ein kristalliner Feststoff ab'. Das Gemisch wird mit 500 ml kaltem Wasser verdünnt und viermal mit 125 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, zweimal iüit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 8,0 g
F.
Feststoff vom/128 bis 130 C. Nach Umkristallisation aus 50 ml
Acetonitril erhält man 6,9 g der festen Base in nahezu farblosen Kristallen vom F. 132 bis 134°C.
Eine gekühlte Lösung von 6,8 g Base in 25 ml.Chloroform wird · mit 3,1 ml einer 6,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Hierbei fällt das feste Hydrochlorid -aus. Zum vollständigen Ausfällen wird Diäthyläther zugesetzt. Nach 15 bis 18stündigen Stehen in der Kälte wird das Produkt abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 7,7 g (80 % d.Th.) vom F. 248 bis 25O°C. Nach Umkristallisation aus 70 ml Acetonitril werden 6,6 g (69 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 250 bis 252°C erhal- " ten.
Beispiel 8
g-Benzyliden-6-ChIOr-S-ZS- (4-methyl-1-piperazinyl) -propoxy*/-2H-l,4-benzoxazin-dihydrochlorid
6,7 g (0,025 Mol) gemäß Beispiel 7a hergestelltes 6-Chlor-2-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-3 (411)-on werden gemäß Beispiel 5 mit 4,0 g (0,1 Hol) pulverförmigem NaOH.und 13 g (0,034 Mol)
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- IC -'
1-(3-Brompropyl)-4-methylpiperazin-dihydrobromid in 125 ml Toluol umgesetzt. Es werden 10,2 g eines sirupösen Rückstandes erhalten, der nach 15 bis I8stündigem Stehen mit 100 ml Wasser und 100 ml Diäthylather ausgeschüttelt wird. Danach werden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird viermal mit 100 ml Diäthylather extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute 9,5 g der rohen Base. Die rohe Base wird in 300 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung filtriert, abgekühlt und mit 200 ml Diäthyläther, der 8,5 ml einer 6,0 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol enthält, versetzt. Das Dihydrochlorid fällt als gelatinöse Masse aus. Nach 15 bis I8stündigem Stehen in der Kälte wird das Produkt unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Lösungsmittel wird hartnäckig zurückgehalten. Ausbeute 6,8 g (57 % d.Th.) vom F. 293 bis 295°C (Zers.). Das erhaltene Produkt ist in den üblichen Lösungsmitteln nur schwer löslich. Es wird daher pulverisiert, mit 100 ml siedendem Methanol verrührt, 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen, abfiltriert, mit kaltem Methanol und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Endausbeute der farblosen festen Titelverbindung beträgt 5,5 g (46 % d.Th.) vom F. 304 bis 3O6°C (Zers.).
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Beispiel9
2- (2-Chlorbehzyliden) -3-/3- (dimethy!amino)-propoxy7-2H-l·, A- benzoxazin-hydrochlorid
a) 2-(2-Chlorbenzyliden)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on
Ein Gemisch von 31 g (0,21 Mol) 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on, 47 g (0,33 MoI) o-Chlorbenzaldehyd und 78 ml Essigsäureanhydrid wird gerührt, mit 39 ml "Triäthylamin versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Reiben scheidet sich ein kristalliner Feststoff aus, der 15 bis 18 Stunden stehengelassen, abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet wird.. Ausbeute 13,5 g (24 % d.Th.) vom F. 242 bis 244°C. Nach Umkristallisation aus 25 ml· heißem Dimethylformamid und 50 ml Acetonitril erhält man 11,7 g (21 % d.Th.) der Titelver-
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bindung als hellgelben Feststoff vom F. 248 bis 250 C.
b) 2- (2-Chlorbenzyliden) -3-/3-(dimethylamino) -propoxy7-2H-l ,4-benzoxazin-hydrochlorid
6 »7 g (0,025 Mol) des Produkts von Beispiel 9a werden mit 1,25 g (0,025 Mol) 50prozentigem Natriumhydrid und 18 ml (0,039 Mol) einer '2,2 η Toluollösung von 3-Diirtethylaminopropylchlorid in 50 ml Dimethylsulfoxid gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Ausbeute 6,3g der rohen öligen Base. Die Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst, anschließend abgekühlt : und mit 2,8 ml einer 6,0 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Reiben scheidet sich das Hydrochlorid kristallin ab. Zuir vollständigen Ausfällen wird Diäthyläther zugegeben. Nach 15 bis 18stündigen Stehen in der Kälte wird
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der Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 5,9 g (61 % d.Th.) vom F. 219 bis 221°C. Nach Umkristallisation aus 200 ml Isopropanol werden 4,8 g (50 % d.Th.) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 222 bis 224 C. erhalten.
Beispiel 10
2-Benzyliden-3-/3-(piperidino)-propoxyJ-2H-l,4-benzoxazinhydrochlorid
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3-(Piperidino)-propylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 11
2-Benzyliden-3-/3~(pyrrolidino)-propoxy7-2H-l,4-benzoxazinhydrochlorid
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3-(Pyrrolidino)-propylchlorid, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 12
2-Benzyliden-3-/3- (ethylamino) -propoxy.7-211-1,4-benzoxazinhydrochlorid
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3-Äthylaminopropylbromid-hydrobromid, erhält man die Titelverbindung.
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Beispiele 13 bis
Gemäß Beispiel 7a, jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Verbindungen, erhält man das 6-Chlor-3-/3-(dimethylamino)-propoxy/-2-(arylraethylen)-2H-1,4-benzoxazin-hydrochlorid, Der 2-Arylrest hat die in Spalte II genannte Bedeutung.
I II
Beispiel
Aldehyd
2-Arylrest
13 2-Thiophencarboxaldehyd
14 2-Furancarboxaldehyd
15 2-,3- oder 4-Pyridincarboxaldehyd
16 4-Äthylbenzaldehyd
17 2,4-Dichlorbe.nz aldehyd
18 3-Trifluorbenzaldehyd
19 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
20 2-Nitrobenzaldehyd
2-Thienyl 2-Furyl
2-, 3- oder 4-Pyridyl
4-Äthylphenyl 2,4-Dichlorphenyl 3-Tr'if luorphenyl 3,4,5-Trimethoxy-
phenyl
2-Nitrophenyl
Beispiele 21 bis
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
6-Äthoxy-, 7-Trifluormethyl-, 6-Methyl-, 6-Nitro-, 7-Brom-, 5,6-Dimethoxy- und 5,6,7,8-Tetrafluor-2-benzyliden-2H-l,4-
benzoxazin-3(4H)-on,
erhält man die folgenden Verbindungen:
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Beispiel Verbindung
21 6-KthoKY~3-{3-(dimethylamino)-propoxy/-2-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin—hydrochlorid
22 7-Trifluormethyl-3-^3-(dimethylamino)-propoxyj-2-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-hydrochlorid
23 6-Methyl-3-/3- (dimethylamino) -propoxyj^-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-hydrochlorid
24 6™Nitro-3-/3- (dimethylamino')-propoxy7~2-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-hydrochlorid
25 7-Brom-3~Z3-(dimethylaminoj-propoxyV-2-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-hydrochlorid
26 S^ö-Dimethoxy-S-/^-(dimethylamino)-propoxy7~2-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-hydrochlorid
27 5,6,7,8-Tetraf luor-3-/3- (dimethylamin-o) -propoxy7" 2-benzyliden-2H-l,4-benzoxazin-hydrochlorid
Beispiel 28
2-Benzyliden-3-/3,- (dimethylamino)-propoxy7'-2H-l ,4-benzoxazin· chlormethylat
Eine Lösung von 10 g der Verbindung von Beispiel 1 in 100 ml Acetonitril wird gekühlt und mit 20 g Methylchlorid versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden stehengelassen, und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung.
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Beisp-iel 29
-S-/^ (dime thy !amino) -propoxy7-2H-l , 4-benzoxazin-N^oxid-hydrochlorid
Eine Lösung der Base von Beispiel 1 in Essigsäure wird mit einer äquivalenten Menge 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt und anschließend eine Stunde auf 80 bis 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Eindampfen des Feststoffs erhält man die Titelverbindung.
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Claims (13)

  1. Patentansprüche
    Ί. Substituierte Benzoxazine der allgemeinen Formel I
    C-Ar
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Nitro-, Hydroxy- oder Tr i fluorine thy lgruppe, einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen bedeutet, η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, Ar eine gegebenenfalls durch den Rest X substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet.und B eine (nieder-Alkyl)-amino-, Di-(nieder-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-nieder-Alkylpiperazino- oder 4-(X-substituiertes Phenyl)-piperazinogruppe ist, wobei X die vorstehende Bedeutung hat, ihre N-Oxide, Salze mit Säuren und guartären Ammoniumsalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Di-(nieder-alkyl)-aminogruppe darstellt.
  3. 3. 2-Benzyliden-3-/3- (dimethylamino) -propoxyJ7-2H-l ,4-benzoxazin-hydrochlorid.
  4. 4. 2-Benzyliden-3-/2*- (dimethylamino) -äthoxy/-2H-l ,4-benzoxazin-hydrochlorid.
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  5. 5. 2-BerEyliden-3-/3- (diäthylamin.o) -ρΓοροχγ7-2Η-1,4-benzoxazin hydrochlorid.
  6. 6. 2-BOnZyHdBn-G-ChIOr-S-/^- (dimethylamine) -propoxyJ;r-2H-l ,4-benzoxazin-hydrochlorid.
  7. 7. 2- (2-Chlorbenzyliden)-3-/3- (dimethylamine)-propoxy_7-2H-l, 4-benzoxazin-hydrochlorid.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß
    B eine 4-nieder-Alkylpiperazino- oder 4-(X-substituierte Phenyl) piperazinogruppe ist. · ■
  9. 9. 2-Benzyliden-3-/3- (4-iriethyl-l-piperazinyl) -propoxy_7-2H-1,4-benzoxazin-dihydrochlorid.
  10. 10. 2-Benzyliden-6-chlor-3-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propoxY7-2H-1,^-benzoxazin-dihydrochlorid.
  11. 11. 2-Benzyliden-3-/2-(morpholino)-äthoxy/-2H-l,4-benzoxazinhydrochlorid.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (ID
    5 0 9 8 18/1181
    in der X und Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumamid, Kalium-tert. butoxid oder Butyllithima in einem inerten organischen Medium kondensiert, das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen
    Forir.el III
    -Ar .
    (Ill)
    in der M ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumion ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    HaI-(CH-) B (IV)
    ι. η
    in der Hai ein Halogenatom bedeutet und B und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder mit einer Verbindung der
    allgemeinen Formel V
    Cl(CH9) Er . (V)
    in der η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und hierauf mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    HB (VI)
    in der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.
    60 9 818/1181
  13. 13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    509818/1 181
DE19742450410 1973-10-24 1974-10-23 Substituierte benzoxazine, ihre noxide, salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Pending DE2450410A1 (de)

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