DE2440777A1

DE2440777A1 - Substituierte 5-amino-4-formylcarbamoylpyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2440777A1
Application number: DE19742440777
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Dr Klemm; Erhard Langenscheid; Gerhard Dipl Chem Dr Ludwig
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1973-08-27
Filing date: 1974-08-26
Publication date: 1975-03-06
Also published as: LU68318A1; FR2242093A1; BE819196A

Description

87 Int August 197 V ■■_".-■ 7 LLf) 7

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstanz Bundesrepublik Deutschland

Substituierte S-Amino-^-formylcarbamoyl-pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende

Arzneimittel

Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle substituierte 5-Amino-^-formylcarbamoyl-pyrazole mit insbesondere die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.

Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-lH-pyrazolo[3»k-d]-pyrimidin, das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt- ist, das Enzym Xanthinoxidase· Dieses Enzym katalysier* in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschrift 1 SOk 894). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 8OO mg pro

509810/1132

• - 2 -

Person und pro Tag angewandt wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können·

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte S-Amino-^-formylcarbamoyl-pyrazole der Allgemeinen Formel I

und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R·^ einen der folgenden Reste

X X ; χ

C-R*, -C-Y-R⁴ und - C/- NR⁵R⁶

bedeutet,

509810/1132

k
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Ik Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen durch geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Cyangruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten Phenylrest, oder einen Phenylalkylrest., wobei der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6j vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatome besitzt und wobei der Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und worin ferner die Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, insbesondere eine -NR R -Gruppe Β^βί^μίβΓΐ sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, . ·

R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine -NR -Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine

509810/1132

3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxapentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden, oder auch R^ ein Wasserstoffatom und R eine Aminogruppe sein können,

•7

X - ein Schwefelatom oder eine -NR -Gruppe, insbesondere ein Sauerstoffatom, bedeutet,

Y ein Schwefelatom oder insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet und

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis '71 insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu lA Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert,-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder- 2-Methylbutyl-, tert·-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1|2-, 1»3- oder 2,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Isoheptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe; sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1- oder 2-yl-, 2-Methyl-propen-l-yl-, Propin-1- oder 2-yl-, Penten-1-, 2-, 3- oder 4-yl-, Hexen-1-, 2-, 3-» 4- oder 5-yl-, Hepten-1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-yl- oder Pentadien-1,4-, 1,3- oder 2,4-yl-Gruppe.

509810/1132

8₇ ^:Int August -197^ 24407/7

Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7' Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxygruppe, oder eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wie z.B. eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, „ Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Butylmercaptogruppe.

Eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist ζ_ψ B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-_f 2- oder 3-Methyl-cyclopentyl- oder vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe.

Ein Halogenatom ist ein Fluor- oder.Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom· ■*■

Eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie z.B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe·

Ein Phenylalkylrest ist z.B. ein 1- oder 2-Phenyläthylrest, vorzugsweise ein Benzylrest·

509810/1132

87 Int August 197^ - 6 -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität· Die neuen Verbindungen bewirken an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels·

Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch ale Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit- antiarrhythmischer Wirkung Verwendung finden·

Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse die S-Amino-^-formylcarbaraoyl-pyrazole der allgemeinen Formel I*

I*

509810/1132

ß7 Int August 17¹ - 7 -

und deren Salze mit organischen und anorganischen

3*
Säuren, worin R eine

0 0

H 4* Il V

-C-R oder - C - OR -Gruppe

oder ferner eine

O NH

Il ς* 6* Ν ·>* 6· ■" '

-C- NR^P R oder - C - NR^P R -Gruppe

bedeutet,

k*
R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis lk_t insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen unsubstituierten oder durch Cyan oder Methoxy substituierteniPhenylrest, einen Benzylrest, — einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise einen Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ferner ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe,

5*6* '

wie insbesondere eine -NR R '-Gruppe, substituiert sein kann, vorzugsweise aber unsubstituiert ist,

5*6*
R und R gleich oder verschieden sind und ein Vasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, bedeuten,

509810/1132

2U0777

87 Int August Ι97Ί - 8 -

insbesondere das l-Propionyl-S-amino-^-formylcarbamoylpyrazol, das i-Butyroyl-5-aniino-^-formylcarbamoylpyrazol, das l-(4-Cyan-benzoyl)-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, das l-(4-Methoxy-benzoyl)-5-amino-^- formylcarbamoyl-pyrazol, das l-Cyclohexylcarbonyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, und in erster Linie das l-Benzoyl-S-amino-^-formylcarbamoyl-pyrazol, das l-(3-Methoxy-propionyl)-5-amino-4-formylcarbamoylpyrazol, das l-Formyl-5-amino-4-formyl>carbamoyl-pyrazol, das l-Acetyl-5-araino-4-formylcarbamoylpyrazol, das l-Methoxycarbonyl-5-amino-^-formylcarbamoylpyrazol, das l-Äthoxycarbonyl-J-aniino-'i-formylcarbamoylpyrazol,und das l-Isobutyroyl-J-amino-^-formylcarbamoylpyrazol, die in Dosen von 10 bis 100 mg/kg an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Tautomere

H 3

O = CH-NH-C-CsCH-NH-NH-R-' II

I ^!

CN

worin R^-^ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat, mit einem inerten, sauerstoff- oder stickstoffhaltigen organischen Lösungsmittel behandelt und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, über-

^führt· 509810/1132

87 Int August 1974 - 9 -

Nach dem Verfahren werden die Verbindungen der Formel II bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20 und 150 C und insbesondere zwischen 6O und 120 C mit dem Lösungsmittel behandelt. Das Gemisch aus Verbindung II und Lösungsmittel wird zweckmäßigerweise gerührt, Wobei die Reaktionszeit en stark von der Reaktionstemperatur abhängen und bei 60 bis 120 C durchschnittlich 1 bis 5 Stunden betragen. · .

Sauerstoff- oder stickstoffhaltige organische Lösungsmittel sind solche, die mindestens ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als Strukturbestandteil enthalten, z.B. Alkohole, wie Methanol, Propanol, Alkansäureester, wie Essigsäureäthylester, Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Diathylacetamid, Alkansäurenitrile, wie Acetonitril, acyclische oder cyclische Äther, wie Dimethyl- oder Diäthyläther oder Morpholin, Ketone, wie Aceton. Methyläthyl -keton, 'Sulfone, wie Dimethylsulfon, Sulfoxyde, wie Dirnethylsulfoxyd, und insbesondere Äthanol oder Dioxan.

Das Mengenverhältnis Verbindung II/ organisches Lösungsmittel ist in weiten Grenzen variierbar. Zweckmäßigerweise arbeitet man mit einem Mengenverhältnis, das eine gut rührfähige Mischung ergibt, z.B. im Verhältnis 1:1 bis 1:100, und insbesondere im Verhältnis 1:5 bis 1:30.

509810/1132

.Die Rcaktionsbedingungen der oben besehriebenen Umsetzungen werden.dabei unter Berücksichtigung alier in den Reaktionsteilnehmern befindliehen Substituenten gewählt, . ·'· ; ·

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformcn des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwi'schenprp-. : dukt erhältlichen. Verbindung ausgeht, imd die zu-. sätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das ,Verfahren auf irgendeiner Stufe abbrichst, oder eine ■ als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Hoaktionsbodinguncon bildot odoi" in Form oines reaktionsfähigen Derivates, oiner tautomeren Form oder eines Salzes verwendet· · ·

Die Salze der erfindungsgeinäßen Verbindungen können in Wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die. «schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung von lietard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können· ■ · . ·· .■-.■·-■·.

•; Als .Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden ,•"Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die au den obon als besonders wertvoll geschilderten Vor-

bindungen führen· .""···■-· " . · .

509810/1132

OFHGiNAL INSPECTED

7_ int _Α

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 038, "Substituierte 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,kpentadiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben: Die Verbindungen II werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

ÖH
I

OHC - NH - C = C - CHO

CN .■·'.-"

oder der Formel

OHC -NH -C-C= CH- R¹⁰ .

CN

10 ' 11 11

oder deren Tautomeren, worin R für eine -OR , -SR oder -NR^PR Gruppe steht, R einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und R^y und R die für Formel I angegebenen

3 ·

Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung R-NH-NH₀, worin 3 ..·-.. a ·

R die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen. Die dabei als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen Verbiniungen sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden erhalten.

5 0 9 810/1132

87 Int August

- 12 -

¹ ' ■

Es.können. Arzneimittel hergestellt werden, die

■ eine oder mehr ei-e der ei-findungsgcmäßen Verbin-

'. düngen in freier Form oder in Form eines pharma- ·'■· kologisch verträglichen Säureadditionssalzes als '.Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit

andcx'cn pharmakologisch wirksamen Stoffen.,, ent- \ halten. Diese Arzneimittel können wie üblich

ι ·

hergestellt Werden, indem man den Wirkstoff mit . einem pharmazeutischen Träger.-kombiniert, vrie

• einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem > Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand, als Tabletten oder Kapseln oder flüssiger Form als Lösungen oder· Suspensionen

hergestellt werden· Der pharmazeutische Träger kann auch di« üblichen Verdünnungs- oder Tablet-

ti er z;u sät KO enthalten, wie Zellulos'epulvcri Maisstarke, Lactose und Talk, wie sie füi- dex*arti'so" Zwecke üblich sind. · . ·

509810/1132

-87 Int August 1974 ^ ; ^ 440777

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels' konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren· Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 %_t vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes» Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 0,1 und 10 mg, vorzugsweise bei .0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht liegen, was in der Humanmedizin Einzeldosen von ungefähr 10 bis 1000, vorzugsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff entspricht.

Die angegebenen Dosen können 1 bis 4 mal am Tag, z.B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend§ verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung. . . .

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, ferner auch gegen Herzinsuffizienz und Arrhythmie, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung·

509810/1132

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel eine3 Ansatzes zur Herstellung von 75 OQO Tabletten ä 100 mg- Wirkstoff

Bestandteile; . ..

7,500 kg l~Acetyl-5-arnino-4-formylcarbamoyl-pyrazol 4,875 kg Maisstärke . ......

0,225 kg amorphe Kieselsäure

o,300kg Natriumlaurylsulfat -

0,375 kg Polyvinylpyrrolidon

1,2OO kg Pektin :

1,375 kg Talk · .

0,375 kg Magnesiumstearat

15,000 kg ..·.*... ..■■-".

Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolxdons in 2|4 1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40 C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten ä 100 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.

V 5Ö9810/1 1 3 2.

ORIGINAL I^NSPECTED

87 Int August ljjk - ·' ' . '

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln ä 100 mg Wirkstoff ,

Bestandteile·

20,000 kg l-Acetyl-S-amino^-formylcarbainoyl-pyrazol 0.050 kg amorphe Kieselsäure :

20,050 kg

Der Wirkstoff in feingepulverter Form und die üngepresste amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Grosse 4 abgefüllt. . " ■ .. .

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. . .

9810/1:13.2:

ORIGINAL IMSPECTED

87 Int August 197^;i

- 16 -

Beispiele Beispiel 1

2 g 3-(N¹-Acetylhydrazino)-2-cyan-N-formyl-acrylamid (0,0102 Mol) werden in 30 ml Äthylalkohol 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und erhält 1,2 g l-Acetyl-S-amino-^-formylcarbamoj'l-pyrazol (60 % d.Th.) vom Schmp. 222-22*t°C.

In gleicher Weise können bei Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II die folgenden 5-Amiiio-4-formylcarbamoyl-pyrazole der Formel I hergestellt werden:

R^ Schmp. [°C] Ausbeute [%]

- ^C -V ^N)-0CII_ 220 50

C -( II ) 234 20

509810/1132

87 Int August 1974 - 17 -

Beispiel 2

2 ζ 3- [Ν' - ( 4-Cyan-benzoyl.) -hydrazino.).-2-cyan-N-iOrmyl-acrylamid .(0,00707 Mol) werden 2 Stunden in 4θ inl Dioxan

unter Rückflfuß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhalt man 2 g 1- (4-Cyan-benzoyl) ^-amino-^-forncylcarbamoyl-pyrazol (89,5 % d.Th.) vom Schmp. 271°C ;

In gleicher Weise können bei Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen der>Formel II die folgenden 5-Amino-(Urformylcarbamoyl-pyrazole der Formel I hergestellt werden:

509810/1132

87 Int August - 18 -

R*	. Schmp.C C]	Ausbeut e[?S]
N)CH₃	191 '	30
-<° '-:/'■ ^0C2^H5 -<° . .^; ^S0-(CH₂)J₁-CH₃ ,	195 181	60 25,4
-<-(ch,-och" ^V	198-200	30
* * /° - ■'"'■■ ·"'' ■ ^V0-(CH_n)_o-OCH-CH=CH₀ I 4	• ■ 166	20
^V0-/hV ■ ■· ■ r	207-211 t	13,5
	221	65 I j
	>25O	: .¹⁵
^CH₂CH₃	235	50
* -<_CH)CH	... 228	32,7 !

509810/1132

ORIGINAL INSPECTED

24A0777

	Schmp.C⁰C]	AusbeuteC'il
■<CH₂)₆C„₃	" 184-186	36
^XCH(CH )	212 '	52,7
	I "228	70
	. 225*	77.
	271	89,5
	• 230	30
*"°^NNH-NH '■·"'■**	240	26
-C ' -A, ··..·' -HH₂ "·■ ·	. ' ■ . 224	41,7

V t

09810/1 1.3-2·.

ORDINAL INSPECTED

Claims

87 Int August 197^

- 20 -

. Patentansprüche

1· S-Amino-^-formylcarbainoyl-pyrazole der allgemeinen Formel I

. II

OHC-NH-C.

I.

und deren.Salze mxt organischen und anorganischen Säuren, worin R einen der folgenden Reste

X X X

«4 H 4 - ■ - C -Jl* , - C - Y - R* und - C -

bedeutet, worin

4
R ein Vasseretoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Ik Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, •inen durch geradkettige oder verzweigte Alkyl-,

509810/1132

-87 Int August _4974 - 2-1 -

Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 7t vorzugsweise 1 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Cyangruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten Phenylrest, oder einen Phenylalkylrest, wobei der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 2,Kohlenstoffatome besitzt und wobei der Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und worin die Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch eine salzbildende

5 6 basische Gruppe, insbesondere eine -NR^-JR. -Gruppe substituiert, sein können, '

R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7« vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine -NR'-Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-"0xa-pentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden,

c 6

oder auch R^ ein Wasserstoff atom und R eine Aminogruppe sein können,

509810/1132

87 Int August
- 22 „

X ein Schwefelatom oder eine -NR -Gruppe, insbesondere ein Sauerstoffatom, bedeutet,

Y ein Schwefelatom oder insbesondere ein Sauer stoffatom bedeutet und

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7t insbesondere 1 bis 5f Kohlenstoffatomen bedeutet·

2· 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole der allgemeinen Formel I*

II

O=CH-NH-C.

Jl

I Il

ι-

und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R"^ eine

0 0

0 NH

" ς· 6* " ς* 6*

- C - NR^P R° oder - C - NR^P R° -Gruppe

bedeutet,

509810/1132

87 Int August
- 23 .

I₁*
R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradlcettigen Alkylrest mit 1 bis 14, insbesondere 1 bis 7 t Kohlenstoffatomen,' in dem gegebenenfalls oine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen unsubstituierten oder durch

Cyan oder Methoxy substituierten Phenylrest, einen Denzylrest ■ · " ^ei^nen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise einen Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende

5* 6* basische Gruppe, wie ix? «besondere eine -NR R

-Gruppe, subsituitert sein kann, . ·

5* 6*
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatoia oder eine Methylgruppe, bedeuten.

3· S-Amino-d-formylcarbamoyl-pyrazole der allgemeinen Formel I*

Il
O=CH-NH-C

»XJ

509810/1132

BAD ORiGfMAL

und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R^ eine

0 0

H k* « 4*

- C - R oder - C - OR -Gruppe

bedeutet,

4*
R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 14, insbesondere 1 bis Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen unsubstituierten oder durch Cyan oder MetJhoxy substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, oder einen Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende

5* 6* basische Gruppe, wie insbesondere eine -NR R -Gruppe, substituiert sein kann,

5* 6*
R^ und R gleich oder verschieden sind und ein .

Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, bedeuten·

509810/1132

87 Int August 1974 - 25 -

k, l-Propionyl^-amino-^-formylcarbamoyl-pyrazol. l-Butyroyl-5~amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, l-.(4_Cyan-benzoyl)-5-amino-4-formylcarbamoylpyrazol, l-(^-Methoxy-benzoyl)-^-amino-^-formylcarbamoylpyrazol l-Cyclohexylcarbonyl-5-aaiino-4-formylcarbamoylpyrazol.

l-Benzoyl-5-amino-^-formylcarbamoyl-pyrazol^ l-(3-Methoxy-propionyl)-5-amino-4-formylcarbamoylpyrazolj l-Formyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyΓazolJ l-Acetyl-^-amino-^-forraylcarbamoyl-pyrazol^ l-Methoxycarbonyl-5-araino-4-forIllylcarbamoyl-pyrazol_J l-Athoxycarbonyl-5-aⁿiiiio-4-forraylcarbamoyl-pyxazol^ l-Isobutyroyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol.

5. Die in.den Beispielen beschriebenen 5-Amino-4-

■ ι -

forinylcarbainoyl-pyrazole· ■

6. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4-formyl carbamoyl-pyrazolen der allgemeinen Formel I

Il ■ ■ ."·

OHC-NH-C

oder deren Salzen mit organischen oder anorganischen

509810/1132

87 Int August 1974 - 26 -

3
Säuren, worin R^-^ einen der folgenden Reste

X X

- R⁴ , - I - Y - R⁴ und " - C

bedeutet, worin

R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Ik Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen durch geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Cyangruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten Phenylrest, oder einen Phenylalkylrest, wobei der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatome besitzt und wobei der Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und worin die Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, insbesondere eine -NR R -Gruppe substituiert sein können,

509810/1132

87 Int August 197'i ■ Z H H O / / - 27 -

R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis k, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen eine Alkyl engrupp e mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine -NR -Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxa-pentamethylengruppejund insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden, oder auch R^ ein Wasserstoffatom und R eine Aminogruppe sein können,

X ein Schwefelatom oder eine -NR -Gruppe, insbesondere ein Sauerstoffatom, bedeutet,

ein Schwefelatom oder insbesondere ein Sauerstoffatom bedeutet und . -

509810/1132

87 Int August 1974 - 28 -

7 *

K ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7t- insbesondere 1. bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Tautomere

ObCH-NH-C-C » CH - NH - NH - R^j II

[
CN

worin R die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat, mit einem inerten, sauerstofίο der stickstoffhaltigen organischen Lösungsmittel behandelt und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit e^ner salzbildenden Gruppe in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

iß man bei i
60° und 120° C arbeitet.

daß man bei 20 bis I50 C, insbesondere zwischen

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dioxan oder Äthanol verwendet.

509 810/1132

9. Verfahren nach einem der Ansprüche.6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Verbindung II zu organischem Lösungsmittel 1 : Ibis 1 : 100, insbesondere 1 : 5 bis 1 : 30 beträgt*

10. Verfahren"nach einem der Ansprüche 6 bis 9i dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner •Stufe abbricht.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautömeren Form oder eines Salzes verwendet.

509810/1132

β? Int August 1974t
- 30 -

12· Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, / dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Amino-4-/ formylcarbamoyl-pyrazol der allgemeinen Formel I* .

' II
O=CH-NH-C

oder deren Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure , worin R eine

0 0

- Il L* H L*

0 NH

'U 5* 6* " 5* 6*

- C - !«Τ R oder - C - NR^P R -Gruppe

bedeutet,

4* ·

R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 14, insbesondere 1 bis 7fKohlenstoffatomen, in dem gegebenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen unsubstituierten oder durch Cyan oder Methoxy substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, einen-Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie vorzugsweise einen Cyclo-

509810/1132

"87 Int August 1974t

hexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, wie insbesondere

5* 6*
eine -NR*^ R -Gruppe, substituiert sein kann,

5* 6*
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, bedeuten, herstellt.

13· Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Amino-4-fo«nyl carbamoyl-pyrazol der allgemeinen Formel I*

O=CH-NH-C

I·

R-

oder deren Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure ,worin R"^ eine . .

0 0

- C - R oder - C - OR -Gruppe

bedeutet,

509810/1132

87 Int August 4 - 32 -

4*
R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen Alkylregtt mit 1 bis l4, insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, einen unsubstituierten oder durch Cyan oder Methoxy substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, oder einen Cyclohexylrest, bedeutet, wobei ein Alkyl- oder Cycloalkylrest gegebenenfalls durch eine salzbildende basische Gruppe, wie ins-

•5* 6*
besondere eine -NR^ R -Gruppe, substituiert sein kann.

5*6*
R und R , gleich oder verschieden sind und ein Vaseerstoffatom oder eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, bedeuten, herstellt.

14.Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Propionyl-S-amino-^-formylcarbamoyl-pyrazol ., l-Butyroyl-J-amino-^-formylcarbamoyl-pyrazol, 1-(4-Cyan-benzoyl)-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, l-(4-Methoxy-benzoyl)-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, l-Cyclohexylcarbonyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, 1—Benzoyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, 1-(3-Methoxy-propionyl)-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, l-Formyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, l-Acetyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol , l-Methoxycarbonyl-5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazol, l-Äthoxycarbonyl-^-amino-4-

formylcarbamoyl-pyrazol und l-Isobutyroy>5«<iminO'4-formyl-509810/113 2

87 Int August 197'± 9ΑΛΠ777

carbamoyl-pyrazol herstellt.

15· Die in den Beispielen beschriebenen Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Amino-4-formylcarbamoylpyrazole..

l6. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 1 genannten substituierten 5-Ämino-4-formylcarbamoyl-pyrazole oder von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

17. Arzneimittel, 'insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines • oder mehrerer der in Anspruch 2 genannten substituierten 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole oder von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

l8. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 3 genannten substituierten S-Amino-^-fornylcarbamoyl-pyrazole oder von deren pharmakolpgisch verträglichen Salzen.

509810/1132

87 Int August 1974
- 34 -

Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der
Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines
oder mehrerer der in Anspruch £ genannten substituierten 5-Amino~4'-formylcarbamoyl-pyrazole.

20. Arzneimittel,nach einem der Ansprüche 16 bis 19_t dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,1 % bis etwa 75 %i insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 /»» einer oder mehrerer der genannten Verbindungen enthalten.

21. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten substituierten 5-Amino-^-formylcarbamoyl-pyrazole oder deren pharmakologisch verträgliche Salze als Wirkstoffkömponenten verwendet.

22, Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man Arzneimittel, die etwa 0,1 % bis etwa 75 ?£, insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 %_t einer oder mehrerer der verwendeten Wirkstoffkomponenten enthalten, herstellt.

509810/1132