DE2338668A1 - 3-formyloxindole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Potentnr.wc^e

DipL-l.-g. P Wirt¹!

ür. V. S-hmiec · K jv,- .rrik

l>tpl. Ing. G. Danncnh .rg . Case 600-650 5

Dr. P. V/ei.-.ho!J, Dr. D. GuJaI fronkfurti M., Gr. Escheriiitiiiiior Sir. 39

A. G,

3-Formyloxindole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft 3-Formy!oxindole der Formel I,

worin R für Fluor, Chlor oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und

R- Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet.

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Bestimmte Verbindungen der Formel I sind bekannt. Hierunter gehört insbesondere das 4-Chlor-3-formyloxindol und das 4,7-Dichlor-3-formyloxindol (s. Seshadri et.al., Indian J. Chem. T_, 662 [1969]),

In der oben erwähnten Literatur werden jedoch keine Angaben darüber gemacht, dass diese Verbindungen auch pharmakologisch wirksam sind. Wie später noch gezeigt werdep wird, wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, unter Einschluss der bekannten Verbindungen, interessante pherxnakodynamische Wirkungen zeigen, und sie wirken insbesondere gegen Fettsucht.

Wie ersichtlich, können die Verbindungen der Formel I in der tautomeren Form der Formel It

R	ti H	H C-OH
Rl -

It

vorkommen, worin P. und R₁ cbigs P.edeutun.j haben_fund auch in Form solcher Salze. Der Einfachheit halber wird im folgenden jedoch nur auf die Form der formel I Bezug genommen, der Gegenstand der Erfindung soll jedoch nicht allein auf diese tautomere Form beschränkt sein.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Schaffung neuer Verbindungen der Formel Ia,

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- 3 - 600-6505

Ia

worin R¹ für Fluor, Chlor oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und

R' Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,

v/obei jedoch R' eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, falls R¹ für Chlor in Stellung 4 steht.

Zu den neuen Verbindungen der Formel 3akann man gelangen, indem man

1) eine Verbindung der Formel II,

II

worin R' sowie Rl obige Eedeutung haben, und

entweder a) R₂ für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

und

R₃ Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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~ 4 - .. 600-6 505

oder b) R für Dialkylamino steht, worin die Alkylgruppen

gleich oder verschieden sein können und jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und

R Wasserstoff.oder Formyl bedeutet, hydrolysiert, oder
2) eine Verbindung der Formel III,

III

worin R¹ sowie R,¹ obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V,

HCOOR₅ V

worin R^ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.

Das Verfahren 1) wird zweckmassigerweise durchgeführt unter Verwendung einer starken Base in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Man kann unter Verwendung von Wasser als einzigem Reaktionsmedium arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ein inertes, mit Wasser mischbares zusätzliches Lösungsmittel, beispiels-

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weise ein Alkanol, wie Aethanol. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C, vorzugsweise 60 und 120°C. Die Verbindungen der Formel I können aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Säure freigesetzt werden, beispielsweise einer starken anorganischen Säure, wie Salzsäure.

Das Verfahren 2) wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise 40 und 1OO°C, in Gegenwart eines üblichen inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Aethanol. Als starke Basen eignen sich Alkalialkoxide, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert.-butyloxid.

Die Verbindungen der Formel Ia lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen. Ihre freien Säureformen können erforderlichenfalls in Basensäureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wie die Verbindungen der Formel Ia.

Zu den Verbindungen der Formel Ilä,

R¹

^C^Ti Γ _IIa

:=o

|Λ>

worin R¹ und R' obige Bedeutung haben, und R' für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

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kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel Hb,

Hb

worin R¹, R' und R' obige Bedeutung haben, und

R. für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht,

hydrolysiert.

Das Verfahren kann analog dem oben für die Herstellung der Verbindungen Ia beschriebenen Verfahren 1) durchgeführt werden, Die Umsetzung dürfte von Verbindungen der Formel Hb über Verbindungen der Formel Ha zu Verbindungen der Formel Ia führen. Die erhaltenen Verbindungen der Formel Ha können gev.'ünschtenf alls in an sich bekannter VJeise isoliert und gereinigt v/erden.

Zu den oben erwähnten Verbindungen der Formel Hb kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel HI,

III

v;orin R¹ und R' obige Bedeutung haben,

409808/1 UO

- 7 - 600-6505

mit einem Anhydrid der Formel VII,

(R₄CO)₂O VII

worin R₄ obige Bedeutung besitz,

bei erhöhter Temperatur umsetzt, und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der Formel IV,

[HC(R'₂)₃3 IV

worin R' obige Bedeutung hat,

in Gegenwart des Anhydrids der Formel VII und bei Temperaturen zwischen 100 und 150⁰C zur Reaktion bringt.

Das Verfahren kann durchgeführt werden, wie es von Behringer et.al. in Berichte 8J5, 774-777, beschrieben wurde. Die erste Reaktionsstufe der Umsetzung mit dem Säureanhydrid der Formel VII wird dabei vorzugsweise vorgenommen bei Temperaturen zwischen 100 und 22O⁰C, und die sich anschliessende Umsetzung mit der Verbindung der Formel IV erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 130⁰C.

Die Verbindungen der Formel Hb lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.

Zu den Verbindungen der Formel lic,

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Hc

worin R¹ und R-J obige Bedeutung haben, und

R'¹ für Dialkylamino steht, bei welchem die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, kann man gelangen,

indem man eine Verbindung der bereits genannten Formel mit einem Dialkylformamid, in welchem die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1-4 Kohlenstoff atome enthalten, in Gegenwart eines Phosphoroxyhalogenids oder mit dem Reaktionsprodukt eines Dialkylformamid.¹ und eines Phosphoroxyhalogenids umsetzt.

Das Verfahren stellt eine übliche Vilsmeier-Haack-Urnsetzung dar, und es wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 100 und 22O°C, vorzugsweise 12O und 180⁰C, und unter Verwendung des Umsetzungsproduktes aus dem Dialkylformamid und Phosphoroxyhalogenid, beispielsweise Phosphoroxychlorid. Zweckmässigerweise arbeitet man mit einem üeberschuss an Dialkylformamid zur Schaffung eines Reaktionsmediums, es können jedoch hierfür auch inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, wie Chloroform.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel lic lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.

A09bÜ8/'iU0

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Zu den Verbindungen der Formel Hd,

worin R¹ ,Rl und R¹' obige Bedeutung haben,

kann man gelangen, indem man eine Verbindung der bereits genannten Formel lic bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C sowie unter milden basischen Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung von 1 Mol Base pro Mol an Verbindungen der Formel Hc, hydrolysiert.

Als Basen eignen sich beispielsweise Dialkylamine, wie Dimethylamin. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem üblichen inerten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem Alkohol mit 1-^6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Aethanol. Man kann jedoch auch die Base als Lösungsmittel verwenden.

Wahlweise können die Verbindungen der Formel Hd auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel VI,

HN VI

^^R6

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worin R^ und R' gleich oder verschieden sein können und

D D

jeweils für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,

umsetzt.

Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 20 und 120⁰C/ vorzugsweise 50 und 100⁰C, durchgeführt werden. Man kann die Reaktion zwar in einem inerten Lösungsmittel durchführen, vorzugsweise verwendet man jedoch einen Ueberschuss der Verbindung der Formel VI hierfür, wobei man entsprechende Vorkehrungen treffen muss, falls die Umsetzungstemperatur oberhalb dem Siedepunkt der Verbindung der Formel VI liegt.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel Hd lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.

Die Verbindungen der Formeln III,IV, VI und VII sind bekannt oder in an sich bekannter Weise aus handelsüblichen Ausgangsprodukten herstellbar.

Wie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel I interessante Heilmittel dar. Sie wirken insbesondere gegen Fettsucht, was ermittelt wurde durch Vercuchr über den Glukosetransport, und zwar an männlichen Vist-ar-Ratten, denen nach zumindest 20stündigem Fasten 1,0 bis 80 mg pro kg Körpergewicht an Testsubstanz oral verabreicht wurde. Eine Stunde nach Verabfolgung der Testsubstanz v/urden die Tiere getötet, und das obere kleine Intestinum wurde entfernt und mit Glukose-Kochsalz-Lösung gewaschen. Ein 5 cm langes Stück des Intestinums wurde umgedreht,so dass die Schleimhautoberseite aussen liegt. Ein Ende des Segments wurde zugebunden,und der

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so entstandene Sack wurdamit durch Sauerstoff gesättigten Kreb's Biocarbonat-Puffer gefüllt. Das andere'Ende wurde dann verschlossen, und man inkubiert den Sack 60 Minuten bei 37⁰C in 10 ml mit Sauerstoff gesättigtem Biocarbonat-Puffer. Sowohl die innen befindliche Lösung als auch die äussere Lösung enthalten ursprünglich 0,3 % Glukose. Am Ende der Inkubationszeit wurde der Glukosegehalt der äusseren (Schleimhaut) und der inneren (Serosal) Lösung bestimmt unter Verwendung des Standardautolysator-Verfahrens. Aehnliche Versuche wurden gleichzeitig mit Vergleichstieren durchgeführt. Die prozentuale Hemmung des durch das Arzneimittel hervorgerufenen Glukosetransports wurdenach folgender Formel berechnet:

V ^Mt

ι = χ loo

S-M
c c

In ihr bedeuten

I = prozentuale Hemmung

S = Glukosekonzentration (mg%) an Serosa-Flüssigkeit am Ende des Versuches in dem mit Arzneimittel behandelten Tier

S = Glukosekonzentration (mg%) an Sercsa-Flüssigkeit am Ende des Versuches in dem Versuchstier

M_t '= Glukosekonzentration (mg%) der Schleimhaut-Flüssigkeit am Ende des Versuchs in dem mit Arzneimittel behandelten Tier

M_c = Glukosekonzentration (mg%) der Schleimhaut-Flüssigkeit am Ende des Versuches bei dem Vergleichstier

Λ0980 8/1140

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Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Fettsucht.

Eine geeignete Tagesdosis beträgt beispielsweise 30 bis 1000 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen 8,5 und 500 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.

Die erfindu'ngsgemässen Verbindungen können in saurer Form oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Salze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit haben wie die entsprechenden freien Säuren. Geeignete Salze sind beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze.

Die Verbindungen der Formel I können mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- oder Trägermitteln vermischt und beispielsweise oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren, oder parenteral in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen oder Emulsionen, wie sterilen, injizierbaren Lösungen, beispielsweise wässrigen Lösungen, verabfolgt werden. Aus Gründen der leichten Herstellung und günstigen Verabreichung werden feste Zubereitungen bevorzugt, insbesondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten. Die Zubereitungen enthalten zweckmässigerweise zwischen 1 und 90 Gew.£ Wirkstoff.

Pharmazeutische Zubereitungen können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden. Sie können einen, oder mehrere

9bÜ87 1 ι 4 0

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übliche Hilfsstoffe enthalten, wie Süsstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, um so zu einer gefällig aussehenden und angenehm schmeckenden Zubereitung zu gelangen. Tabletten können den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Exzipienzien enthalten, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose oder Talkum, Granulier- und Zerfallhilfsmitteln, wie Stärke oder Algininsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können nicht überzogen oder in bekannter Weise überzogen seinum hierdurch Zerfall und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und so eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu erhalten. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe oder Elixiere den Wirkstoff im Gemisch mit irgendeinem üblichen, für die Herstellung solcher Zubereitungen verwendeten Exzipiens enthalten, beispielsweise einem Suspendiermittel (Mcthy!cellulose, Tragacanth oder Natriuiualginat) , einem Netzmittel (Lecithin, Polyoxyäthylenstearat oder PoIyäthylensorbitanmonooleat) oder einem Konserviermittel (Aethyl-p-hydroxybenzoat). Kapseln können den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin.

Einige typische Zubereitungen werden im folgenden genannt:

A) Tabletten und B) Kapseln

Tabletten sowie Kapseln, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, und sie können zur Behandlung von Fettsucht

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in einer Dosis von 1 Tablette oder 2 bis 4 Kapseln täglich verwendet werden.

Bestandteile Gewicht (ng) Tablette Kapsel

Verbindung der Formel Ia, beispielsweise S-Chlor-B-formyl-

oxindol 50 50

Tragacanth IO

Lactose - 197_f5 250

Maisstärke ' 25 -

Talkum 15

Magnesiumstearat 2,5 -

C) Sterile injizierbare und D) oral verabreichbare flüssige Suspensionen

Die im folgenden genannten pharmazeutischen Zubereitungen werden mit den angegebenen Mengen an Wirkstoff nach üblichen Verfahren formuliert. Die injizierbare Suspension und die oral verabreichbare flüssige Suspension stellen einheitliche Dosierungsformen dar, und sie können zur Behandlung von Fettsucht verabfolgt v/erden, und zwar einmal täglich im Fall der injizierbaren Suspension und zwei- bis viermal täglich im Fall der oral verabreichbaren flüssigen Suspension,

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600-6505 ^

Bestandteile

Gewicht (mg)

sterile oral

injizierbare Su,s- verabreichbare pension flüssige Susp.

Verbindung der Formel I, beispielsweise 5-Chlor-3- formyloxindol	50 oder weniger	50 oder weniger
Natriumcarboxymethyl- cellulose U.S.P.	1,25	12,5
Methyl cellulose	0,4	-
Polyvinylpyrrolidon	5	-
Lecithin	3	-
Benzylalkohol	0,01	-
Magnosiumaluminiumsilicat	-	47,5
Geschmackstoff	-	g. s.
Farbstoff	-	q.s.
Methylparaben, U.S.P.	-	4,5
Propylparaben, U.S.P.	-	1,0

Polysorbat 80 (beispielsweise Tween 60), ü.S.P.

Sorbitol-Lösung, 70 %, U.S.P.

Puffermittel zum Einstellen des pH-Wertes auf die gewünschte Stabilität

Wasser

q.s.

zur Injektion
q.s. auf 1 ml

5 2.500

q.s. q.s. auf 5 ml

Von den Verbindungen der Formel I werden diejenigen bevorzugt, bei welchen R für Chlor oder Fluor in Stellung 5 steht, und R₁ Wasserstoff bedeutet, und zwar insbesondere das 5-Chlor-3-formyloxindol.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

h 0 9 b 0 8 / ι U 0

- 16 - 000-6505

Beispiel 1; 5-Chlor-3-formyloxindol· [Verfahren I)]

Eine Suspension von 50 g 5-Chloroxindol in 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Chloroform wird langsam unter Rühren zu einem Gemisch zugesetzt, welches hergestellt wurde durch Zugabe von 40 ml Dimethylformamid zu 60 ml Phosphoroxychlorid unter Kühlen (unter 30⁰C). Nach 90 Minuten Rückflusskochen wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen, mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, auf 300 bis 400 ml Volumen eingeengt, wodurch sich ein Niederschlag bildet, den man abfiltriert und mit Aether wäscht und so zum 3-Dimethylaminomethylen-5-chlor-l-formyloxindol gelangt, welches bei 194-198°C schmilzt.

Ein Gemisch aus 3 g 3-Dimethylaminomethylen-l-formyloxindol, 10 ml 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung, 10 ml Wasser und 35 ml Aethanol wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt, worauf man den Kühler entfernt und weitere 2 Stunden erhitzt. Zum Lockern des erhaltenen dicken Niederschlages wird dann Wasser zugesetzt, und den Niederschlag löst man hierauf durch Erhitzen in etwa 250 ml Wasser und anschliessendes Ansäuern mit 6 N Salzsäure, wodurch man das Natriumsalz der Titelverbindung erhält. Der Niederschlag abfiltriert, zweimal mit

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Wasser und zweimal mit Aether gewaschen, über Nacht im Vakuum bei 50⁰C getrocknet und durch Kochen in Dioxan gereinigt, worauf man abkühlt und den Niederschlag abfiltriert, mit Aethanol und dann mit Wasser wäscht, und so das 5-Chlor-3-formyloxindol erhält, welches bei 281-282⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2: 5-Chlor-3-formy!oxindol [Verfahren 1)3

Eine Lösung von 130 g 5-Chlor-oxindol in 260 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann auf 100⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 148 g Triäthylorthoformiat in 500 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch erhitzt man in einem Oelbad 8 Stunden auf 110 bis 120°C, worauf man abkühlt und den kristallinen Niederschlag abfiltriert. Die Mutterlauge wird zur Gewinnung von weiterem Niederschlag eingeengt. Das ausgefallene Material wird zweimal aus Essigsäureanhydrid umkristallisiert, und man erhält so das l-Acetyl-5-chlor~3~äthoxymethylenoxindol.

Eine Lösung von 46 g l-Acetyl-S-chlor-S-äthoxymethylenoxindol in 500 ml heissem Aethanol wird absatzweise mit einer Lösung von 16 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser versetzt. Man erhitzt 10 Minuten auf einem Dampfbad, und lässt das Gemisch dann 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Das ausge-

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fallene Material wird abfiltriert, und einen weiteren Niederschlag erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Die Niederschläge werden in Wasser suspendiert, mit 2 N Salzsäure leicht sauer gestellt, worauf man den dabei erhaltenen Niederschlag abfiltriert, wäscht und unter Hochvakuum 24 Stunden bei 70°C trocknet, und so zum 5-Chlor-3-formy!oxindol gelangt, welches bei 286-289⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 3:

Analog Beispiel 1 oder 2, und unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:

a) 5-Fluor-3-formy!oxindol, Smp. 257-258⁰C,

b) S^-Dichlor-S-formyloxindol,

c) S-Methoxy-S-formyloxindol, Smp. 223-225°C,

d) 4-Chlor-3-formyloxindol, Smp. 205-207⁰C,

e) 4 ,7-Dichlor-3-formy!oxindol,

f) 5,6-Dichlor-3~formyloxindol, Smp. 29O-295°C,

g) 6~Chlor-3-formyloxindol, Smp, 223-225^cC, h) 4~Methoxy-3-formyloxindol, Smp. 178-18O°C, i) 6-Methoxy~3-formyloxindol,, Smp. 231-233 ^aC,

und zwar über folgende Ausgangsprodukte lic:

j) S-Dimethylamincmethylen-S-fluor-l-formyloxindol,

k) 3-Dimethylaminomethylen-5,7-dichlor-l-formyloxindol,

1) S-Dimethylaminomethylen-S-methoxy-l-formyloxindol,

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m) 3-Dimethylaminomethylen-4-chlor-l-formy!oxindol,

η) 3-Diraethylaminomethylen-4 ,7-dichlor-l-f orinyloxindol,

ο) S-Dimethylaminomethylen-S,6-dichlor-l-formyloxindol,

ρ) S-Dimethylaminomethylen-e-chlor-l-formyloxindol

q) S-Dimethylaminomethylen-'i-methoxy-l-formyloxindol, und

r) 3-Dimethy laminome thy len-6-methoxy-l-foritiyloxindol

oder über die folgenden Zwischenprodukte lib:

s) l-Acetyl-3~äthoxymethylen-5-fluoroxindol,

t) l-Aeetyl-3-äthoxymethylen~5,7-dichloroxindol,

u) l-Acetyl-S-äthoxymethylen-S-methoxyoxindol,

ν) l-Acetyl-S-ätnoxymethylen-'i-chloroxindol,

ν?) l-Acetyl-3-äthoxymethylen-4,7-dichloroxindol,

x) l-Acetyl~3-äthoxymethylen-5_/6-dichloroxindol_r Snip. 224-227⁰C₇

y) l-Acetyl-S-äthoxymethylen-G-chloroxindol,

z) l-Acetyl-3-äthoxymethylen-4-methoxyoxindol und za) l-Acetyl-S-athoxymethylen-o-methoxyoxindol.

Beispiel 4; 4-MethOxy-3-formyloxindol [Verfahren 2)]

Eine Lösung von 16 g 4-Methoxyoxindol in 30 ml Aethylformiat wird zu einem Gemisch zugegeben, welches hergestellt wurde durch Umsetzung von 3,1 g metallischem Natrium und 50 ml Aethanol. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden auf

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~ 20 - .',00-6 505

' 7338668

85°C erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 5 N Salzsäure neutralisiert. Das Gemisch wird hierauf zweimal mit ml Methylehchlorid extrahiert,und die vereinigten organischen Extrakte werden erneut extrahiert mit gesättigter Natriuinchlorid-Lösung. Nach Trocknen und PJindampfen im Vakuum kristallisiert man den Rückstand aus Methylenchlorid/ Aethylacetat um und erhält so das 4~Methoxy-3-formyloxindol, welches bei 178~18O?C schmilzt.

Beispiel 5: S-Chlor-S-forrriyloxindol [Verfahren (1) ]

a) S-Chlor-B-dimethYlaminometh^lenoxindol (Verbindung der Formel lld)

(1) Eine Lösung von 25 g 5-Chlor--3~formyloxindol in 200 ml Dirr.ethylamin wird in einem Bonibenrohr 15 Stunden auf 6O°C erhitzt, worauf man abkühlt, und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird nach Reinigung mit Aktivkohle aus f-iethylenchlorid kristallisiert, und man erhält so das 5-Chlor--3~dimethylamiriomethylenoxindol.

(2) Ein Gemisch aus 0,64 g Kaliumhydroxid und 36 ml 95%-igem Aethanol wird absatzweise mit 2,14 g 5--Chlor-3--dimethyl~ aminoäthylen-1-formyloxindol versetzt. Hierauf wird 1 Stunde gerührt und eine weitere Stunde zum Rückfluss erhitzt, und das erhaltene Gemisch dampft man dann zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Wasser auf und behandelt mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und anschliessend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

409808/ 1 UO

- 21 - ', SOO-CSOS

Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid durch Zugabe von Aether, und man erhält so das 5-Chlcr-3-dimethylaminomethylenoxindol, welches bei-2O3-2O5°C schmilzt.

b) 5-Chlor~3-formy_loxinol

Ein Gemisch aus 4 g S-Chlor-dimethylaminomethylenoxindol, 10 ml 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung, 10 ml Wasser und 40 ml Aethanol wird auf einem Dampfbad 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Material wird mit Wasser sowie Eis aufgenommen und mit 5 N Salzsäure neutralisiert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aether gewaschen und getrocknet oder durch Umkristallisieren aus Dioxan gereinigt, wodurch mr.n zum S-Chlor-S-forro.yloxiridol gelangt, das bei 281~283°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel G:

Analog Beispiel 4 oder 5 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in geeigneten Mengen gelangt man zu den Verbindungen der Beispiele 1 und 3.

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Claims (5)

22 - 600- 6505 Patentansprüche: '. Verfahren zur' Herstellung von neuen Verbindungen der Formel Ia, CHO la worin R1 für Fluor, Chlor oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R' Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, wobei jedoch Rl eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, falls R1 für Chlor in Stellung 4 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man

1) eine Verbindung der Formel II,
^Rt CH-R₂

:=o

»i I

worin R' sowie R' obige Bedeutung haben, und entweder a) R„ für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen

R Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlen

steht , und

Wasserstofi

stoffatonen bedeutet,

Λ 0 9 8 ü 8/1140

- 23 - 600-6505

oder b) R- für Dialkylamino steht, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und

R Wasserstoff oder Forrayl bedeutet, hydrolysiert, oder

2) eine Verbindung der Formel III,

III

worin R¹ sowie R' obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V,

HCOOR₅ V

worin R für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel lic,

lic

CHO

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- 24 - 600-5505

7338668

worin R¹ und R' obige Bedeutung haben, und R'¹ für Dialkylainino steht, bei weichern die Alkylrcste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel III mit einem Dialkylformar.iid, in welchem die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, in Gegenwart eines Phosphoroxyhalogenids oder mit dem .'Reaktionsprodukt eines Dialky] formamids und eines PhoEphoroxyhalogenids. umsetzt.

- 25 - 6OÜ-S-5C5

Deutschland

3. Neue 3-Formyloxindole der in Anspruch 1 genannten Formel Ia.

4. Neue Verbindungen der in Anspruch 2 genannten Formal Hc.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I,

worin R für Fluor, Chlor oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und

R Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet _t

in Form ihrer freien Säuren oder pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoff.

37OO/SP/GD

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