DE2059358A1 - Pyridon- und Thiopyridonderivate,die als entzuendungshemmende Mittel geeignet sind - Google Patents
Pyridon- und Thiopyridonderivate,die als entzuendungshemmende Mittel geeignet sindInfo
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-substit.-2-Pyridone und -Thiopyridone sowie Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen. Es wird auch ein Behandlungsverfahren
beschrieben, bei dem von 2-Pyridonen und -Thiopyridonen
einer neuartigen Klasse als Heilmitteln und als therapeutischen Mitteln' Gebrauch gemacht wird. Die erfindungsgemassen Verbindungen zeigen entzündungshemmende Wirksamkeit
und machen ein Verfahren zum Behandeln von Entzündungen verfügbar. Sie weisen auch einen wirksamen Grad an antipyretischer und analgetischer Aktivität auf.
In den vergangenen zwei Jahrzehnten wurden viele Untersuchungen angestellt,- um entzündungshemmende Heilmittel zu
entwickeln. Als Ergebnis dieser Forschungetätigkeit wurden viele neue Heilmittel synthetisiert, von denen die meisten
Steroide der 11-oxygenierten Fregnanreihe waren.
- 1 -10982W22S7
Ds wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen 3-substit.-2-Fyxddone und -Thiopyridone ihrer Struktur nach keine
Steroide sind und wertvolle, entzündungshemmende Mittel darstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest
enthalten, der über eine Kohlenstoff- oder Heteroatombindung an die 3-Stellung eines 2-PyridOn- oder eines 2-Thiopyridon-Binges geknüpft ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zum Behandeln von Entzündungen mittels therapeutischen
Mitteln, gemäss dem Menschen oder Tieren,* wie Pferden, Hunden, Katzen, Schafen usw., eine 3~substit.-2-Pyridon- oder
3-substit.-2-Thiopyridon-Verbindung verabreicht wird, welche den in den Pig. I und II gezeigten Strukturformeln entspricht.
-X J^rT E
II
Ar irgendeine benzoloide oder nicht-benzoloide, aromatenähnliche Struktur (vorzugsweise Phenyl), die einen oder
mehr H-Substituenten enthält, die in irgendeiner Stellung des Binges sich befinden können;
- 2 -109824/225*/
Brom us«), Hydroxy, Alkoxy (vorzugsweise Niedrigalkoxy,
wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw.), Halogenalkyl (vorzugsweise Halo germ i edrigalkyl, wie Fluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl usw.), Aryl (vorzugsweise
Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl, wie Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, Alkoxyphenyl usw.), Nitro,
Amino, Acylamino (wie Acetylamino usw.), Alkylamino, (vorzugsweise Niedrigalkylamino, wie !!ethylamino» Äthylamino usw.) oder Dialkylamino (vorzugsweise Mniedrigalkylamino, wie Dimethylamino, Diäthylamind usw.);
E' Wasserstoff oder Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie
Methyl, Äthyl, Pröpyl usw.);
X -CH2-,
—CHpCHp—, .
■
-CE-CH-,
-C=C-,
-NH- oder ·
-NE"-;
. Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie
Methyl, Äthyl, Propyl usw.). Alkenyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl, wie Vinyl, Allyl, Methallyl usw.), Alkinyl
(vorzugsweise Niedrigalkinyl, wie Äthinyl, Methyl-,
butinyl usw.), Aralkyl (vorzugsweise Arniedrigalkyl, wie Benzyl usw.), Aryl (vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie Hydroxyphenyl, Halogenphenyl,
Anisyl usw.), Hydroxyalkyl (vorzugsweise Hydroxyniedrigalkyl, wie Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl usw.), Aminoalkyl (vorzugsweise Aminoniedrigalkyl, wie Aminomethyl, Aminoäthyl usw.) oder Dialkylaminoalkyl (vor-
' - 3 -109824/2257
zugsweise Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Diäthylaminoäthyl
usw.); und
B" Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl
usw.)» Aralkyl (vorzugsweise Amiedrigalkyl, wie
Benzyl usw.) oder Acyl (wie Acetyl usw.).
Benzyl usw.) oder Acyl (wie Acetyl usw.).
Die bevorzugteren Verbindungen für ein Verfahren zum Behandeln von Entzündungen und für die Verwendung in therapeutischen
Mitteln umfassen diejenigen Verbindungen der Strukturformeln I und IX, in denen bedeuten:
Ar Phenyl; B Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder
Dialkylamino; B1 Wasserstoff;
-CH-CH-, -O-
■ ?
0 0 . .
-S- oder -HH-; und Wasserstoff, Alkyl, 'Aralkyl, Aryl oder
Li alkylaminoalkyl.
109824?22~57
12671.
Bie bevorzugtesten Verbindungen zum Behandeln von Entzündungen und zur Verwendung als therapeutische Mittel umfassen diejenigen Verbindungen der Strukturformel.III:
in der bedeutet:
X -CH-CH-,
III
oder
-HH-.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine neue Klasse
von chemischen Verbindungen der Strukturformeln IV und V:
B<
IV
-Z—£ksjl· B
109824/2257
in denen bedeuten:
Ar irgendeine benzoloide oder nicht-benzoloide, aromatenähnliche Struktur (vorzugaweiee Phenyl), die einen oder
mehr R-Substituenten enthält, welche sich in irgendeiner
• Stellung am Sing befinden können; '
B Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie . Methyl, Äthyl, Propyl usw.)» Halogen (wie Fluor, Chlor,
Brom usw.), Hydroxy, Alkoxy (vorzugsweise Niedrigalkoxy,
wie Methoxy, ithoxy, Propoiy usw*.), Halogenalkyl (vorzugsweise Halogenniedrigalkyl, wie Fluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl usw.), Aryl (vorzugsweise
Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl, wie Hydroxy-. phenyl, Halogenphenyl, Alkoxyphenyl usw.), Nitro,
Amino, Acylamino (wie Acetylamino usw.), Alkylamino
(vorzugsweise Niedrigalkylaaino, wie Methylami no, Äthylamino usw.) oder Dialkylamino (vorzugsweise Diniedrigalkylamino, wie Dimethylamino, Diäthylamino usw.);
B1 Wasserstoff oder Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie .
Methyl, Äthyl, Propyl asw.);
Z -CH2-,
-CH2CH2-," " . · '
-CH-CH-,
-C=C-,
-NH- oder
-NR"-}
Methyl, Äthyl, Propyl usw.), Alkenyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl, wie Vinyl, Allyl, Methallyl usw.), Alkinyl
(vorzugsweise Niedrigalkinyl, wie Äthinyl, Methylbutinyl usw.), Aralkyl (vorzugsweise Amiedrigalkyl,
wie Benzyl usw.), Aryl (vorzugsweise Phenyl oder sub-. stituiertes Phenyl, wie Hydroxyphenyl, Halogenphenyl,
Anisyl usw.), Hydroxyalkyl (vorzugsweise Hydroxyniedrigalkyl, wie Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl usw.),
2^/^25 7
Aminoalkyl (vorzugsweise Aminoniedrigalkyl, wie Amino-■
methyl» Aminoätnyl usw.) oder Dialkyl amino alkyl (vorzugsweise Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie ΒΙΑ thylaminoäthyl usw.); und
E" Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Ithyl
usw.), Aralkyl (vorzugsweise Arniedrigalkyl, wie Benzyl usw.) oder Acyl (wie Acetyl usw.).
Die bevorzugteren Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Strukturformeln IV und
V, in denen bedeuten:
B Wasserstoff, . ' .
Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl,
Nitro, Amino, Alkylamino oder
Dialkylamino*} B* Wasserstoff;
Z -CHg-, c
-CH-CH-, -O- oder
-HH-; und R4. Wasserstoff,
Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Dialkylaminoalkyl.
Die bevorzugtesten Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen der Strukturformel VI:
10982W72257
12671
VI
in der bedeutet:
Z -CH2-,
Z -CH2-,
-CH-CH-, , '
-O- oder
-NH-.
ft
In der pharmakologischen Technik ist es wohl bekannt, dass
nicht-toxische Säureadditionssalze von pharmakologisch aktiven
Aminverbindungen sich hinsichtlich ihrer Wirksamkeiten,
nicht von ihren freien Basen unterscheiden. Die Zweckmäsaigkeit der Salze ergibt sich lediglich unter Berücksichtigung
der Löslichkeit.
Die erfindungsgemässen Amine können durch übliche, zun Stand der Technik gehörende Methoden leicht in ihre nicht-toxischen
Säureadditionssalze übergeführt werden. Die erfindunßsgemässen nicht-toxischen Salze sind diejenigen Salze,
deren Säurebestandteil in den beabsichtigten Dosierungen pharmakologiech annehmbar ist; zu derartigen Salzen gehören
die aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefeloäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Salicylsäure usw. hergestellten Salze.
Den Fachmann ist es weiterhin geläufig, dass die nachstehende;
Beste bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Er-
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findung verwendet werden können:
£ in der Bedeutung von Alkenyl (vorzugsweise Hiedrigalkenyl,
wie Vinyl, Allyl usw.)» Acyl (wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl usw.), Cyano, Carboxy, Carbalkoxy (vorzugsweise
Carboniedrigalkoxy, wie Carbomethoxy, Carbäthoxy usw.)·
Carbamyl, Dialkylsulfamyl (vorzugsweise Diniedrigalkylsulfamyl, wie Bimethylsulfamyl), Acyloxy (wie Acetoxy,
Propionoxy usw.), Mercapto, Alkylthio (vorzugsweise
Niedrigalkylthio, wie MethyltMo, Ithylthio usw.),
Alkylsulfonyl (vorzugsweise Niedrigalkylsulfonyl, wie
Methylsulfonyl), Alkylsulfinyl (vorzugsweise Niedrig-. f
alkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl)," ßulfonamido, SuIfinazaido, Alkylaminoalkyl (vorzugsweise Niedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Methylaminomethyl, Xthylaminomethyi
usw.), Hydroxyalkyl (vorzugsweise Bydroxyniedrigalkyl, wie Bydroxymetnyl, Bydroxyäthyl, Hydroxypropyl usw.),
Alkoxyalkyl (vorzugsweise Niedrigalkoxyniedrigalkyl, wie Methoxymethyl, Methoxyätnyl, Xthoxyäthyl, Ithoxypropyl usw.), Mercaptoalkyl (vorzugsweise Mercaptoniedrigalkyl, wie Mercaptomethyl, Marcaptoäthyl usw.),
Alkylmexcaptoalkyl (vorzugsweise Niedrigalkylmercaptoniedrigalkyl, wie Meiäiylmercaptomethyl, Ithylaercaptoäthyl, Äthylmercaptopropyl usw.), Aralkyl (wie Benzyl, ä
Phenäthyl usw.), Aryloxy oder Aralkoxy; und
E. in der Bedeutung von Aralkenyl (vorzugsweise Arniedrigalkonyl, wie Phenylpropenyl, Fnenylbutenyl usw.); und
H1 in der Bedeutung von Alkenyl (vorzugsweise üüedrigalkenyl, wie Vinyl, Allyl, Metnallyl usw.), Alkinyl
(vorzugsweise Niedrigalkinyl, wie Ithinyl, Methylbutinyl usw.), Aryl (vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie !Polyl, Halogenphenyl, Anisyl usw.),
Aminoalkyl .(vorzugsweise Aminoniedrigalkyl, wie Amino-
* methyl, Aminoäthyl usw.), Dialkylaminoalkyl (vorzugsweise Mniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Siäthylamino- *
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12671
äthyl usw.) oder Aralkenyl (vorzugsweise Arniedrigalkenyl, wie Phenylpropenyl, Phenylbutenyl usw.).
Die Verbindungen der Formeln VII und VIII
-CH-CH j^Lr/—B
VII
VIII
in denen Ar, fi und IL die oben angegebenen Bedeutungen haben,
können als geometrische Isomere auftreten. Beispielsweise kann 3-Styryl-2ZiI/pyridon in einer eis-Form, in welcher der
.Arylring und der Pyridonring an derselben Seite der Doppelbindung
stehen, und in einer trans-Form vorliegen, in welcher der Arylring und der Pyridonring an gegenüberliegenden
Seiten der.Doppelbindung stehen. Es versteht sich, dass die verschiedenen geometrischen Isomeren der Formeln VII und
VIII in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Eepräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind
die folgenden:
3-Phenoxy-2/iH/pyridon
3-(p-Chlorphenoxy)-2/iH/pyridon
3-(p-Nitrophenoxy)-1/3H7pyridon
3-Benzy1-2RH/pyridon
1-Hethyl-3-phenoxy-2/lB7pyridon
4-Methyl-3-phenoxy-2ZiH7pyridon
eis-3-Styry1-2ΖΪS7pyridon
- 10 -109824/2257.
trans-3-Styryl-2Zi2/pyridon
5- (N-Phenylbenz amido )-2/iS/pyridon
3-Anilino-2/3!H7pyridon
trans-3-(o-Chlorstyryl)-2ΖΪ 27pyridon
1-(ß-Dimethylaminopropyl)-5-anilino-2Ziß7pyridoJi
5-(o-Methylanilino)-2/iB7pyridon
1-Ac e ty 1-3--"b enzyl-S/^HTpyri don
1-Phenyl-3-benzyl-2/?ia7pyridon
1-Dimethylaminoäthyl-3-pii.eno3cy-2Zifl7pyi>idon *
3-Piienoxy-2Zi27tliiopyildon . . ■
3-(o-Tolyloxy)-2ZiS7thiopyridon
3-(p-Ki tro"b enzoy 1) - 2/Ϊ aZthiopyri don
3- (p-Fluors tyryl) -2/:TB7thiopyridon
3- (p-Chlorphenyl s ulfonyl) - S/iH/pyri don
3-(Phenylsulfinyl) - 2/3I E7pyridon
"Es versteht eich weiterhin, dass die erfindungsgemässen Verbindungen
in verschiedenen tautomeren Strukturen existieren können, insbesondere wenn Ex. für H steht, z. B. als:
^L
10982 U2257
Hierbei steht Z für -X—^rT R. Diese tautomeren Verbin- *
düngen fallen ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindang ist ein Verfahren zum Behandeln einer Krankheit, die symptomatisch
durch Schmerzen, Fieber und/oder Entzündung gekennzeichnet ist und gemäss diesem Behandlungsverfahren werden
etwa 5 bis 500 mg der .Pyridon- oder Thiopyridonverbindung
täglich in einer Einheitsdosierungsform verabreicht. Auf Kilogramm-Basis werden vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis
70 mg/kg de Tag der erfindungsgemässen Pyridone oder Thiopyridone
verwendet.
Angesichts der Tatsache, dass die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung entzündungshemmende, analgetische
und antipyretische Wirksamkeit ausüben, sind sie im
allgemeinen für eine grosse Vielfalt von Zuständen bei Säugetieren angezeigt, wo ein oder mehrere der Symptome
Entzündung, Fieber und Schmerzen auftreten. Beispielhaft für solche Zustände sind rheumatische Erkrankungen, z. B. .
rheumaartige Arthritis, Osteoarthritis und andere degenerative
Gelenkerkrankungen, psoriatische Arthritis Virbelsäulenversteifung,
Gicht und rheumatisches Fieber;, Eheumatismua des weicften Gewebes, z. B. Sehnenentzündung, Periathritis
und Periostitis; akuter Muskelrheumatismus, z. B. Ischias und dgl.; die Behandlung von Schmerzen nach Frakturen,
von Schmerzen und Entzündungen, die mit zahnchirurgischen Eingriffen einhergehen und dgl., Zustände von Humanerkrankungen
und Tiererkrankungen, welche die vorstehenden Symptome zeigen und die Verwendung eines entzündungshemmenden,
analgetischen und/oder antipyretisehen pharmazeutischen
Mittels verlangen.
Sie erfindungsgemässen Verbindungen können in einer für die
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12671 Jm
orale Verwendung geeigneten Form, z. B. als Tabletten, wässrige oder Ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder
Körner, Bnulaionen, harte oder weiche Kapseln oder Syrups
oder Elixiere, vorliegen. Für die orale Verwendung bestimmte Mittel können gemüse irgendeiner Methode hergestellt werden, die in der Literatur für die Herstellung von pharmazeu-' tischen Mitteln bekannt ist, und derartige Mittel können
ein oder mehrere Kittel enthalten, und zwar Süsstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel* um
ein pharmazeutisch angenehmes und wohlschmeckendes Präparat bereitzustellen. Mischungen, welche den aktiven Pyridon-
und Thiopyridon-Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Trägern enthalten, sind für die ■ i
Herstellung von Tabletten geeignet, Biese Träger können
beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungsmittel und Auflockerungsmittel,
z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akazie; und Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unüberzogen sein, oder sie können nach bekannten Methoden überzogen werden, um ihren Zerfall und ihre Absorption
im Magen-Darmtrakt zu verzögern .und dadurch für. eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum hin zu sorgen.
Gelatinekapseln angeboten werden, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, z. B.
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder sie können als weiche Gelatinekapseln angeboten
werden, in denen der aktive Bestandteil mit einem Olnedium,
z. B. Arachidöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
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12671
done enthalten, bilden eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Wenn gewünscht, können Träger,
die#für wässrige Suspensionen geeignet sind, verwendet werden. Biese Träger sind Suspend!erungsmittel, z. B.. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,.
Tragacanthgummi und Akaziengummi; Diepergierungsmittel oder
Netzmittel können natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Lecithin; oder Kondensationsprodukte' eines Alkylenoxide
mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyäthylenstearat; oder Kondensationsprodukte von Ithylenoxid mit langkettigen, aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaäthylenoxy-cetanol; oder
Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit partiellen Estern,
die sich von Fettsäuren und einem Hexit ableiten, z. B.
Polyoxyäthylensorbit-monooleat; oder Kondensationsprodukte
von Ithylenoxid mit partiellen Estern, die sich von Fettsäuren und HexLtanhydriden ableiten, z. B. Polyoacyäthylensorbitan-monooleat, sein. Die genannten wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel,
z. B. JLthyl- oder n-Propyl- p-hydroxy-benzoat, einen oder
mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstbffe und
einen oder mehrer· Süsstoffe, wie Saccharose, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des aktiven
Bestandteils in einem pflanzlichen Öl, z. B. Arachidöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl,
wie flüssigem Paraffin, angesetzt werden. Sie öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs,
Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten, Süsstoffe, wie die oben angegebenen, und Geschmackestoffe können zugesetzt
werden, um ein wohlschmeckendes, oral einzunehmendes Präparat bereitzustellen· Biese Mittel können durch Zusatz.eines
Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
In dlspergierbaren Pulvern und Körnern, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zusatz von Wasser ge-
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12671
eignet sind} wird der aktive Bestandteil im Gemisch mit. einem Dispergierungs- oder Netzmittel} Suspendierungsmittel
oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereitgestellt. Geeignete Dispergierungs- oder Netzmittel und Suspendierungsmittel
sind beispielsweiße die bereits oben erwähnten. Weitere Träger, ζ. B. Süsstoffe, Geschmacksstoffe
und Farbstoffe, können ebenfalls zugegen sein.
Die erfindungsgemäesen Verbindungen können auch in Torrn von
Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein
pflanzliches öl, ζ. B. Olivenöl oder Arachidöl, oder ein ,
Mineralöl, 2. B. flüssiges Paraffin oder Mischungen der- "
selben, sein. Geeignete Emulgiermittel können die natürlich vorkommenden Gummis, z. B. Akaziengummi oder Tragacanthgümmi,
natürlich vorkommende Phosphatide, ζ. B. SoJabohnenlecithin,
und Ester von partiellen Estern, die sich von Fettsäuren und HexLtanhydriden ableiten^ ζ. B. Sorbitanmonooleat,
-und Kondensationsprodukte der genannten partiellen Ester mit Xthylenoxid, z. B. Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat,
sein. Die Emulsionen können auch Süsstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Sirups und Elixiere können mit Sübstoffen, ζ. Β. Glycerin,
Sorbit oder Saccharose, angesetzt werden. Derartige Ansätze - f können auch ein Demulgens, ein Konservierungsmittel und
Geschmacksstoffe und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel können in Form eines äerilen, injizierbaren
Präparates, z. B. einer sterilen, injizierbaren, wässrigen Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann gemäss Methoden,
die'zum bekannten Stand der Technik gehören, unter Verwendung der oben erwähnten, geeigneten Dispergierungsmittel
oder Netzmittel und Suspendierungsmittel angesetzt werden.
Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile, injizierbar· Lösung oder Suspension in einem nicht-toxi- -
sehen, parenteral-verträglichen Verdünnungsmittel oder Lö-
- 15 -
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sungsmittel, ζ. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein.
Die erfindungsgemässen Pyridone und Thiopyridone können auch
in Form von Stuhlzäpfchen für die rektale Verabreichung des
Heilmittels vorliegen. Die Herstellung dieser Stuhlzäpfchen kann erfolgen, indem das Heilmittel mit einem geeigneten,
nicht-reizenden Träger vermischt wird, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Bektaltemperatur flüssig
ist und daher im Sektum schmilzt und das Heilmittel freisetzt. Derartige Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole.
Diese Verbindungen können weiterhin tablettiert oder in
anderer Weise eingesetzt werden, so dass auf je 100 Gew.-teile
des Mittels 5 bis 95 Gew.teile des aktiven Bestandteils
und vorzugsweise 25 bis 85 Gew.teile des aktiven Bestandteils vorliegen. Die Dosierungseinheitsform enthält
im allgemeinen etwa 100 mg bis etwa 500 mg des aktiven Beetandteile
der oben angegebenen Formel.
Aus der vorstehenden Erörterung der Art und Veise der Formulierung
geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen oral, parenteral, lokal und rektal verabreicht werden können. Der Ausdruck parenteral umfasst im hier verwendeten
Sinne subkutane Injektion, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektion oder Infusionsmethoden.
Die DosierungsOTrschrift bei der Durchführung der erfindungsgemässen
Verfahren ist diejenige, welche maximale therapeutische Reaktion, bis Besserung erreicht ist, gewährleistet,
und die Dosierung ist demnach die wirksame Mindestkonzentration, die Linderung ergibt. So sind die Dosierungen im
allgemeinen diejenigen, welche bei der Behandlung von Erkrankungszuständen
oder Symptomen, wie Entzündungen, Schmerzen und Fieber, therapeutisch wirksam sind. Im allge-
- 16 -
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E "■
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meinen kann die tagliche Dosis zwischen etwa 0,5 mg/kg
. und 70 mgAg liegen, wobei natürlich zu bedenken ist, dass
bei der Auswahl der geeigneten Dosierung in jedem speziellen Falle das Gewicht, der allgemeine Gesundheitszustand
und das Alter des Patienten und andere Paktoren, welche die Reaktion auf das Heilmittel beeinflussen können, berücksichtigt werden müssen.
Es wird erwartet, dass -die erfindungsgemässen Pyridone
und Thiopyridone im allgemeinen in Do si erungs einheit en · von 5 his 5OQ mg des aktiven Bestandteils verabreicht werden. Kittel, die wegen der Leichtigkeit der Verabreichung
bevorzugt werden, liegen in einer Einheitsdosierungsform für die orale Verabreichung vor, z. B. als Tabletten oder
Kapseln, die 25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Pyridone oder Thiopyridone enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zweckmässigerweise nach der folgenden.allgemeinen Methode hergestellt
werden.
Die Behandlung des 3-substituierten Pyridine mit Peroxid,
wie Wasserstoffperoxid, in einem sauren Medium führt zu dem 3-substituierten Pyridin-N-oxid. Dieses kann dann durch
Erhitzen in Gegenwart eines Anhydrids, wie Essigsäureanhy- -drid, zu der 3-substit.-2/i^7PyridonrVerbindung (Ia) umgelagert werden. Diese Seaktionsfolge kann durch die folgende
Beatttionsgleichung dargestellt werden:
109824/2287
-x—-Λ?
"x—2^—H
Ox—ö
Hierbei haben die Symbole Ir1 B und Z die oben angegebenen
Bedeutungen.
Durch die Umsetzung der 2-Pyridon-Verbindungen mit einer ■ starken Base, wie Natriumhydrid, wird das 1-Stickstoffatom
aktiviert. Die Zugabe eines aliphatischen oder aromatischen Mittels, wie eines aliphatischen Tosylats oder Halogenide,
führt zu den N-substituierten Produkten (Ib). Die folgende .Gleichung veranschaulicht diese Umsetzung:
Ia
Ib
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Hierbei haben die Symbole Ar, B und X die oben angegebenen
Bedeutungen und IL hat die oben beschriebene Bedeutung
ausser Wasserstoff.
Die erfindungsgemässen 3-substit.-2/iH/!E!hiopyridone können
aus den entsprechenden 5-substit.-2/iS7Pyridonendurch Erhitzen mit P2Sc hergestellt werden.
Die Umsetzung kann an den Verbindungen ausgeführt werden, die in der 1-Stellung (Ia) unsubstituiert sind, und man erhält dabei die 3-substit.-2^iS7lhiopyridone (Ila), welche
dann, wenn gewünscht, N-substituiert werden können (lib). Die Produkte können auch aus denjenigen Verbindungen herge-stellt werden, die bereits.in der 1-Stellung (Ib) substituiert sind, und man erhält dabei die N-substit.-Thiopyridone* (lib).
Diese Umsetzungen werden durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht:
Ib B„ lib
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Venn an dem Pyridonring ein R'-Substituent erwünscht ist, können die oben beschriebenen Umsetzungen angewandt werden,
wobei von dem geeigneten Auegangsmaterial ausgegangen wird.
Die Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung sind entweder bekannte Verbindungen, oder dae Verfahren zu ihrer
Herstellung wird in den Beispielen dieser Schrift beschrieben. Es werden geeignete Einweise auf in der Literatur bekannte
Arbeitsweisen aufgenommen.
Die erfindungsgemässen Aminprodukte können nach in der Technik üblichen Methoden, um die Löslichkeitsverhältnisse
in zwetikmässiger Weise zu verbessern, leicht in ihre nichttoxischen
Säureadditionssalze umgewandelt werden.-Die erfindungsgemäBsen
nicht-toxischen Salze umfassen diejenigen Salze, welche Säurebestandteile enthalten, die in den beabsichtigten
Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind.
Zu derartigen Salzen gehören diejenigen, die aus Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Fhosphonsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure usw.
hergestellt werden.
In geeigneter Weise substituierte, erwünschte Endprodukte, die verschiedene R-Substituenten aufweisen, können unter
Anwendung geeigneter Reaktionen zur Umwandlung einer R-Gruppe in eine andere hergestellt werden. So kann beispielsweise
eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert werden, die dann mono- oder dialkyliert werden kann. Eine
Eydroxyverbindung kann durch Entmethylieren einesMethoxysubstituenten
oder durch Diazotieren einer Aminogruppe hergestellt
werden. Eine Chlorverbindung kann durch Diazotieren einer Aminogruppe hergestellt werden. Diese Reaktionen
können in irgendeiner passenden Stufe der Synthese ausgeführt werden.
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12671.
Ss folgt eine Gruppe von Einzelbeispielen, in denen die
Herstellung von gewünschten, erfindungsgemässen Verbindungen
gezeigt wird. Biese Beispiele sollen die Erfindung lediglich veranschaulichen, aber nicht begrenzen.
5~Phenoxypyri din
15»2 g (0,16 Mol) 3-Hydroxypyridin und 9,0 g (0,16 Mol)
Kaliumhydroxid werden zusammen auf 150° C erhitzt, während
ein schwacher Stickstoffstrom darüberhin geleitet wird,
um Vasser abzutreiben. Dann werden zusätzliche 3,8 g
(0,0^- Mol) 3-Hydroxypyridin und danach 47,1 g (0,30 Mol)
Brombenzol und 0,40 g Kupfer(H)-carbonat zugefügt. Das
Stickstoffeinlaesrohr wird durch einen Luftkühler ersetzt
und das Gemisch 3 Stunden lang auf 130° C und dann 15 Stunden
lang auf 180° C erhitzt. Das schwarze Gemisch wird mit
250 ml Vasser verdünnt, stark alkalisch gemacht (3,3 S
(0,06 Mol) KOH) und dann mit Wasserdampf destilliert. Das Destillat (etwa 1,7 1) wird mit Ither extrahiert, und die
ätherische Phase wird mit wasserfreiem MgSO^ getrocknet
und eingedampft. Der Bückstand wird im Vakuum fraktioniert. Man erhält 3-Phenoxypyridin (Sp. 101 bis 1O3°/O,55 mm).
5-Phenoxypyridin-H-oxid
Eine Mischung, die 8,6 g (0,05 Mol) 3-Enenoxypyridin, 30 ml
Eisessig und 5 ml 50%igen H2Op enthält, wird in einem Ölbad
bei 75° C 3 Stunden lang erhitzt. Es werden dann weitere 3,6*ml Peroxidlösung hinzugefügt, und das Erhitzen wird
12 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt, mit 10 ml Vasser versetzt,
und das Einengen wird wiederholt. Wiederum werden
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10 ml Wasser zugefügt, und danach werden kleine Anteile von
Natriumbisulfit unter Schütteln so lange zugegeben, bis die
Stärkejοdid-Probβ auf Wasserstoffperoxid negativ ausfällt.
Bas Gemisch wird wiederum bis auf etwa 10 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform und dann mit festem
Natriumcarbonat in kleinen Anteilen unter Schütteln so lange behandelt, bis sich kein Kohlenstoffdioxid mehr entwickelt.
Das Gemisch wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Bückstand,
ein viscoses, gelbes öl (etwa 9,4- g), wird durch
Verreiben mit Äther zum Kristallisieren gebracht und dann aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert.
Man erhält 3-Phenoxypyridin-N-oxid (Pp. 78 bis
80°).
Beispiel 3
3-Phenoxy-2ZiHZPyridon
Eine Losung von 2,8 g 3-Phenoxypyridin-N-oxid in 15 ml Essigsäureanhydrid
wird 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird durch Verdampfen
im Vakuum entfernt, und der dunkle, ölige Rückstand wird mit 25 ml Wasser behandelt. Das wässrige Gemisch wird
auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde lang erhitzt und dann übernacht
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dunkle, organische Phase kristallisiert teilweise. Das Gemisch wird filtriert
und der gummiartige, schwarze Feststoff auf dem Filter durch Aufschlämmen mit Aceton gewaschen. Ein grosser
Teil des gefärbten Materials wird durch diese Arbeitsweise fortgewaschen, und auf dem Filter bleiben 1,3 g gräulicher
Kristalle zurück. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält nan ^-Phenoxy-^flTipyridon (Fp. 158,5 bis 160° C).
- 22 - .
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Beispiel 4-3-BenzTlpyri din
10,1 g 3-Benzoylpyridin werden mit 2,5 g roten Phosphors
und ^O ml Jodwasserstoffsäure gemäss der Arbeitsweise von
A. E. Tschitschibabin (Ber., 36, (1903) 2711) reduziert.
Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht, und das
gelbe öl, das sich abscheidet, wird mit Äther (2 χ 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser
(2 χ 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSOx^ getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert in langen Nadeln. Man erhält Jr-Benzylpyridin (Sp. 28 bis 31°)·'
Das 3-Benzylpyridin (8,5 gt 0,05 Mol) wird mit Essigsäure
und 8,6 ml 30#igen, wässrigen Wasserstoffperoxids nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 behandelt.
Durch Aufarbeiten erhält man 3-Benzylpyridin-N-oxid als
viscoses, blass-gelbes öl, das nicht zum Kristallisieren
gebracht werden kann. Zum Zwecke der Charakterisierung wird
eine Probe in 3-Benzylpyridin-N-oxid-picrat umgewandelt und
aus Alkohol umkristallisiert (ϊρ. 133 bis 134° C);
Die umlagerung von 3,7 g (0,02 Mol) 3-Benzylpyridin-H*-oxid
in 20 ml Essigsäureanhydrid wird, wie in Beispiel 3 be« .
schrieben, durchführt. Nach der Hydrolyse mit 25 ml Wasser
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erhält man ein sehr dunkles Öl, das beim Stehenlassen nicht
erstarrt. Das Wasser wird dekantiert und der dunkle Rückstand in Methylenchlorid (50 ml) aufgenommen. Die wässrige
Lösung wird mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem
MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ein dunkelbrauner Sirup, der beim Verreiben mit ein
wenig Äther festes Material ergibt, das in einen Trichter aus gesintertem Glas übergeführt und durch Aufschlämmen mit
Äther gründlich gewaschen wird.. Der Feststoff wird zweimal
aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 3-Benzyl-2/i2/-pyridon
( Pp. 160 bis 161,5°).
Beispiel 7
3-AnilinoT>yridin
A. N- ( 5-Pyridyl ^anthranilsäure
Eine Mischung, die 4,1 g Anthranilsäure, 6,3 6 3-Brompyridin,
4 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 200 mg Kupferpulver und 25 ml Nitrobenzol enthält, wird 3 Stunden lang auf Eückflusstemperatur
erhitzt. Das schwarze Gemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Wasser behandelt und dann mit Äther (2 χ 50 ml)
extrahiert. Durch Ansäuern der wässrigen Phase mit Essigsäure erhält man sofort einen dunklen Niederschlag, der durch Filtrieren
gesammelt und gründlich mit Wasser und Äthanol gewaschen wird. Dieser Feststoff.wird dann aus Äthanol umkri-·
etallisiert. Man erhält N-(3-Pyridyl)-anthranilsäure
(Fp. 237 bis 238° C).
4,0 g N-(3-Pyridyl)-anthranilsäure werden in einem Metallbad
nach Wood so lange auf 250° C erhitzt, bis die Entwicklung von COn nachlässt (etwa 3/4 Stunde). Die Temperatur wird
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dann im Verlauf von 1/4 Stunde auf 290 bis 295° C erhöht
und venige Hinuten lang in diesem Bereich gehalten. Man
lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen» Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (konzentrierte ECl,
5 mlj Wasser, 10 ml) aufgenommen, und die Lösung wird kurz
mit 0,5 g Holzkohle erwärmt und unter der Einwirkung der Schwerkraft filtriert, und das dunkelgrüne Filtrat wird
unter Bohren und Kühlen mit Eis zu einem Überschuss von
2,5» wässrigem Natriumhydroxid (JO ml) getropft. Der ausgefällte, grünliche, amorphe Feststoff wird durch Filtrieren ^
gesammelt und gründlich mit Vase er gewaschen und im Vakuum sublimiert. Man erhält 3-Anilinopyridin· (Fp. 140 - 141° C).
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (515 mg einer i?6%igen
Dispersion in Mineralöl - 288 mg (0,012 Mol) Natriumhydrid)
in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wird eine Lösung von 1,70 g (.0,010 Mol) 3-Anilinopyridin in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Die Zugabe erfolgt während 35 Minuten bei Baumtemperatur unter Rühren und Ausschluss von Luft d
und Feuchtigkeit (trockener Stickstoff wird über die Beaktanten hin gespült). Das Gemisch wird dann weitere 60 Minuten lang bei Baumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das
Gemisch wird dann durch Untertauchen in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 1,69 g (0,012 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise
während 35 Minuten unter beständigem Bühren versetzt. Venn die Zugabe'vollständig ist, wird das Gemisch 16 Stunden lang
bei Baumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
Das' Beaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 125 ml Ither,
1,0 ml Essigsäure und 200 ml Eiswasser gegossen. Die Schich-
" 25" 108824/2257
12671·
ten werden getrennt, und die wässrige Phase wird noch zweiaal
mit Ither extrahiert. BIe vereinigten Itherauszüge werden
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Die getrockneten Itherauszüge werden im Vakuum
zur Trockne eingedampft, und der Bückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält das kristalline Amid, das wie folgt
umkristallisiert wird: Es wird in der Mindestmenge siedenden Methanols gelöst, und die Lösung wird heiss uater der
Einwirkung der Schwerkraft filtriert und mit Ither verdünnt Nach dem Stehenlassen Übernacht in der Kälte gewinnt man
feine, weisse Nadeln von N-3-Pyridylbenzanilid (Fp. 158 bis
159° C).
-Ph enylbenzamido)-pyridin-1-»oxid
Zu einer Lösung von 550 mg N-3-Pyridylbenzanilid in 2 ml
Eisessig, die in einem Ölbad bei 70° C gehalten wird, werden
0,20 ml 50%iges, wässriges H2O2 gefügt. Zusätzliche
0,15 al Peroxidlösung werden nach 3 Stunden zugesetzt,
und dann wird das Reaktionsgemisch, übernacht bei 70° C
gehalten. Nach dem Verdampfen von flüchtigem Material im Vakuum wird der gelbe, ölige Bückstand durch Verreiben mit
Ither, der einige wenige Tropfen Aceton enthält, zum Erstarren gebracht. Man gewinnt 460 mg eines creme-weissen Feststoffes,
der aus Aceton/JLther umkristallisiert wird, und man
erhält j-(N-Phenylbenz«aido)-pyridin-1-oxid (Fp. 151 bis
152° C).
3-(N-Phenylbenzamido)-2ZiH7Pyridon
871 ing 3-(N-Phenylbenzamido)-pyridin-1-oxid werden in 5 ml
Essigsäureanhydrid gelöst, und die Lösung wird 5, Std. lang untei
109824/2267
Bückfluss gekocht» Die Hauptnasse des Lösungsmittels wird
im Vakuum verdampft, und der schwarzef ölige Bückstand wird
mit 7,5 ml Wasser 1 Stunde lang auf dem Wasserdampfbad behandelt. Das Ol wird mit Methylenchlorid extrahiert und die
Lösung über wasserfreiem MgSO^ getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Bückstand ist ein dicker, schwarzer Gummi, der mit JLther/Aceton verrieben wird. Man erhält einen
dunklen, grau-braunen Feststoff (295 mg). Das feste Material wird aus Kethanol/Aceton auskristaiiisiert, wobei lederbraungefärbte Kristalle (100 mg; Pp. etwa 221 bis. 229° C
unter Zersetzung) anfallen, und dann, aus Äthanol umkristal- *
lisiert. Man erhält reines 3-(N-Phenylbenzamido)-2/:iH/rpyridon (Pp. 217 bis 222° C).
Sei'spiel 11
5-Anilino-2/riS7pyridon
435 mS 3-(N-Phenylbenzamido)-22i27pyridon werden in einer .
Mischung aus 3 ml 2,5°· wässriger NaOH und 12 ml Wasser suspendiert, und das Gemisch wird 4 Stunden lang auf Bückfluss
temperatur erhitzt. Nichtgelöster Peststoff wird durch Filtrieren des heissen Beaktionsgemisches unter der Einwirkung
der Schwerkraft entfernt. Das Piltrat wird mit verdünnter HCl bis auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt, und man
lässt es pich abkühlen. Der ausgefällte, blass-grüne, glänzende, kristalline Peststoff wird durch Filtrieren an
der Pump· gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen und dann aus Aceton (etwa 5 ml) umkristallisiert· Man erhält
^-AniUno-2ZiH7pyridon (Pp· 168,5 bis 169,5° C).
Beispiel 12
ß-Phenyl-q-3-pyridylacrylsäure
Es wird die Arbeitsweise von J. A. T. Beard und A. B. Katritzky (Bee. Trav. Chim, 78, (1959) 592) befolgt. Die
' " 27 " 1Q982W2257
Beaktionstemperatur beträgt etwa 110 bis 120° C und die gesamte Reaktionsdauer 100 Stunden. Sie dunkle Lösung wird
mit einer Lösung von 6 g Natriumhydroxid in 300 ml Vasser behandelt, und das ganze wird im Vakuum bis auf ein Volumen
von etwa 25 J&l eingedampft, um Pyridin zu entfernen. Der
Bückstand wird mit Wasser bis auf ein Volumen von 125 ml
verdünnt, und die Lösung wird durch ein Glaswollekissen filtriert, um etwas dunkles, unlösliches Material'zu entfernen,
und das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Der ausgefällte, lederfarbene feststoff wird durch Filtrieren
gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält ß-Phenyl-a-3-pyridyl-.
acrylsäure (Fp. 231 bis 234·° C unter Zersetzung).
Be i s ρ i e 1 15
trans-5-Styrylpyridin
Die Decarboxylierung von ß-Phenyl-a-3-pyridylacrylsäure
wird durchgeführt, indem 3 g der Verbindung in einem Wood-Metallbad
so lange auf 250° C erhitzt Werden, bis die Ent-J Wicklung von COp aufhört (etwa 1 Stunde). Dann wird die
temperatur im Verlauf von 10 Minuten auf 280 bis 235° C
erhöht und in diesem Bereich wenige Minuten lang gehalten, und dann lässt man auf Baumtemperatur abkühlen.
Der dunkle'Bückstand wird in 150 ml Äther aufgenommen, und
die Lösung wird von einer geringen Menge unlöslichen Materials
abfiltriert und dann mit 120 ml 2n HCl extrahiert. Der wässrige Auszug wird mit 50 ml Äther gewaschen und
dann durch Zugabe vom Ammoniak basisch gemacht. Das abgetrennte, dunkelbraune Ol wird mit Äther (1 χ 150 ml;
1 χ 50 ml) extrahiert, und die ätherische Lösung wird über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, kurz mit 0,2 g
Darco behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der
- 28 -
109824/2257
1 !I11I11'! · ' ":Ί Ij! ΠΙ'β'Τ
Bückstand wird mit Cyclohexan verrieben und der Peststoff durch filtrieren gesammelt und gründlich mit Cyclohexan
gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man reines trans-3-Styrylpyridin (Fp. 78 bis 79° C).
trans» S-Styrylpyridin-IT-oxid
Es wird die Arbeitsweise von A. B. Katritzky und A. M. Monro
(J. Chem. Soc, (1958) 150) unter Verwendung von 3 ml Essigsäure, 0,75 ml 30%igen Wasserstoffperoxids und 906 mg "
trans-3-Styrylpyridin befolgt. Durch Aufarbeiten, wie beschrieben, erhält man trans-3-Styrylpyri'din-N-oxid als
dunkelbraunes Öl, das nicht zum Kristallisieren gebracht .werden kann. Das Produkt wird durch Umwandlung in trans-5-Styrylpyridin-N-oxid-picrat (Jp. 186 bis 190° C) charakterisiert.
Beispiel 15 trans-5-Styryl-2i/is7pyridon
Die Umlagerung von trans-5-Styrylpyridin-F-oxid wird gemäss {
Beispiel 3 durchgeführt. 1,87 g trans-3-Styrylpyridin-N-oxid werden in 10 ml Eesigsäureanhydrid gelöst, und die
Lösung wird 5 Stunden lang unter Bückfluas gekocht. Durch
Entfernen der Eauptaengt des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen schwarzen, öligen Bückst and; dieser wird
mit 20 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wird 1 Stunde lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Beim Abkühlen erhärtet
das Ol zu einem aphwarzen, klebrigen Feststoff, der durch
Filtrieren gesammelt und gründlich mit Wasser und dann durch Aufschlämmung mit Aceton gewaschen wird. Bei dieser
Arbeitsweise bleibt ein blass-grüner, kristalliner Bückstand (390 mg) auf dem Filter zurück, der aus der Mindest-
- 29 -
109824/2257
menge belesen Methanols umkristallisiert wird. Han erhält
trana-3-Styryl-2Zil7pyridon (Pp. 261 bis 265° C).
Es wird die Arbeitsweise von F. H. Clarke, G. A. FeIock,
G. B. Silvexmann und CH. Vatnick (<?. Org. Chem. 27,
(1962) 533) angewandt. Eine Mischung aus 21,4 g 3-Pyridinaldehyd,
27»2 g Phenylessigsäure, 20,2 g Triethylamin und
160 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss 2 Stunden lang gerührt. Man lässt die erhaltene, dunkle Lösung sich
dann auf 90° C abkühlen, und tropft 100 ml kaltes Vasser im Verlauf' von etwa 10 Minuten mit solcher Geschwindigkeit
zu, dass die Temperatur >90° C bleibt. Die Lösung wird heiss filtriert, das Filter mit 50 ml Vasser gewaschen,
und die mit dem Filtrat vereinigten Vaschlösungen werden zum Abkühlen beiseitegestellt.
Das Produkt scheidet sich aus der Lösung als braune Nadeln ab, die durch "Filtrieren gesammelt und mit 50 ml 50#iger
Essigsäure und 200 ml Vasser gewaschen werden. Durch Umkristallisieren aus etwa 350 ml Ithanol erhält man cis-ß-Carboxy-3-stilbazol
(Fp. 194 bis 195° C).
B e i s ρ i el 17 ·
cis-3-Stilbazol
1113 g cis-ß-Carboxy-3-etilbazol werden in kleinen Anteilen
im Verlauf von etwa 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1,2 g Kupferchromit in 25 ml Chinolin, die durch
Eintauchen in ein ölbad bei 230° C gehalten wird, gefügt. Das Rühren wird dann zusätzliche 30 Minuten lang bei 230
bis 235° C fortgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, fil-
' *° " '109824/2257
triert und im Vakuum destilliert· Han erhält reines eis-3-Stilbazol (Pp. 111 bis 113° C/0,65 mm).
Beispiel 18 ei s~
Venn man die Arbeitsweise des' Beispiels 14- befolgt, aber
1,8 g cis-3-Stilbazol verwendet, gewinnt man cis-3-ßtyrylpyridin-N-oxid.
Beispiel 19 * . *
Es wird die Arbeitsweise des Beispiels 15 unter Verwendung von
eis-3-Styrylpyridin-N-oxid befolgt. Bas'gesamte Produkt, das
nach dem Digerieren mit heisaem Wasser isoliert wird, ist ein schwarzer Gummi (2,0 g), der dann an Silicagel chromatography
ert wird. Die Säule wird mit Methylenchlorid entwickelt
und mit Methylenchlorid/Methanol (40 : 1 v/v)
eluiert, und man erhält cie~3-Styryl-2/:ili7pyridon.
ft-Phenyläthylpyridin
Zu einer Lösung von 0,2 m 3-Styrylpyridin in 40 ml Methanol
werden 0,2 g Platinoxidkatalysator gegeben. Dieses Gemisch wird dann mit Wasserstoff bei Eaumtemperatur unter einem
Druck von 2,81 kg/cm (40 lb/in. ) reduziert. Das EeakfcLonsgemisch
wird dann durch ein Filtercel-Kissen filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält 3-Phenyläthylpyridin.
- 31 -
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3-Phenyläthylpyridin-N-oxid
Venn man die Arbeitsweise des Beispiels 5 befolgt, aber
eine äquimolare Menge 3-Phenyläthylpyridin verwendet, erhält
man 3-Phenyläthylpyridin-N-oxid.
Beispiel 22 3-Phenyläthyl-2£lg7pyridon
Es wird die Arbeitsweise des Beispiels 6 unter Verwendung von 3-Phenyläthylpyr*idin-N-oxid befolgt. Das erhaltene Produkt
ist 3-Phenyläthyl-2^Wpyridoa. .
Beispiel 23
3-Phenyläthinylpyridin
Zu einer mit ELs gekühlten Lösung von 11 ml Brom in 50 ml
Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise unter heftigem Eühren eine Lösung von 0,20 Mol 3-Styrylpyridin in MO ml
Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die Lösung wird dann von irgendwelchen gummiartigen Nebenprodukten abdekantiert und
unter vermindertem Druck bei 40° C eingedampft. Man erhält rohes 3-(a,ß-Dibromphenyläthyl)-pyridin.
Das rohe Dibromid wird in 30 ml t-Butylalkohol in einem Stickstoffstrom im Verlauf von 30 Minuten zu 20 g gepulvertem
KaliumhydrorLd'in heftig gerührtem, unter Bückfluss
siedendem t-Butylalkohol (100 ml), der 1 g Hydrochinon enthält, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung
gerührt und 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, mit 100 ml Äther verdünnt und von einem amorphen, schwarzen
Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser ge-
- 32 -
109824/2257
waschen und die wässrige Phase zweimal mit Ither extrahiert·
Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen,
.getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ßiickstand wird dann destilliert. Man erhält 3-Phönyläthinylpyridin.
Beispiel 24
3-Phenyläthinylpyridin~y-»03cid
eine äqaimolare Menge 3-Phenyläthinylpyridin verwendet»
erhält man 3-Phenyläthinylpyridin-H-oxid.
Beispiel 25 3-Phenyläthinyl-2Z^a7pyridon
Die Arbeitsweise des Beispiels 15 wird unter Verwendung des 3-Phenyläthinylpyridin-H-oxids befolgt. Das Produkt ist ein
schwarzer Gummi, der dann an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (50 : 1 v/v) chroma to graphi er t wird. Man erhält 3H^enyläthinyl-2/ia7pyridon. |
Be i s P i e 1 26
Eine Aufschlämmung von 0,2 Mol 3-Brom-2Z^gTpJrAdOn, 0,22
Mol Kupfer(I)-thiophenol und 120 ml 2,4-Lutidin wird 24
Stunden lang auf 155 oi* 165° C erhitzt. Das Lutidin wird
durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Sückstand wird in 400 ml iO£igen, wässrigen Natriumhydroxidsaufgenommen· Das unlboliehe Material wird durch
filtration entfernt. Das Tiltrat wird mit Benzol extra-
- 33 -
109824/2257 .
hiert, und die wässrige Lösung wird mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 gebracht. Das erhaltene Gemisch wird kontinuierlich mit Chloroform 24 Stunden lang
extrahiert. Die Chloroformauszüge werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst
und an einer'Aluminiumsäule.unter Verwendung von
Chloroform als Eluierungsmittel chromatographyert. Man erhält
3-Phenylthio-2^g7pyridon.
Beispiel 27 3-Phenylsulfinyl-2/iS7py:ridon
O j 25 Mol 3-PhenyltMo~2/?Üä7pyridon werden mit 100 ml Eisessig
vermischt, und 28,3 g (0,25 Mol) Wasserstoffperoxid werden als JO^ige, wässrige Lösung zugefügt. Die Zugabe
erfolgt in Anteilen unter Bohren, und das. Beakti ons gemisch wird dann 4 Stunden lang unter Bückfluss gekocht und abgekühlt,
und der Eisessig wird' unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3-Phenyl8ulfinyl-2ZTl7pyridon.
3-Pheny 1 sul f onyl-2ZiB7pyridon
Wenn man die oben beschriebene Arbeitsweise befolgt, aber 0,50 Mol Wasserstoffperoxid verwendet, erhält man als Produkt
3-Phenylsulfonyl-2/iS7pyridon.
- 34 -
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ar
Herstellung von N-substituierten Produkten
* Beispiel 29 "
k ■ ' ' Ii m ni ι μ Μ*
1-(2-Propinyl)-trans-5-(o-chlorstyryl)-2/iS7pyridon
5»75 S trans^-Co-Chlorstyi^O-^ilL^pyridon, die in 100 ml
Dimethylformamid gelöst sind, werden mit 1,25 S Natriumhy&rid
versetzt. Dieses Gemisch wird 2 1/2 Stunden lang auf 4-5° C erwärmt und mit Eis gekühlt. Das Heaktionsgemisch
wird dann mit 3,57 S 1-Brom~2-propin versetzt und dann bei
Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt. Es werden 200 ml " Eiswasser zugefügt und danach 3 ml 2,5n HOl. Der Peststoff
wird dann filtriert und mit Eiswasser gewaschen. Das Produkt wird umkristallisiert. Man erhält reines 1-(2-Propinyl
)-trans-3-(o-chlorstyryl)-2Z?lB7pyridon.
b.< Venn man eine äquimolare Menge der Heaktanten der unten
• stehenden Tabelle anstelle von 1-Brom-2-propin bei der
oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, erhält man das entsprechende N-substituierte Produkt.
Methyl-jodid, 2-Butenyl-bromid,
4-Pent enyl-bromid,
Methallyl-bromid1, 1-Br om-3-p entin,
Benzyl-chlorid, ■ Phenyläthyl-bromid,
1-Brom-3-phenyl-2-propen,
Hydropathy 1-bromid, ß-Diäthylaminoäthyl-bromid,
Aminopropyl-bromid oder Methylaminopropyl-bromi d.
- 35--
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c. Venn man die oben beschriebene Arbeitsweise befolgt, aber eine äquimolare Menge der erfindungsgemässen 2-Pyridone
und 2-Thiopyridone (mit Ausnahme der 3-Anilinopyridone)
verwendet, erhält man die entsprechenden 1-substit.-2-Pyridon- und 2-Thiopyridon-Produkte.
1-Phenyl-trans-3-(o-chlorstyryl)-2/iH/rpyridon
d. 0,025 m trans-3-(o-Chlorstyryl)-2/?i_l7pyridon, die in
100 ml Benzol gelöst sind, werden mit 1,25 6 Natriumhydrid' versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 8 Stunden
lang auf etwa 45° C erwärmt und dann 15 Stunden lang bei
Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wird dann zentrifugiert und die gelähnliche N-Natrium-Verbindung in einer
Abderhalden-Apparatur getrocknet. Das Gemisch wird dann zu 5 il Jodbenzol und 0,3 g Kupfermetall gegeben und rasch
für 35 Minuten auf 120 - 2° C erhitzt. Dann lässt man es sich langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Trockenes Chloroform
wird dann bis zu einem Volumen von etwa 50 ml zugegeben.
Es wird dann gerührt, filtriert, und der Filterkuchen wird mit Chloroform gewaschen. Das Chloroform wird zur
Trockne verdampft und der Rückstand an 300 g Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (10 - 80 %) chromatographiert.
Man erhält 1-Phenyl-trans-3-(o-chlorstyryl)-2ZiH/-pyridon.
e. In ähnlicher Weise können die erfindungsgemässen 3-Bubstit.-2Zia7Pyridone
und 3-substit.-2/W"Thiopyridone (mit Ausnahme der 3-A*iilin-opyridone) in die gewünschten,
• erfindungsgemässen 1-Phenyl-3-substit.-2/iIiZpyridone und
1-Phenyl-3-substit.-2ZiS7thiopyridone umgewandelt werden.
f. Wenn man eine äquimolare Menge einer substituierten Jodbenzol-Verbindung (wie p-ChlorJodbenzol oder p-*Nitrojodbensol)
anstelle von Jodbenzol verwendet, erhält man dac entsprechende N-(substit.-Phenyl)-Produkt.
-36- 109824/22 57
g. Wenn das 3-(N-substit.-Anilino-Produkt erwünscht ist,
können die folgenden Arbeitsweisen angewandt werden:
1. Wenn nur ein R"-Substituent erwünscht ist (kein R.,-Substituent),
können die Beispiele 7 bis 10 befolgt werden und der gewünschte R"-Substituent im Beispiel 8
eingeführt werden. Derartige Substituenten können diejenigen
des Beispiels 29b sein.
2. Wenn nur ein E^-Substituent erwünscht ist (kein R"-Substituent),
können die Beispiele 7 bis 10 befolgt werden, und es kann ein Acyl-Substituent ale H" im .
Beispiel 8 eingeführt werden. Dann können die. Beispiele 29a, b oder 29d, f befolgt werden, um die gewünschte
R^-Gruppe einzuführen. Die Acyl (R'-O-Gruppe wird dann
gemäss Beispiel 11 entfernt.
3. Wenn sowohl R"- und R,.-Substituenten, aber ungleiche,
erwünscht sind, können die Beispiele 7 "bis 10 befolgt
werden,und der gewünschte R"-Substituent kann in Beispiel 8 eingeführt werden. Der R^-Substituent wird
dann durch die Beispiele 29a, b oder 29d, f eingeführt.
4. Wenn sowohl R"- als auch" R^-Substituenten, aber gleiche,
erwünscht .sind, kann das Beispiel 29c unter Verwendung von 2 Mol Reaktant befolgt werden· . .
"37t 101824/2217
3ί
trans-3-(o-Chlorstyryl)-2/?iH7thiopyridon
A. B-(o~Chlorphenyl)-q-3-pyriaylacrylsäüre
Es wird die Arbeitsweise von J. A. (D.♦ Beard und A. E. Katritzky (Hec. Trav. Chim., 78, (1959) 592) befolgt, wobei
eine gesamte Reaktionszeit von 88 Stunden und eine Temperatur von 120 bis 125° C angewandt werden. Durch Aufarbeiten
in üblicher Weise erhält man etwas dunkles, öliges Nebenprodukt, das durch Extraktion mit 50 ml Äther vor dem Ansäuern
der wässrigen Phase mit Essigsäure entfernt wird. Das Ansäuern ergibt einen gelben Peststoff, der durch Filtrieren
gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält Q-(o-Chlorphenyl)-a-3-pyridylacrylsäure
(Ip. 258 bis 242° C [unter Zersetzung)J
B. trans-3- ( 2'-Chlorstyryl)-pyridin
Das Decarboxylieren der ß-(o-Chlorphenyl)-a-3-pyridylacrylsäure
(2,3 g) wird gemäss Beispiel 15 durchgeführt.
Der dunkle, ölige Rückstand wird mit 100 ml Äther behandelt
und die Lösung von einer geringen Menge unlöslichen Materials abfiltriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1,7 g) wird in 10 ml Nitrobenzol gelöst, einige wenige Jodkristalle
werden zugefügt, und die Lösung wird dann 20 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äther verdünnt und mit 80 ml 2,5n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die
wässrige Phase wird mit 50 ml Äther gewaschen und dann durch
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12671 2053358
tropfenweise Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch
gemacht. Das abgetrennte, braune Öl wird mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden
getrocknet und eingedampft. Reines trans-Isomeres wird
auf dem Wege über sein kristallines Hydrochloridsalz isoliert; wenn das gesamte, rohe öl (1,5 g) in A'therlÖsung
(etwa 50 ml) mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wird, gewinnt man 1,8 g (78 #) des hell-lederfarbenen,
festen Hydrochloride (Ip. 198 bis 204-° C). Durch Umkristallisieren
des rohen Feststoffs aus Methanol/Äther erhält man trans-3-(o-Chlorstyryl)-pyridin-hydrochlorid
(Pp. 203 bis 211° C). " '
C.· trans-B-Co-
Die Umwandlung von trans-3-(o-Chlorstyryl)-pyridin (750 mg) ,wird gemäss Beispiel 14 in 2 ml Essigsäure mit.0,3 al
' Wasserstoffperoxid und danach mit zusätzlichen 0,22 ml Wasserstoffperoxid nach 3 Stunden durchgeführt. Die Lösung
wird 18 Stunden lang bei 75 bis 80° C gehalten. Durch Aufarbeiten
in üblicher Weise erhält man etwa 950 mg'trans-3~ (o-Chlorstyryl)-pyridin-N-oxid als öl.
D. trans-3-(o-(3hlorstyryl)-2^H7pyridon
Das N-Oxid (525 mgj 2,3 mMol) wird in 5 ml·Essigsäureanhydrid
gelöst, und die Lösung wird 7 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Durch Entfernen der Hauptmenge des Lösungsmittels
durch Verdampfen im Vakuum, und duroh Digerieren des restlichen, dunkifen Öls mit 10 ml Wasser während
, 1 Stunde auf dem Wasserdampfbad·-erhält man einen schwarzen,
gummiartigen Niederschlag. Das Wasser wird dekantiert und der Gummi' mit ein wenig Aceton verrieben. Der so erhaltene,
gelbe, kristalline. Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet
und" aus Methanol umkristallisiert. Man erhält trans-3-
- 39 -
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12671
(o-Chlorstyryl-2Zi£7pyridion (Pp. 188 bis 191° C.
E. trans-J-io-Chlorstyryl^ZWthiopyridon
0,11 Mol trans-3-(o-Chlorstyryl)-2Z^B7p*yridon in 75 ml
trockenen Pyridine werden mit 0,058 Mol Phosphorpentasulfid, die in 75 ml trockenem Pyridin suspendiert sind, versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand
mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur trockengepumpt. Der Rückstand wird in einer Soxhlet-Apparatur mit
1500 ml Benzol extrahiert, und das Benzol wird dann zur trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkri- ·
stallisiert. Man erhält trans-3-(o-Chlorstyryl)-2ZiS7-·
thiopyridon.
V/enn man eine äquimolare Menge der erfindungsgemässen Pyridone
bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet, erhält man die entsprechenden Ihiopyridone.
Die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulichen die Umwandlung von funktioneilen Gruppen ineinander, die
in verschiedenen Stadien der Herstellung der Endprodukte bewerkstelligt werden kann.
3-(p-Aminophenoxy)-2/1H7pyridon
, Eine Mischung von 0,01 Mol reinem 3-(p-Mtrophenoxy-2ZiH7-pyridon
in Methanol-Dioxan (1 : 1) (etwa 200 ml) wird
mit Wasserstoff bei .Raumtemperatur (2,81 kg/cm ) in Anwesenheit
von 1,0 g Palladium (10 %)-auf-Kohlenstoff umgesetzt.
Das Gemisch wird filtriert, der Kuchen \d.rd gut mit Methanol
gewaschen, das !"iltrat wird im Vakuum eingedampft, und der
- 40 -
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Bückstand wird an einer Silicageleäule unter Verwendung
eines Methanol-Methylenchlorid-Syetems (v/v 0 bia 30 %
Methanol) als ELuierungsmittel ehromatographiert· Man erhält
3-(p-Aminophenoxy)-2Z?iS7pyridon.
Ί - Benzyl-3-(p-methyl-aminophenoxy)-2Z?iS7pyridon
Eine Mischung aus 0,05 m 1-Benzyl-3-(p-aminopheno:sgO~
2/is7pyridon und 20 ml Methylformiat wird 18 Stunden lang |
auf Rückfluss temperatur erhitzt· Nichtumgesetztes Methylformiat
wird unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Eückstand wird in Benzol gelöst und mit*verdünnter Chlorwasserstoff säure extrahiert, um jegliches nichtumgesetztes
1-Berizyl-3-(p-aminophenoxy)-2/327pyridon zu entfernen.
Nach dem Vaschen mit Wasser wird der Benzolauszug über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 1-Benzyl-3-(p-formylaainophenoxy)*2Z'ia7-pyridon.
Durch Reduktion dieses Amids in Ithyläther mit überschuss!-
< gem Lithiumaluminiumhydrid und Isolieren des Produktes in d
üblicher Weise erhält man 1-Benzyl-3-(p-methylaminophen- .
oxy)-2/?T27pyridon. .
Beispiel 33 '
1 -Hethyl-3- (p-dimethylaminophenoay)-2Z?i27thiopyridon
Eine Lösung von 0,005 Mol 1-Methyl-3-(p-aitropheno3cy)-2Zi.ii7thiopyridon
und 1,6 ml 37%igen iOrmaldehyds in 50 ml
Methanol v/ird über 0,5 g Palladium (5 J unter einem Wasserstoifdruck von 2,95 kg/6m2 so lange hydriert,
bis 5 Äquivalente Wasserstoff absorbiert worden
109824/2267
HZ-
sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das ill trat im
Vakuum eingedampft· Der Hi c lest and wird in absolutem Alkohol
gelöst) mit Chlorwasserstoffgas,behandelt und dann zur Trockne
eingedampft. Han" erhält 1-Methyl-3-(p~dimethylaminophenoxy)-2Z3S7tliiopyridon,
Beispiel 34 , . ■
3- (p-Hy droxyphenoxy ) -
Eine Mischung von 0,2 Mol 3-(p-Aminophenoxy)-2Z'iil7pyridon,
600 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 10° 0 abgekühlt, und ein« Lösung von 0,21 Mol Natriumnitrit
in der Mindestmenge Wasser wird allmählich zugefügt. Venn sich die Anwesenheit von freier, salpetriger Säure
nachweisen lässt (Stärke-Jodid-Papier), wird die Zugabe
unterbrochen, und man lässt das Diazotierungsgemisch sich
auf fiaumtemperatur erwärmen und erhitzt es dann auf einem
Wasserdampfbad so lange, bis eich kein Stickstoff mehr entwickelt.
Das Gemisch wird abgekühlt, gut mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformschichten werden getrocknet
und bis auf einen Bückstand eingeengt, und 300 ml
Methanol plus 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure werden
zugegeben. Das Gemisch wird sacht mehrere Stunden lang erhitzt,
im Vakuum eingeengt, um den grössten Teil des Methanols zu entfernen, und mit Chloroform extrahiert. Das
Chloroform wird getrocknet, filtriert und bis auf einen Rück wand eingeengt« Durch Chromatographieren des Rückstandes
an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Äther-Petroläther-Systems
(v/v 0 bis 100 % Äther) als Eluierungsmittel erhält man 3-(p-Hydroxyphenoxy-2ZiB7-pyridon.
- 42 -
' 109824/2287
12671
°
2053358
3- (p-Chlorphenoxy )-pyridin
Zu 0,014 Mol 5-(p-Aminophenoxy)-pyriöin>
die in 125 al.
80?&Lger Chlorwasserstoff säure suspendiert und auf 0° 0 abgekühlt sind, wird tropfenweise eine Lösung von 1,17 6
Natriumnitrit in 15 ml Wasser gegeben. Nach etwa 10 Minuten
wird eine Lösung von 8,42 g Xupfer(I)-ehlorid in 200 ml 50#Lger Chlorwasserstoffsäure in Anteilen zugefügt,
und es wird 15 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Dieses wird über Natriumsulfat getrocknet und im ■ Vakuum bis auf einen Feststoff eingeengt, der an Silicagel
Chromatograph!ert wird. Durch ELuieren mit Xther-Petroläther,(i5
bis 25 #) erhält man 5-(p-Chlorphenoxy)-pyridin.
Venn man die Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 35 befolgt,
aber die geeigneten Ausgangsstoffe einsetzt, kann man die folgenden Produkte herstellen:
- 43 -
109824/2257
Produkt
Ausgangsstoff
Arbeitsweise
3-(p-riethylpheno:^-)-2/iH/pyridon
3-(p-Hydroxyphenoxy)-2/iH7pyridon
3-(p-iTitrophenoxy)-2/iIl7pyridon
3-(o-Ni trophenoxy )-2/jiH7pyri dön
3-(p-Trifluormethylphenoxy)-2ZiH7-pyridon
35- (p-Biphenyloxy )-2/iS7pyridon
3-(Ei,!!!1 ,p-Trimethoxyphenoxy)-2/?iB7-pyridon
3-(o-Aminophenoxy)-2/Ϊ SZpyridon
1-Phenyl-3-(p-methyläminophenoxy)-2/1By
pyridon
1- (ß-Diiaethylaminoäthyl)-3-(p- dime
thy laminophenoxy )- 2/Ϊ HTpyri don
3-(ο,ο'-Dichlorphenoxy)-2ZiS7pyridon
3-(o-Tolyloxy)-2/i§7pyridon
1-Me thy 1-3-phenoxy-2/iiB7pyri don
1-Methallyl-3-phenoxy-2-/i27pyridon
1- ( 3-Pentinyl)-3-phenoxy-2/iH7pyridon 1-Phenyl-3-(p-nitrophenoxy )-2/ϊ§7-pyridon
1-(p-Chlorphenyl)-3-(p-Hethy !phenoxy)
in
3-(p-Methy!phenoxy)-pyridin
3-(p-Chlorphenoxy)-pyridin
3-(p-HethoxyphenoxjO-pyi>idin
3-(p-Aminophenoxy)-2/iÖ7pyridon
3-(p-Nitrophenoxy)-pyridin
3-(o-Nitrophenoxy)-pyridin
3-(p-Trifluormethylphenoxy)-pyridin
3-(p-Biphenyloxy)-pyridin
3-(m,ni' ,p-Trimethoxyphenoxy)-pyridin
3-( o-Nit rophenoxy )-2/ig7pyri don
1-Phenyl-3-(ppyridon
1-(ß-Dimethylaminoäthyl)-3-(p-nitro
phenoxy)-2ZiS7pyridon
3-(o,o'-Dichlorphenoxy)-pyridin
3~(o-Tolyloxy)-pyridin
3-Phenoxy-2/iiH7pyridon
3-Phenoxy-2-Zi57pyri don
3-Phenoxy- 2/?i SZpy ri don
3- (p-Hi trophenoxy )- 2ZiJ7pyri don
- 3-(p-Methylphenoxy)-2ZiJ7pyridon
Beispiele 1 bis 3
Beispiele 1 bis 3
Beispiele 1 bis 3 Beispiel y\
Beispiele 1 bis 3
Beispiele 1 bis 3
Beispiele 1 bis 3
Beispiele 1 bis 3 Beispiele 1 bis 3
Beispiel 31 Beispiel 32
- Beispiel 33
Beispiele 1 bis 3 Beispiele 1 bis 3 Beispiel 29b, c Beispiel 29b, c
Beispiel 29b, c Beispiel 29d,
CD Ol CO
ca cn co
Produkt
Ausgangsstoff
Arbeitsweise
y pyriaon
1-(ß-A:ninoäthyl)-3-pneno:xy-2ZW-pyridon
1 - ( ß- Bim e tny laminoä thy 1) - 3-phenoxy
/3S7i
4-Methyl- 3-pheno xy-
6-Methyl- 3- (ρ- chi
pyridon
1-Benzyl- 3-(p-chiorbenzyl)-pyridon
ι 3-(p-2?rifluormethylbenzyl)-2iiij^-
pyridon 1-Methallyl-3-(p-phenylbenzyl)-
y pyiidoa
ο 1-(ß-Dxmeth.ylaminoäthyl)-5-(p~
tlbl)2^?TBid
i-Benzyl-3- (p-nitrop3ienyläthyl)-
^S^id
3-Plieiioxy- 2Z?ii!7pyri don
4-Metliyl- 3-pb.enoxypyri din
6-Methyi-3- (p-chlorplienosy )-pyridin
6-Methyi-3- (p-chlorplienosy )-pyridin
J- (p- CJhlorb enzyl )-pyri din
3- (p-5Brif luoxmethylbenzyl )-pyridin
3-(p-Phenylb enzyl)-pyridin
35-(p-M.trobenzyl)-2/i27pyridon
3- (p-Methosyb enzyl )-pyridin
3- (p-Methosyb enzyl )-pyridin
3- (p- CJhlorplieny läthyl) -py ri din
3- (p-Hitrophenylätnyl )-pyri din
3- (p-Hitrophenylätnyl )-pyri din
trans-3- (p-Kitros tyryl )-pyridin
eis-3-. (p-Hi trostyryl )-pyridin
eis-3-. (p-Hi trostyryl )-pyridin
Beispiel 29b, c
Beispiel 29b, c
-Beispiel 29b, c
Beispiele 1 bis 3 Beispiele 1 bis 3
Beispiele 4 bis 6, 31b, c
Beispiele 4· bis 6
Beispiele 4 bis 6, 29b, c
Beispiele 29d, e, 33
Beispiele M- bis 6, 29b, c
Beispiele 20 bis
Beispiele 20 bis 22, 1
Beispiele 12 bis Beispiele 16 bis
Product
Ausgangsstoff
Arbeitsweise
1- (ß-Dime tiiyl aainoäthyl)- 3- (pmetlioxystyryl
)-2/5 B/pyridon
3- (p-Hydroxystyryl)- 2/iE7pyridon
3- (p-Bimethylaminostyryl )-2/ΪΗ7-pyridon
1-Benzy1-57(p-trifluormethylstyryl)-2/iE/pyridon
i-Methyl-3- (p-nitrophenylthio)-2ZW-pyridon
1-Methyl- 3- (p-nitroanilino )-2ZW-pyridon
5-.(o-Methylanilino)-2ZWpyridon
1 - (ß-Dime tiwlaminoäthyl)- 3- (H-phenyl
benz ami do ; - 2/Δ H7pyri don
3- (N-Ac etyl-p-nitroanilino )-
_» pyridon ^-(p-Cnlorphenyläthinyl)-2Z?iS7
„, pyridon
- 2ΖΪ W'thiopyri don
o*—Methyl- 3-phenoxy-2/ÄE7ühl opyri don
"^-Benzyl-2/?iB7thiopyri don
3-Benzoyl-3-(p-Methoxy
styryl )pyridin
3-(p-Amino styryl)-2Z?iS7pyxi don
3-(p-Hitrostyryl )-2/il7pyridon
3- (p-Trif luormethylstyryl )-pyridin
3- (p-Ni trophenylthio ) - 2/^BTpyridon
3- (p-38itroanilino )-pyridin
3- ( o-Me thy lanilino )-pyri din
3-Anilinopyridin
3-(N-Phenylbenzamido)-2Z]iS?pyridon
3- (p-Nitroanilino )-pyridin
p-C3ilorphenyl-(3-pyi>idyl)-acetylen 4-Methyl- 3-PlIeJ1OXyPy^i <&&
p-C3ilorphenyl-(3-pyi>idyl)-acetylen 4-Methyl- 3-PlIeJ1OXyPy^i <&&
3-Phenoxy-2ZiS7pyridon
4-Methy 1- 3-phenoxy-3-Benzyl-2/?12/irpyridon
3-Benzoyl-
4-Methy 1- 3-phenoxy-3-Benzyl-2/?12/irpyridon
3-Benzoyl-
Beispiele 12 bis 29b, c
Beispiele 12 bis 19, ·<»
Beispiele 12 bis 19, 33
Beispiele 12 bis 19, 29b, c
Beispiele 26, 29b, c
Beispiele 7 bis 10, 29a, b,
Beispiele 7 bis Beispiele 7 bis Beispiele 29a, b
Beispiele 7 bis Beispiele 23 bis
| Beispiele | 1 | bis 3» | m |
to
CD |
| 29b, c · |
cn
£ O |
|||
| Beispiel | 30 | E | * TlI * CO |
|
| Beispiel | 30 | E' | cn | |
| Beispiel | 30 | E- | OO | |
| Beispiel | 3Q | E | ||
Produk-i
Ausgangsstoff
Arbeitsweise
3-(lT-Phenyll3enzamido)-2/fiH/thiopyridon
3-Anilino-2ZiH7rthiopyridon
trans- 3- Styryl- 2Z?lg7tni opyri don cis-3-Styryl-2Zi^tliiopyridon
3-Phenylätliyl-2/?lS7tliiopyridon
3-Phenyläthinyl-2/?TH7tniopyridpn
3-Phenylthio-2ZÜB7thiopyridon
3-Phenylsulfinyl-2/iS7thiopyridon
3-Phenyls olf onyl- 2ZiE7thiopyri don
1'-(2-Propinyl)-trans-3-(o-chlorstyryl^-^ST'thiopyridon
1-Phenyl-trans-3-(o-chlorstyryl)-2/;)B/thiopyridon
1 i4-Dimethyl-3-pneno:xy-2/:ES7thiopyridon
3-(N-Phenyrbenzamido)-2^BZpyridon Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E
Beispiel 30 E l,4-Dimethyl-3-phenoxy-2/3S7pyridon Beispiel 30. E
trans-3-Styr/l-2Zia7pyridon
cis-3-Styryl-2ZPLS7pyridon
3-Pnenyläthyl-2/?iB7pyridon
3-Pheny la thiny 1- 2/Ϊ S7py ri don
3-Phenylthio-2/?Ts7pyridon
3-Pnenylsulfinyl-2/:ia7pyridon
3-Phenylsulfonyl-2^iH7pyridon
1-(2-Propinyl)-trans-3-(o-cliloretyryl)-2/ia7pyridon
1-Plienyl-trans-3-(o-chlorstyryl)-2Z?li7pyridn
12671 · .
Die folgenden Beispiele sind repräsentativ für die erfindungsgemässen
Mittel.
Eine Mischung aus 25>
100 oder 500 Teilen'trans-3-(o-Chlorstyryl-2/ili7pyridon
und 25 Teilen Lactose wird mit der geeigneten Menge Wasser granuliert, und hierzu werden
100 Teile Maisstärke gegeben. Die Masse wird durch ein 16-Maschen-Sieb geschüttet. Die Körner werden bei einer
Temperatur unterhalb 60° C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein '16-Maschen-Sieb geschüttet, und
mit 3»8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Sie werden dann
zu für die orale Verabreichung geeigneten Tabletten gepresst.
Eine Mischung aus 50 Teilen 3-JPkenoxy-2/ig7pyridon, 3
Teilen des Calciumsalzes der Ligninsulfonsäure und 237 Teilen Wasser wird so lange in der Kugelmühle gemahlen,
bis die Grosse praktisch aller Teilchen des Sulfons weniger als 10 Mikron beträgt. Die Suspension wird mit einer
Lösung verdünnt, die 3 Teile Natriumcarboxymethylcellulose und 0,9 Teile des Butylesters der p-Hydroxy-benzoesäure
in 3QO Teilen Wasser enthält.. Man erhält so eine wässrige
Suspension, die sich für die orale Verabreichung für therapeutische Zwecke eignet.
1 09824/2257
Claims (1)
- Patentansprüchein der bedeuten:A Sauerstoff oder Schwefel; Ar irgendeine benzoloide oder nicht-benzoloide, aromatenähnliche Struktur, die eine oder mehrere E-Substituenten enthält, die sich in irgendeinerStellung am Bing befinden können; B Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Aryl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkyl-amino oder Dialkylamino; E1 Wasserstoff oder Alkyl; Z -CH2-, -CH2OH2-, -CH=CH-, -ΟΞΟ-,'-WH- oder-NB"-; E^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl,^Hydroxyalkyl, Aminoalkyl oder Dialkylamino-alkyl und E" Alkyl, Aralkyl oder Acyl; und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.- 49 -109824/22572. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassA Sauerstoff; Ar Phenyl;B Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, ;, Halogenalkyl< Nitro, Amino, Alkylamino oder Di-alkylamino; fi1 Wasserstoffj Z ■ -CH2-, -CH-CH-, -O-oder-NH-; .und
R,. Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Dialkyl-aminoalkyl bedeuten.3· Verbindungen nach Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dassA Sauerstoff; Ar Phenyl; B Wasserstoff; Δ -OtL,-» -CH-CH-, -0- oder-NH-; und 'R^ Wasser.stoff bedeuten.4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,dass• A Sauerstoff; Ar Phenyl; B Halogen; Z -CH-CH-; und IL Wasserstoff bedeuten.- 50 -' 109824/2267!26715· Verbindung nach Anspruch J3, dadurch gekennzeichnet,
dass Z -CH=CH- bedeutet, so dass sich 3-Styryl-2/TH7pyridon ergibt.6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass Z -O- bedeutet, so dass sich J5-Phenoxy-2/J^/-pyridon ergibt.7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z -NH- bedeutet, so dass sich 3-Anilino-2/lH7-pyridon er gibt.8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass B o-Chlor bedeutet, so dass sich 3-(o-Chlorstyryl)-2/!EH7 pyridon ergibt.9. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formelin der bedeuten:Ar irgendeine b'enzoloide oder nicht-benzoloide, aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere R-Substituen- , ten enthält, die sich in irgendeiner Stellung am Ring ™befinden können;
B Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Aryl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino oderDialkylamino;
R1 Wasserstoff oder Alkyl;Z -CH2-,—CHpCHp-,-NH- oder
-NR"-;R" Alkyl, Aralkyl oder Acyl, 109824/2257- 51 -dadurch gekennzeichnet, dass man(a) eine J-substituierte Pyridinverbindung der Formel2 ^r? Bin der die Symbole Ar, B, E' und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, in sauren Medien mit Peroxid unter Bildung einer N-Oxid-Verbindung der Formel-E? Bumsetzt und(b) das genannte N-Oxid zu dem 2-Pyridon umlagert.1O:. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, dassAr Phenyl; B Wasserstoff, Alkyl, Halogens Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oderDialkylamino; R1 Wasserstoff; und Z -CH2-,-CH=CH-,' -O- oder-MH-bedeuten.11. Verfahren nach Anspruch :1O,, dadurch gekennzeichnet, dass Ar Phenyl;- 52 -109824/2257B Wasserstoff; und Z -CH2-,-CH=CH-, -O- oder-NH-bedeuten.12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dassAr Phenyl; B Halogen; und · .Z -CH=CH- . Ibedeuten.l'j>. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z -CH=CH- bedeutet, so dass sich J5-Styryl-2/TH7pyridon bildet.14. Verfahren nach Anspruch 11,-dadurch gekennzeichnet, dass ζ -0- bedeutet, so dass sich 3-Phenoxy-2/Te/-pyridon bildet.15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,dass Z -NH- bedeutet, so dass sich ^-Anilino-2/ThJ7- apyridon bildet.16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass B o-Chlor bedeutet, so dass sich j5-(o-Chlorstyryl)-2/TH7-pyridon·bildet.17· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen .der Formel- 5J5 -10-9824/226712671 PiIr? Bin der bedeuten:Ar irgendeine benzoloide oder nlcht-benzoloide, aromatenahnliche Struktur, die einen oder mehrere R-Substituenten enthalt, die sich in irgendeinerStellung am Ring befinden können; B Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Aryl, Nitro, Amino, Acylamino,Alkylamino oder Dialkylamino; R1 Wasserstoff oder Alkyl; Z-CH-CH-,-NH- oder
-NR"-;R^ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl oder Di alkyl aminoalkyl; undR" Alkyl, Aralkyl oder Acyl,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung derFormel1Q982A/22S7in der die Symbole Ar, B, Ei, Z und E" die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formelin der E,. die oben angegebene Bedeutung hat und Y Halogen bedeutet, umsetzt·18. Verfahren zum Herstellen, von Verbindungen der FormelE'in der bedeuten:Ar irgendeine benzoloide oder nicht-benzoloide, aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere R-Substituenten enthält, die sich in irgendeinerStellung am Ring befinden können; B Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy,Halogenalkyl, Aryl, Nitro, Amino, Acylamino, *Alkylamino oder Dialkylamino; ™E' Wasserstoff oder Alkylj
Z -CH2-,—CHpCHp-,-CH=CH-,-C=C-,-HH- oder-NE"-j
' E^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl; und- 55 -109824/2257*-r 2ÜB935812671 St ΔΌΌΌΟΌΟE" Alkyl, Aralkyl oder Acyl,dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Pyridoii-Verbindung der Formel_Z ^I^Z βin der die Symbole Ar, B, E' , Z und Ex. die oben ange-P gebenen Bedeutungen haben, mit Phosphorpentasulfid umsetzt.19. Verfahren nach Anspruch 17!» dadurch gekennzeichnet,dassAr Phenyl;B Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy,Alkoxy,Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Di-alkylamino;
E' Wasserstoff;
Z -CH2-,-CH=CH-,,-O- oder
™ -NH-; undE^. Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Dialkyl-aminoalkyl
bedeuten.20· Verfahren nach Anspruch '18, dadurch gekennzeichnet, dassAr Phenyl;
B Wasserstoff;
Z -CH2-,
-CH-CH-,-56-1Q982W22571267-. i>-O- oder-KH-; und Ry, Wasserstoff bedeuten.21. Verfahren nach Anspruch -Γ8» dadurch gekennzeichnet, dassAr Phenyl; B Halogen; Z -CH=CH-, und R^ Wasserstoff bedeuten.22. Pharmazeutisches Präparat in Einheitsdosierungsform, das für die Verabreichung zur Linderung von Schmerzen, Sieber und/oder Entzündungen geeignet ist, enthaltend je Dosierungseinheit eine wirksame, nicht-toxische Menge innerhalb des Bereichs von etwa 5 bis 500 mg an mindestens einer Verbindung der Pormel-Z -β,-g. Bin der bedeuten:A Sauerstoff oder Schwefel jAr irgendeine benzoloide oder nicht-benzoloide, aromatenähnliche Struktur, die einen oder mehrere R-Substituenten enthält, die sich in irgendeiner Stellung an dem Ring befinden können;R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Aryl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino oder Dialkylamino;- 57 -109824/22512671 OöR' Wasserstoff oder Alkyl;-.CH=CH-, -0=0-, -0-, -S-,-HH- oder-NBiL;
E,. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl,Hydroxyalkyl, Aminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl;undR" Alkyl, Aralkyl oder Acyl; in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.'2>. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass ~~ ' A Sauerstoff;
^, Ar Phenyl;R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
R1 Wasserstoff;
-CH=CH-,
-0-,
-S-,-S-, Q 0-S- oder -NH-; und- 58 -10982A/2257 .R1 Wasserstoff; Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Dialkyl-aminoälkyl; bedeuten.24. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass A Sauerstoff;• Ar Phenyl; R Wasserstoff; X -CH=CH-,0 ΛIl I0 O-S- oder-NH-; und R1 Wasserstoff bedeuten.25. Mittel nach Anspruch 23* dadurch gekennzeichnet, dass A Sauerstoff;Ar Phenyl;R Halogen; ' * ·X -CH=CH-; undR1 Wasserstoff fbedeuten.26. Kittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH=CH- bedeutet, so dass das Mittel 3-Styryl-2/TH/-pyridon enthält.27. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass X -0- bedeutet, so dass das Mittel 3-Phenoxy-2/TH7-' pyridon enthält.- 59 -109824/225728. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass X -NH- bedeutet, so dass das Mittel >Anilino-2-/lH7-pyridon enthält.29. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dassR o-Chlor bedeutet, so dass das Mittel J5-(o-Chlorstyryl)-2/lH7pyridon enthält.- 60 -109824/2257
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Cited By (5)
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