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DE2331793A1 - Pour on-formulierung von tetramisol - Google Patents

Pour on-formulierung von tetramisol

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DE2331793A1
DE2331793A1 DE2331793A DE2331793A DE2331793A1 DE 2331793 A1 DE2331793 A1 DE 2331793A1 DE 2331793 A DE2331793 A DE 2331793A DE 2331793 A DE2331793 A DE 2331793A DE 2331793 A1 DE2331793 A1 DE 2331793A1
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DE
Germany
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pour
active ingredient
levamisole
formulation
tetramisole
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Granted
Application number
DE2331793A
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English (en)
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DE2331793C3 (de
DE2331793B2 (de
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Hans-Peter Dr Schulz
Herbert Dr Voege
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to LU70356A priority patent/LU70356A1/xx
Priority to JP49069787A priority patent/JPS596844B2/ja
Priority to NLAANVRAGE7408296,A priority patent/NL180633B/xx
Priority to BR5115/74A priority patent/BR7405115D0/pt
Priority to BE145728A priority patent/BE816686A/xx
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Priority to GB2790574A priority patent/GB1425810A/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

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Description

2 0· Juni 13?3
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Formulierung des an sich bekannten Anthelmintikums Tetramisol (2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,1-b)thiazol) in Form eines D,L-Isomerengemisches, in Form der reinen L-Form (=Levamisol) oder in Form eines Säureadditionsproduktes. Diese neue Tetramisolformulierung trägt den Namen"Pour-on-Formulierung".
Der Ausdruck "Pour-on-Formulierung" ist dem Fachmann geläufig.
Eine "Pour-on-Formulierung stellt eine flüssige Präparation dar, die für die sogenannte "Pour-on-Applikation" geeignet ist.
Eine Pour-on-Formulierung ist dadurch gekennzeichnet, dai3 der Wirkstoff in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe gelöst, emulgiert bzw. suspendiert wird und mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (z.B. mit Hilfe eines Meßbechers oder einer Sprühflasche) auf die Haut des zu behandelnden Tieres gebracht wird.
Wie bereits erwähnt, sind die vorgenannte Pour-on-Applikation sowie die Pour-on-Formulierung in der Veterinärmedizin bekannt (Siehe dazu Rogoff, W.M.. und Kohler, P.H. J. Econ. Ent.
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Beispielsweise werden Phosphorsäureester wie Ruelen, Trichlor-phon, Fenthion und andere, die neben der anthelmintischen auch eine stark ausgeprägte insektizide Wirkung besitzen, als Pour-on-Formulierungen verwendet.
Es wurde dabei festgestellt, daß die anthelmintische Wirkung der Pour-on Formulierung der Wirkstoffe Trichlorphon und Fenthion nur gering ist und deutlich geringer als bei oraler oder subcutaner Verabreichung. Bei Fenthion wurde außerdem gefunden, daß die Wirkung gegen Lungenwürmer (Dictyocaulus) nur bei einem Teil der pour-on behandelten Rinder nachzuweisen war.
Ruelen wurde als Pour-on-Formulierung gegen den Befall mit endoparasitischen Würmern vorgeschlagen. Die dabei erzielte anthelmintische Wirkung ist jedoch für die Praxis im allgemeinen nicht ausreichend.
Gewöhnlich ist die anthelmintische Wirkung eines Präparats bei oraler Applikation oder bei Injektionsbehandlung wesentlich stärker ausgeprägt als bei der entsprechenden pour-on-Applikation (Siehe dazu z.B. Herlich et al· Veterinary Medicine 56, 219 - 221 (1961), Hots on, Australian Vet. J- ^ 108 - 115 (1963)).
Dabei bietet die pour-on-Applikation mit Hilfe einer Pour-on Formulierung im Vergleich zur oralen oder Injektionsbehandlung deutliche Vorteile, die in der Veterinärpraxis von großer Bedeutung sind. Als derartige Vorteile seien genannt: Einfachere Handhabung,
Fixierung der Tiere (vor allem Rinder) kann entfallen, geringere Verletzungsgefahr für Tiere und behandelnde Personen,
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wesentlich geringere Gefahr der Übertragung von Infektions-
krankhe iten,
wesentlich geringere lokale Unverträglichkeitserscheinungen
als bei Injektionen,
geringer apparativer Aufwand.
Es bestand daher zum Zeitpunkt der Anmeldung das starke Bedürfnis in der Veterinärmedizin ein Anthelmintikum in Pour-on Formulierung zu entwickeln, welches bei pour-on-Applikation am Tier eine etwa gleich starke Wirkung wie bei oraler oder Injektionsbehandlung aufweist.
Es wurde gefunden, daß der an sich bekannte anthelmintische Wirkstoff Tetramisol in Form seines D,L-Isomerengemisches, in Form der reinen L-Form (Levamisol) oder in Form seines Säure-Additionsproduktes als Pour-on-Formulierung bei Pouron-Applikation eine vergleichbare anthelmintische Wirkung besitzt wie bei einer analogen oralen oder Injektionsbehandlung.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß der anthelmintische Wirkstoff Tetramisol bei der pour-on-Applikation seiner Pour-on-Formulierung eine vergleichbare anthelmintische Wirkung besitzt wie bei oraler oder Injektionsbehandlung einer sonst üblichen Formulierung des gleichen Wirkstoffs, wo doch aus dem Stand der Technik bekannt ist, daß andere Anthelmintika wie Ruelen oder Trichlorphon bei oraler oder Injektionsbehandlung eine wesentlich stärkere Wirkung aufweisen als bei der Pour-on Applikation.
Die Anwendung einer Pour-on-Formulierung von Tetramisol zur Pour-on-Applikation stellt somit einen Fortschritt der Veterinärmedizin dar.
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Die erfindungsgemäßen Pour-on-Formulierungen werden hergestellt, indem man Tetramisol als D,L-IsomerengemJs ch, als reines L-Isomeres (Levamisol) oder als Säureadditionsverbindung z.B. als Hydrochlorid in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch löst, emulgiert bzw. suspendiert und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe hinzufügt.
Als geeignete Lösungsmittel kommen alle organischen und anorganischen Lösungsmittel in Frage, die den Wirkstoff Tetramisol oder ein Salz des Tetramisole z.B. das Hydrochlorid in ausreichender Konzentration aufnehmen und welche eine ausreichende Resorption des Wirkstoffs durch die Haut ohne Schädigung der Gewebe ermöglichen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören Pour-on-Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen den Wirkstoff Tetramisol in Form seines D,L-Isomerengemisches in Form der reinen L-Form (Levamisol) oder in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. in Form des Hydrochlorids enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung gen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch Pour-on-Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Sprays genannt.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können den Wirkstoff Tetramisol neben den üblichen Trägerstoffen enthalten wie
a) Haftvermittler z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid, Polyäthylenglykole, Paraffine, öle, Wachse, Silikone, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe. Lösungen und Emulsionen können neben dem Wirkstoff Tetramisol die üblichen Trägerstoffe enthalten wie
b) Lösungsmittel z.B.
Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoät, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Öle/insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl. Ricinusöl und Sesamöl, Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Isopropylmyristat, Ölsäureoleylester, Milchsäureäthylester, wachsartige Fettsäureester wie Entenbürzeldrüsenfett, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol und Polyäthylenglykole enthalten. Als weitere Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage geradkettige und/oder verzweigte einwertige und/oder mehrwertige Alkohole, aromatische und/oder aliphatische KW, Carbonsäureester, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ketone wie z.B. Aceton und Methyläthylketon auch Substanzen wie Dimethylsulfoxid, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, 2-Dimethyl-4-oxymethyl-1,3-dioxalan sind als Lösungsmittel geeignet.
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c) Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel und oft resorptionsfordernde Stoffe)
z.B. 1) anionaktive wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholäther sulfate , Mono/Dialkylpolyglykolätherorthophosphorsäureester-Monoäthanolaminsalz
2) kationaktive wie Letyltrimethylammoniumchlorid
3) ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin
4) nicht ionogene z.B.
polyoxäthyliertes Rizinusöl, polyoxyäthyliertes Sorbitan-Mondeat, Sorbitan Moncstearat, Äthylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyäthylenstearat, Alkylphenol.polyglyko lather
Sprays können neben dem Wirkstoff Tetramisol die üblichen Hilfsstoffe enthalten wie z.B. unter a) genannte Haftvermittler und unter b) und c) erwähnte Lösungsmittel und Emulgatoren (wichtig sind die halogenierten KW). Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe oder Butan enthalten.
Suspensionen können neben dem Wirkstoff Tetramisol die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Öle, Tenside wie (bei C oben) Polyoxyäthylensorbitanester, Glycerinmonostearat» Dickungsmittel (wie bei a) oben) wie Polloidale Kieselsäure, Methylcellulose, Al-monostearat, Polyacrylsäure-Derivate, mikrokristalline Zellulose enthalten.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen,Mengen von etwa 1 bis etwa 20 mg der Tetramisol-Base je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei Applikation einer Pour-on-Formulierung des Tetramisol-Hydrochlorids hat es sich als vorteilhaft erwiesen, ebenfalls Mengen von etwa 1 mg bis etwa 20 mg des Tetramisol-Hydrochlorids je kg Körpergewicht pro Tag zu applizieren.
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Für die vor allem in Frage kommenden Behandlungstiere haben sich folgende Werte als geeignet herausgestellt:
mg Tetramisol pro kg Körpergewicht
Schaf 5-10
Rind 5 - 15
Hund 8-12
Schwein 10 - 20
Der Wirkstoff Tetramisol soll in den oben aufgeführten pour-on-Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pour-on-Zubereitungen können außer dem Wirkstoff Tetramisol und/oder dessen Säureadditionsprodukt auch andere pharmazeutische insbesondere anthelmintisch wirksame Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten Pour-on-Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des Wirkstoffes mit dem oder den Trägerstoffen.
Die anthelmintische Wirkung der Pour-on-Präparationen soll durch die folgenden Beispiele dokumentiert werden:
Beispiel A Strongyloides ratti / Ratte
Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Versuchstiere werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als Lösung pour on appliziert.
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Der Wirkungsgrad der Präparat-Formulierung wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung berechnet.
In den folgenden Tabellen der Beispiele A,B und C ist jeweils der verwendete Wirkstoff, das verwendete Lösungsmittel, die Applikationsart und die minimale Dosis in mg. Wirkstoff/kg
Körpergewichtywelche eine Wurmabtreibung von über 90% bewirkt, angegeben.
Tabelle 1 (zu Beispiel A)
Wirkstoff: Tetramisol-Base
Dosis effectiva minima Lösungsmittel Applikationsart (Red.>90%) in mg/kg
Isopropanol pour on 25
H2O subcutan 25
Isopropanol+LGS pour on 10
(10%)
*LGS = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofinat
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Bekanntes Präparat zum Vergleich Wirkstoff: Trichlorphon
Lösungsmittel
Applikationsart Dosis effectiva minima
(Red.>9056) in mg/kg
Isopropanol
pour on
unwirksam bei 250 mg/kg
Isopropanol + LGS
(1090)
pour on
unwirksam bei 250mg/kg
Tabelle 2
(zu Beispiel A)
Wirkstoff: Tetramisol - HCl
Lösungsmittel
Applikationsart
Dosis effectiva minima (Red. in mg/kg
Polyäthylenglykol 200 pour on 10
Äthylenglyko1 pour on 10
Cyclohexanon pour on 25
Teträiydrofurfurylakohol pour on 100
Isopropanol pour on 10
H2° subcutan 25
Isopropanol + LGS pour on 10
(10%)
*LGS = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofxnat
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Bekanntes Präparat zum Vergleich
Wirkstoff: Trichlorphon
Lösungsmittel
Applikationsart
Dosis effectiva minima (Red.>90% in mg/kg^
Polyäthylenglykol 200 Äthylenglyko1
Te trahydr ofurfurylalkohol
pour on pour on pour on
unwirksam bei 250mg/kg
unwirksam bei 250 mg/kg
unwirksam bei 250 mg/kg
Beispiel B Nippostrongylus muris / Ratte
Experimentell mit Nippostrongylus muris infizierte Versuchstiere werden nach Ablauf der Präpatenz der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als Lösung pour on appliziert.
Der Wirkungsgrad der Präparat-Formulierung wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
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Ak
Tabelle 3 (zu Beispiel B)
Wirkstoff: Tetramisol-Base
Lösungsmittel
Applikationsart
Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg
Butylglykol Propylglykol Isopropanol
Isopropanol+LGS(10%)
pour on unwirksam
pour on unwirksam
pour on 50
subcutan 25
pour on 50
Bekanntes Präparat zum Vergleich Wirkstoff: Trichlorphon
Isopropanol
pour on
Tabelle 4 (zu Beispiel B)
Wirkstoff: Tetramisol-HCl unwirksam bei 250 mg/kg
Lösungsmittel Applikationsart
Dosis effectiva minima (Red 29096) in mg/kg
Polyäthylenglyko1 200 pour on
Äthylglykol pour on
Cyclohexanon pour on
Isopropanol pour on
H2O subcutan
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50 50 25 25 25
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Bekanntes Präparat zum Vergleich Wirkstoff: Trichlorphon
Lösungsmittel
Applikationsart
Dosis effectiva minima (Red.) 90%) in mg/kg
Polyäthylenglykol 200 Äthylenglyko1
Tetrahydrofurfurylalkohol
pour on pour on
pour on
unwirksam bei 250 mg/kg
unwirksam "bei 250 mg/kg
unwirksam bei 250 mg/kg
Beispiel C Ascaris suum - Larven / Ratte
Experimentell mit Ascaris suum infizierte Versuchstiere werden 1-3 Tage p.inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als Lösung pour on appliziert.
Der Wirkungsgrad der Präparat-Formulierung wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion am 7. Tag p.inf. die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
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Tabelle 5 (zu Beispiel C)
Wirkstoff: Tetramisol-Base Applikation: pour on
Lösungsmittel Dosis effective minima
(Red.)90%) in mg/kg
Isopropanol 25
Isopropanol + 10% LGS 25
Bekanntes Präparat zum Vergleich Wirkstoff Trichlorphon
Lösungsmittel Dosis effectiva minima
(Red.> 90%) in mg/kg
Isopropanol unwirksam
bei 250 mg/kg
Isopropanol +10% LGS unwirksam
bei 250 mg/kg
Tabelle 6 (zu Beispiel C) Wirkstoff: Tetramisol - HCl Applikation: pour on
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2331793 Versuchstier: in mg/kg
Lösungsmittel Dosis effectiva minima Eindringungs
(Red.>90%) vermogen
Polyäthylenglykol 200 50 sofort
Äthylglykol 50 nach 3-5Min.
Cyclohexanon 50 nach 1-2Min.
Isopropanol 50
Tabelle 7
Eindringungsvermögen / Hautverträglichkeit Ratte
Wirkstoff: Tetramisol - Base Hautver
Applikation: pour on träglichkeit
Lösungsmittel Benetzung *
o.B.
o.B.
Butylglykol gut o.B.
Propylglykol gut
Isopropanol gut
# keine lokale Unverträglichkeit Le A 15 101
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OWÖ!NAL INSPECTED
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Tabelle 8
Eindringungsvermögen / Hautverträglichkeit
Wirkstoff: Tetramisol - HCl
Applikation: pour on
Versuchstier: Ratte
Lösungsmittel Benetzung
Eindringungsvermögen
Hautverträglichkeit
Polyäthylenglykol 200 Äthylglykol Cyclohexanon
Tetrahydrofurfurylalkohol
Isopropanol
schlecht
gut gut schlecht
gut
nach ca. 15 Min.
o.B.
nach ca. 10-15Min. o.B. nach ca. 10-15Min. o.B. nach ca.15 Min. o.B.
nach 1-2 Min.
o.B.
Beispiel D Lungenwurmtest Rind
Experimentell oder natürlich mit Dictyocaulus infizierte Rinder wurden durch Aufgießen der Wirkstofflösung auf den Rücken bzw.
durch subcutane Injektion behandelt.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die ausgeschiedenen Lungenwurmlarven im Kot vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
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Ein Rückgang der Larvenausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetötet wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Larven mehr produzieren können.
Tabelle 9 (zu Beispiel D)
Präparat/ Dosis Larvenreduktion {%)
Applikation (mg/kg)
10 Gew.-96 Levamisol ) 10
in Isopropanol+ / 10 Gew.-96 LGS* V pour'on J
10 Gew.96 Levamisol in Isopropanol+ / 10 Gew.-96 LGS* V 7,5
Levamisol subcutan 5
**Bekanntes Präparat zum Vergleich
*LGS = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofinat
Beispiel E Magen-Darmwurmtest Rind / Kontrollierter Test gegen Adulte
Experimentell mit Haemonchus, Cooperia und Oesophagostomum infizierte Rinder wurden durch Aufgießen der Wirkstofflösung auf den Rücken behandelt.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
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Tabelle 10
(zu Beispiel E)
Präparat / Dosis in Applikation mg/kg
Wunnreduktion zu unbehandelten Kon-
Haemonchus Cooperia
Oe s ophag os t omum
10 Gew. -96 Levamisol in Isopropanol +10 Gew.-% LGS* pour on .,
99
100
100
100
100
98
* LGS = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofinat
In der Literatur sind folgende Werte bei der peroralen Applikation von Levamisol aufgeführt (H. Ciordia u. Bairdj Am.J. Vet. Res. Vol. ^0, Seite 1145 - 1148 (1969)
Dosis in Wurmreduktion zu unbehandelten Kontrollmg / kg gruppen in %
Haemonchus Cooperia Oesophagostomum
8 100 100 97
5,4 100 100 99
Beispiel F
Magen-Darmwurmtest Rind / Kontrollierter Test gegen Larvenstadien
Experimentell mit Haemonchus, Cooperia und Oesophagostomum infizierte Rinder wurden durch Aufgießen der Wirkstofflösung auf den Rücken oder durch subcutane Injektion behandelt.
Der Behandlungszeitpunkt wurde so gewählt, daß die Larven im 4. Entwichlungsstadium standen.
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Der Wirkungsgrad der Präparate wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle 11 (zu Beispiel F)
Präparat/ Applikation
Dosis in mg/kg
Wurmreduktion zur unbehandelten Kontrollgruppe in %
Haemonchus Cooperia Oesophagostomum
10 Gew.-% Levamisol in Isopropanol+ 10 Gew.-96 LGS pour on
100
94
Levamisol subcutan
6,5
99
81
Levamisol per os
100
* LGS = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofinat **Lit.: Lyons et al, Am. J. Vet. Res. Vol. ^3_, No. 1, 65-71 (1972)
Beispiel G Magen- Darmwurmtest Rind / Eiausscheidung
Experimentell oder natürlich mit verschiedenen Magen- Darmwurmarten ^Cooperia, Ostertagia, Trichostrongylus, Bunostomum, Oesophagostomumj} infizierte Rinder wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten durch Aufgießen der Wirkstofflösung auf den Rücken behandelt.
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Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die m^t dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
Ein Rückgang der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können.
Tabelle 12 (zu Beispiel G)
Präparat/
Applikation
Dosis in mg/kg
Reduktion der Eiauscheidung in %
Tetramisol in
Isopropanol
pour on
10 5
87 39
Tetramisol in 10 Isopropanol+LGS* 5 pour on
99 76
Levamisol in
Isopropanol +
.χ.
LGS pour on
10 5
95 91
Zum Vergleich
Dosis in mg/kg
Reduktion der Eiausscheidung in %
Levamisol
per os
99
* LGS = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofinat ** Lit: Lyons et al Am.J.Vet. Res. Vol. $£ No. 1,65-71 (1972)
Le A 15 101
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Beispiel 4
iVIagen-Darmwurmtest Schaf
Experimentell mit Haemonchus oder Cooperia infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten durch Aufgießen der Wirkstofflösung auf den Rücken behandelt.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
Ein Rückgang der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren.
Tabelle 13 (zu Beispiel H) Reduktion der
in %		 Eiausscheidung
Dosis in
mg/kg		 Haemonchus Cooperia
Präparat/
Applikation		 98
84
97
51		 100
99
67
25
10
5
2,5
10 Gew.-%
Levamisol in
Isopropanol
+10 Gew.-%
LGS*pour on
*LGS = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofinat
Le A 15 101
- 20 -
409883/1136
Beispiel 1
Blut sp iege lbe s t immung
Die Blutspiegelmethode stellt eine Möglichkeit dar mit geringem Aufwand im Vergleich zum Wurmtest die Resorption des Wirkstoffs Tetramisol bei der pour-on-Formulierung zu prüfen. Es wurden die Blutspegel bei Rindern nach Behandlung mit 20 mg Levamisol/kg bestimmt.
Verglichen wurde die pour-on-Methode (Levamisol in verschiedenen Lösungsmitteln) mit der peroralen Applikation (2%ige wäßrige Levamisol-Lösung) und der subcutanen Applikation (10% Levamisol in 0,9%iger wäßriger NaCl-Lösung).
Methode
Die Isolierung des Wirkstoffs aus dem Blut erfolgt nach der Methode von HOLBROCK & SCALES (Analyt. Biochem. 1,8, 46-53 (1957)) Die quantitative Bestimmung erfolgt spektrophotometrisch durch Extinktionsmessung bei einer Wellenlänge von 215 mm.
Mit der pour-on-Methode lassen sich gleiche oder höhere Blutspiegel als nach peroraler subcutaner Applikation erzielen. Nur 2 Stunden nach der Behandlung ergibt die subcutane Applikation höhere Blutspiegel als die pour-on-Methode. Hohe Blutspiegel, d.h. gute Resorption des Wirkstoffs sind die Voraussetzung für dessen anthelmintische Wirkung.
Le A 15 101 - 21 -
4098837 1 136
Ö
CO
OO
OO
CJ
Ergebnisse:
Zusammensetzung der pour-on- Zahl der Formulierung Tiere
Blutspiegel in/tg /ml nach Gabe von 20 mg/kg nach
Zahl der Blutspiegelbe Stimmungen
2 Std. 4 Std.
6 Std.
10 g Levamisol + 10g LGS L aufgefüllt mit Isopropanol./ 3 auf 100 ml
10 g Levamisol + 10g LGS L aufgefüllt mit Chloroform/ 3 auf 100 ml
10% Levamisol+20% polyoxyathy-4 liertes Ricinusöl +Isopropyl- I myristat J2
10% Levamisol+7,5% Sorbitan-/ monooleat-f [
10% CHCl^+IsopropylmyristatJ 3 10% Levamisol+7,5%Lecithin ) +10% CHCl^+Isopropylmyrista-y 3
10% Levamisol+10% LGS* 1 1 + Methylenchlorid
10% Levamisol+10% Sorbitan- I
monooleat+Dekalin J 1
27 9
0,79
0,97
0,67
0,70
0,86
1,16
0,71
0,72 0,76 K)
CaJ
CaJ
0,64 1,42 1,17 * \
1,20 0,96 --J
1,89 0,85 CD
1,26 IO CO
1,00
1,00
0,94
* = leichtes gereinigtes Spindelölhydrofinat Le A 15 101 - 22 -
O CQ OO 00 CjO
Ergebnisse:
Zusammensetzung der our-on- Zahl der Zahl der Formulierung Tiere BlutspiegelbeStimmungen 10% Levamisol+7,5% Lecithin ZO^CHClIlit
10% Levamisol+7,5% polyoxyäthy-0 liertes Rizinusöl + 20% CH2Cl2 ) +Isopropylmyristat 10% Levamisol+7,5% polyoxyäthy-") liertes Ricinus01+10% CHCl,,+ ) Is opr opylmyr is tat D -J
9 9 Blutspiegel in /kg/ml nach Gabe von 20 mg/kg nach
Std.
4 Std.
6 Std.
1.79
2.11
1.45
2.44
1.91
2.85
1.91
1.50
2.60
Zusammensetzung der Formu- Zahl der Zahl der Blutspie- Blutspiegel in/tg/ml nach Gabe von
lierung für die perorale Tiere gelbeStimmungen 20 mg/kg nach
Applikation 2 Std. 4 Std. 6 Std.
2%ige wäßrige Levamisol-Lösung
1.36
1,01
Le A 15
23 -

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    *ί. Anthelmintisch wirksame pour-bn-Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff (2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,1-b)thiazol in Form eines D,L-Isomerengemisches, in Form der L-Form (Levamisol) oder in Form eines Säureadditionsproduktes zusammen mit einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe enthält.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer anthelmintisch wirksamen pour-on-Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,1-b)thiazol in Form eines D,L—Isomerengemisches in Form der L-Form (Levamisol) oder in Form eines Säureadditionsproduktes in einem geeigneten hautverträglichen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe gelöst, emulgiert bzw. suspendiert wird.
    3-s— fenen Erkrankungen der Tiere, dadurch^g_eJijejai3Äe^rchnet,daß man diese Tiere mit e ine rpmir^jSÄ-FTirmuiie rung des Wirkstoffs (2,3,5^6-Tej^cahydITo^6-^henylimidazo-(2,1-b)thiazol oder seines e-lt.
    Le A 15 101
    409883/ Ί 1 36
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