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DE2328060B2 - 5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zuthienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zuthienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Publication number
DE2328060B2
DE2328060B2 DE2328060A DE2328060A DE2328060B2 DE 2328060 B2 DE2328060 B2 DE 2328060B2 DE 2328060 A DE2328060 A DE 2328060A DE 2328060 A DE2328060 A DE 2328060A DE 2328060 B2 DE2328060 B2 DE 2328060B2
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DE
Germany
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square brackets
benzo
acid
group
compounds
Prior art date
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Application number
DE2328060A
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English (en)
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DE2328060C3 (de
DE2328060A1 (de
Inventor
Marcel Crainhem Descamps
Etienne Van Wemmel Durme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Labaz SA
Original Assignee
Labaz SA
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Publication date
Application filed by Labaz SA filed Critical Labaz SA
Publication of DE2328060A1 publication Critical patent/DE2328060A1/de
Publication of DE2328060B2 publication Critical patent/DE2328060B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2328060C3 publication Critical patent/DE2328060C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

in der R Wasserstoff, eine Dimethylaminoäthyl- oder Dimeihylamino-n-propylgruppe oder einen C1—Ci-Alky'.rest bedeutet und R1 ein Fluor, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe darstellt, und deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditions-, Alkali- und Ammoniumsalze.
2. 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]-thienyl(2)-essigsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Alkali- und Ammoniumsalze.
3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als aktiven Bestandteil ein Benzo[b]-thiophenderivat nach Anspruch 1 oder 2 oder dessen pharmazeutisch brauchbares Säureadditions- oder Alkali- oder Ammoniumsalz in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.
4. Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]-thiophenderivats nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Acetylbenzo[b]thiophcn der allgemeinen Formel
R1
CH3
-CH.,
35
ir. der R1 die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise
40
a) mil Schwefel und einem primären oder sekundären Amin erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der entsprechenden Benzo[b]thienyl-(2)-essigsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert und diese gegebenenfalls mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch brauchbares Alkali- oder Ammoniumsalz umwandelt oder
b) mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der Benzo[b]thienyl(2)-cssigsäure hydrolysiert, die als Säure oder als Säurechlorui mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R2 OH
in der R1 für eine Dimethylaminoäthylgruppe oder Dimethylamino-n-propylgruppe oder einen C1 CVAlkylrcst sieht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I. in der R für einen anderen Rest als Wasserstoff steht, umse'.zt und den erhaltenen Lister, wenn R2 für eine Dimclhylammoäthyl- oder Dimethylamino-n-propylgruppe steht, gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch brauchbares Säure-Additionssal/ überführt.
55
Die erfindungsgemäßen 5-substituierten 3-Methylbenzo[b]thienyl(2)-essigsäuren und deren Derivate können durch die folgende aligemeine Formel dargestellt werden
CH1-COOR (I)
In dieser Formel steht R für Wass- olT, eine Dimethylaminoäthylgruppe oder Dimethylamino-n-propylgruppe oder einen C1-C2-Alkylrest und R1 für Fluor, Chlor oder Brom oder die Methoxygruppe.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für die Dimethylaminoäthylgruppe oder Dimethylamino-n-propylgruppe steht, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Aikalisalze, z. B. Kalium- oder Natriumsalzc und das Ammoniumsalz von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, boi denen R für Wasserstoff steht, können gemäß der Willgerodt-Kindler-Reaktion (s. »Organic Reactions«. Bd. Ill, 1949, S. 83IT.) hergestellt werden; hierbei wird ein 2-Acetyl-benzo[b]thiophen derallgemeinen Formel
R1
V-COCH.,
(U)
in der R' die angegebene Bedeutung besitzt, mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin, z. B. Methylamin oder Morpholin, erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der gewünschten Bcnzo[b]-thienyl(2)-essigsäure hydrolysiert, die, falls erwünscht, mit einer Base in ein pharmazeutisch brauchbares Alkali- oder Ammoniumsalz umgewandelt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für einen anderen Rest als Wasserstoff steht, werden hergestellt, indem, man die entsprechende Benzo[b]thienyl(2)-cssigsäure der allgemeinen Formel I oder deren Chlorid mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R C) 11
in der R2 für eine Dimethylaminoäthylgruppe oder einen Alkylresl steht, wobei jeder Alkylrest gerad- oder verzweiglkcttig ist und I bis 4 KohlcnstolT-atome enthält, zu der gewünschten Verbindung umsetzt, die wenn R1 für eine Dialkylaminoalkylgruppe steht gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu dem pharmazeutisch brauchbaren Säurc-Addilionssalz umgesetzt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il können durch direkte rriedel-Crafts-Acctylierung eines Ben/o|hllhiophens der allgemeinen Formel
R1
CH,
(Ul)
in der R' die angegebene Bedeutung besitzt, hert;
werden.
-stell
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii! sind jekannt und werden durch Verfahren erhalten, die η »J. Chem. Soc.«, 518 (1%8). und in der GB-PS 11 77 338 beschrieben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr ame pharmakologische Eigenschaften und üben insbesondere einen deutlichen antiarthritischen Effekt sowie gute entzündungshemmende und antipyretische Wirkungen aus.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiarthritisch wirken, wenn sie auf enteralem Wege in Dosierungen von 0,25 mg. kg Körpergewicht zur Behandlung von experimentell bei Tieren erzeugter Arthritis angewandt werden.
Es gibt bereits zahlreiche Substanzen, die antiarthritisch und entzündungshemmend wirken. Viele dieser Substanzen liefern zwar zufriedenstellende Ergebnisse, sind jedoch nicht frei von unerwünschten Nebenwirkungen. So ist z. B. bekannt, daß die Corticosteroide eine gute Wirksamkeit gegenüber arthritisehen Erkrankungen oder Entzündungen zeigen, jedoch nicht immer zufriedenstellend sind. Die bei Verwendung dieser Mittel auftretenden Nebenwirkungen sind zahlreich und können keineswegs vernachlässigt werden (vgl. H. Kaiser, Cortisonderivatc in Klinik und Praxis, Thieme-Verlag. Stuttgart). Die Suche nach einem nichtsteroiden, antiarthritisch und entzündungshemmend wirkenden Mittel ist daher von größter Bedeutung.
Unter den nichtsteroiden Verbindungen mit antiarthritischer und entzündungshemmender Wirksamkeit ist Indometacin wahrscheinlich die stärkste und am häufigsten angewandte Verbindung. Indometacin •fiifi jedoch oft ebenfalls unerwünschte Nebenwirkungen hervor, wie z. B. Übelkeit, epigastrische Bcschwerden und möglicherweise sogar Ulcusbildungen im Verdauungstrakt.
Es wurde nun gefunden, daß sich diese Nachteile durch Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere der bevorzugten Verbindung, nämlich 3 - Methyl - 5 - chlor - benzo - [b] - thienyl(2)-essigsäure und ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze, vermeiden oder wenigstens verringern lassen.
Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen eine etwas geringere Wirksamkeit besitzen als Indometacin. wirken sie andererseits wesentlich weniger ulcusfördernd als Indometacin und weisen auch eine geringere Toxizilät auf. Die erfindungsgemäße bevorzugte Verbindung kann daher in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht werden als Indometacin, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen festzustellen sind.
Hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wertvollen Beitrag für die Behandlung arthritischer und entzündlicher Hrkranklingen darstellen.
Die erlindungsgemäßen Verbindungen haben sich als wirksame antiarthiitischc Mittel, insbesondere für die lokale Oberflächenbehandlung, erwiesen. Sie sind wesentlich wirksamer als die bekannten, normalerweise für diese Anwendungsform verwendeten antiarthritischen Mittel.
Bei lokaler Anwendung wird die antiarthrilische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen bereits bei Konzentrationen von 0.15".. deutlich.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die erfindungsuemäßen Verbindungen, insbesondere bei lokaler Anwendung, sehr gut zur Behandlung von arthritischen oder rheumatischen Erkrankungen verschiedenen Ursprungs geeignet, z. B. in Fällen von akutem Gelenkrheumatismus, chronischer progressiver Polyarthritis, Fibrositis, Myositis und Myalgie.
LJm die antiarthritischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen nachzuweisen, wurde eine Reihe von pharmakologischen Versuchen durchgeführt.
Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten nach Erzeugung einer Adjuvans-Arthritis gemäß dem Verfahren von Freund studiert (vgl. C. A. W i η t e r und G. W. Nuss »Arthritis and Rheumatism«, 9, S. 393 bis 404 [1966]).
Bei diesem Verfahren wurde am ersten Tag des Versuches das Volumen der Hinlerpfoten der Tiere gemessen. Dann wurden 0,05 cm3 einer 0,5%igen Suspension von Mycobacterium butyricum in reinem Paraffinöl in die rechte Hinterpfote injiziert. Am siebten Tage konnte das Einsetzen einer arthritischen Reaktion in der rechten Hinterpfote beobachtet werden, die sich auf die andere Hinterpfote ausbreitete. Das Volumen der Pfoten wurde gemessen, und die Tiere wurden in vier jeweils zehn Tiere umfassende Gruppen aufgeteilt. Dann wurde den Tieren an i 1 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Dosis der zu prüfenden Verbindung intragastrisch verabreicht, wobei jede der folgenden Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende Gruppe. Die als Kontrollgruppe dienende Gruppe erhielt nur 1 cm3 einer 9%igen wäßrigen NaCI-Lösung pro 100 g Körpergewicht, und bei dieser Gruppe konnte festgestellt werden, daß die rechte Hinterpfote um etwa 200% anschwoll, während die Größe der anderen Hinterpfote um etwa 80% zunahm.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen erwies sich 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäure nachstehend als bevorzugte Verbindung bezeichnet als besonders wertvolles antiarthritisches Mittel. Nachstehende Ergebnisse wurden am Tag nach der letzten Verabreichung der zu prüfenden Verbindung ermittelt:
Dosierung der .■rbindung Verringerung des Vi llunicns.
bevorzugten V< ausgedrückt iii %
iniektionsoil
[ms! kgl rechte MinterplOlc linke
0,25 Hinterpfote
Gruppe 1 0,50 45 39
Gruppe 2 1,00 50 45
Gruppe 3 5,00 76 65
Gruppe 4 100 70
Weitere Versuche wurden durchgeführt, um dei AD50-Wert der als antiarthritisches Mittel bevorzugtet Verbindung im Vergleich zu den ADS0-Werten bc kannter antiarthrilischcr Mittel zu bestimmen.
Unter »AD50« ist die Menge eines Wirkstoffs z.i verstehen, die benötigt wird, um eine Verringeruni des Volumens der Pfotenschwellung auf die Hälft im Vergleich zu den Pfoten der Kontrollticrc am Tag nach der letzten Verabreichung des Mittels zu be wirken. Nachstehend wird der A D50-Wert der be
vorzugten Verbindung den AD5Ü-Werten von Indometacin. Phenylbutazon und Äcetylsalicylsäure gegenübergestellt:
Verbindung
Bevorzugte Verbindung
Indometacin
Phenylbutazon
Äcetylsalicylsäure
AD51, in mg kg
; ljek'.ionson
rechte
Hinterpfote
0.5
0.2
2.5
50.0
'unke
Hinterpfote
0.75
0.30
5.00
300.00
"5
Ein ähnlicher Versuch wurde auch an den Schwänzen der Ratten durchgeführt.
Zu diesem Zweck wurde 0.1 cms einer l'Oigen Suspension des Mycobacterium butyricum in reinem Paraffinöl in das subcutane Gewebe des Rattenschwanzes injiziert.
Nach etwa 7 Tagen konnte eine arthritische Reaktion in den beiden Hinterpfoten beobachtet werden, die anschwollen und etwa am 20. Tag die maximale Größenzunahme von 80 bis 100% zeigten.
Am 21. Tag wurden die Tiere in homogene Gruppen aufgeteilt und erhielten an sieben aufeinanderfolgenden Tagen die zu prüfende Verbindung ntragastrisch verabreicht, wobei jede Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende Gruppe. Die Kontrolltore erhielten wiederum nur 1 cm3 einer 9%igen wäßrigen NaCl-Lösung pro 100 g Körpergewicht.
Die Versuche wurden auch mit Indometacin. Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure durchgeführt, um die ADS0-Werte dieser Verbindungen mit dem AD50-Wert der bevorzugten Verbindung zu vergleichen.
Das Ergebnis dieser Versuche wurde am Tage nach der letzten Verabreichung der Wirkstoffe festgestellt und ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:
Verbinduni!
Bevorzugte Verbindung
Indometacin
Phenylbutazon
Äcetylsalicylsäure
Diese Ergebnisse zeigen, daß Ir
stärkeres antiarthritischcs Mittel ist als die bevorzugte Verbindung, während Phenylbutazon und insbesondere Acetylsalicylsäure wesentlich weniger wirksam sind.
Andererseils wurde gefunden, daß die eriindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch sind, als Indometacin, was auch aus den folgenden Angaben hervorgeht. Sie können also in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht weiden ;«ls Indometacin.
Bei weiteren Versuchen wurden Ratten auf eine Hungerdiät gesetzt, um zu bestimmen, in welchem Maße die geprüften Verbindungen zur Bildung von Magengeschwüren führten.
Diese Versuche ergaben, daß bei ir.lragastrischer Verabreichung von lijdomclacin im Durchschnitt 5 mg kg benötigt wurden, um die Ulcusbildung zu fördern, während die entsprechende Dosis für die bevorzugte Verbindung 20 mg/kg betrug.
In weiteren Versuchen wurde die antiarthritische Wirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei lokaler Anwendung bewiesen.
Zu diesem Zweck wurde wiederum das oben beschriebene Verfahren von Freund an einer Hinterpfote und an den Schwänzen der Ratten angewandt. Sobald das Mycobacterium butyricum in die Pfote injiziert worden war, wurde 11 Tage lang einmal pro Tag eine die zu prüfende Verbindung enthaltende Salbe auf die Pfote, in die die Injektion vorgenommen worden war, aufgebracht. Wurde das Mycobacterium in den Schwanz injiziert, wo wurde die gleiche Salbe 8 Tage lang täglich angewandt.
1. Mycobacterium butyricum, in die Pfote injiziert
Kon/enlr;itu
nc*or/ugten
ni der Siilbe		 in der
Verbindung		 Verringerung des Volumens,
ausgedrückt in %
Injektionsort 		linke
Hiiilerpfnte
rechte Hinterpfote 15
Gruppe 1 0.1 54 56
Gruppe 2 0.25 61 65
Gruppe 3 0.5 81 77
Gruppe 4 1.0 KK)
Der AD50-WeTt der bevorzugten Verbindung bei diesem Test beträgt somit 0,1% für die rechte Hinterpfote und 0.2% für die linke Hinterpfote.
Bei Vergleichsversuchcn mit Phenylbutazon ergab sich ein AD50-WCrI von 1 % für die rechte Hinterpfote und von 2"» für die linke Hinterpfote.
2.Mycobacterium butyricum, in den Schwanz injiziert
ΛIX,. 45 konzentration erhindiini: 0.25 Verringerung des Volumen
in tin1 κμ bevorzugten V öl 0.5 ausgedrückt in %
111 der Salbe I" 1.0
2,5
2.5 Ciruppe 1 41
1.5 50 Gruppe 2 55
50.0
500.0		 Gruppe 3 46
lctacin ein Gruppe 4 49
bevorzuute
55
60
Bei diesem Versuch betrug der AD50-WcIl der bevorzugten Verbindung 0,5%, während Phenylbutazon einen AD50Wert von 5% zeigte.
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Wirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei äußerlicher Anwendung in Form einer Salbe zehnmal so stark ist wie die Wirksamkeit von Phenylbutazon.
Versuche, die unter den gleichen Bedingungen mit Bufexamac - [2 - (4 - Butoxy - phenyl) - aeethydroxam-
säure] durchgeführt wurden, ergaben, daß diese
Verbindung bei einer Konzentration von 5% praktisch
unwirksam ist.
Die entzündungshemmende Wirkung der erlindungsgemäßen Verbindungen wurde in Verglcichsversuchen ermittelt. Hierbei wurde die Inhibicrung eines lokalen, durch Carrageenin hervorgerufenen Ödems in den Pfoten von Ratten festgestellt, die auf eine Hungerdiät gesetzt worden waren (vgl. J a η s se η »J. Pharm. Pharmacol.«, 16, S. 810 bis 816 [1964]). Das Carrageenin wurde 1 Stunde nach per os Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in die Plantar-Aponcurosis der Hinterpfoten von weiblichen Ratten injiziert. Die Größe der so behandelten Pfoten wurde vor und 3 Stunden nach Injektion des Carragcenins mit einem Plethysmograph gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde als prozentuale Verringerung des so gebildeten Ödems aufgezeichnet, ebenso wie für die Kontrolltiere, die die gleiche Dosis an Carrageenin ohne entzündungshemmendes Mittel erhalten hatten.
Der AD50-Wcrt gibt die Menge an Verbindung an. die benötigt wird, um eine 50%ige Verringerung des Ödems zu bewirken
Die nachstehenden Verbindungen erwiesen sich als besonders brauchbare entzündungshemmende Mittel:
R,
CH,
CH1-COOR
-S'
Für diese Verbindungen und für die Vergleichsverbindungen wurden folgende AD5()-Werte ermittelt:
Cl K
Br H
Cl cn,
C H, O Hi
Cl C2H5
Cl CH2CH2N(CH1),
Cl CH2CH2CH2N(CH,),
F Il
Bezeichnung als PriifsubsLtn/ Λ1)ν, in nig kg
Bevorzugte Verbindung 23
A TT
B 24
C 25
D 27
F (als Hydrochlorid) 50
F (als Hydrochlorid) 50
G 80
Indometacin 4
Acetvlsalicvlsäure IK)
Verbindung
LDy, in mg kg
Bevorzugte Verbindung
120
120
170
500
Diese Werte zeigen, daß Indometacin ein stärkeres entzündungshemmendes Mittel ist als die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Schließlich wurde auch noch die antipyretische Wirksamkeil der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Verfahren von Winter Nuss (vgl. »Toxicolygy and Applied Pharmacology«, 5. S. 247 bis 256 [1937) an Ratten untersucht.
Bei diesem Verfahren wird durch intraperitoneale Verabreichung von 0..'5 mg kg Lipopolysaccharid. hergestellt aus Hseheriehia CoIi. eine Hyperthermie erzeugt. 3 Stunden nach der Injektion wurde eine Dosis der zu prüfenden Verbindung intragastrisch verabreicht, und 4 Stunden danach wurde die Abnahme der Hyperthermie gemessen.
Bei einem Versuch mit der bevorzugten Verbindung wurde gefunden, daß eine Dosis von 20 mg kg zu einer 50" nigen Abnahme der Hyperthermie, verglichen mit den Kontrolltieren, führte; von Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure wurden 50 mg/kg benötigt, um das gleiche Ergebnis zu erzielen.
Abschließend wurden Toxizitätsversuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt. Diese mit Ratten auf intragastnschem Wege durchgeführten Versuche ergaben nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen folgende LD.i0-Werte:
Wurde die bevorzugte Verbindung den Ratten intraperitoneal gegeben, so betrug ihr LD50 nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen 180 mg· kg.
Hei Mäusen betrugen die LD50-Werte der bevorzugten Verbindung 85 bzw. 300 mg kg bei intrapcritonealcr bzw. inlragastrischer Verabreichung nach einer Bcobachtungsdaucr von 7 lagen.
Diese Werte sind wesentlich günstiger als bei Indometacin. Indometacin zeigt bei intragaslrischer Verabreichung bei Ratten einen LD5,,-Wer! von 22,5 mg/kg und bei Mäusen einen LD50 von 80 mg kg. und die intraperitonealc Verabreichung lieferte bei Mäusen einen LD50 von 60 mg kg.
Aus den oben angegebenen AD50- und LD5n-Werten kann der therapeutische Index I50 nach folgender Beziehung berechne', werden:
55
60 , _ LD,(I
50 " AD50 ·
Für die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung indomethacin werden folgende I50-Werte bei den verschiedenen Anwendungsformen erhalten.
Antiarthritischc Wirksamkeit, intragastrisch
Auf die injizierte Pfote der Ratte
Bevorzugte Verbindung I5n = 240
Indomethacin I50 = 112,5
Auf die gegenüberliegende Pfote der Ratte
Bevorzugte Verbindung I50 = 160
Indomethacin I50 = 75
509 520/401
Auf den Schwanz der Ratte
Bevorzugte Verbindung !50 =
Indomethacin I50 =
Entzündungshemmende Wirkung, oral
Bevorzugte Verbindung I50 =
Indomethacin I50 =
so erhaltene Lösung wurde mit einer verdünnten Salzsäure angesäuert, wodurch 3- Methyl-5-chlorbenzo[b]thien(2) - yl - essigsäure ausgefällt wurde.
Das so erhaltene Produkt wurde filtriert, gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Benzol und Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise wurden
5,2 359,4 g der Säure (F. 178"C) erhalten, was einer Aus-
5,6 beute von 70% der Theorie entsprach.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen Präparates angewendet, das als Wirkstoff wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält und darüber hinaus übliche pharmazeutische Trägermaterialien umfaßt.
Das Präparat kann oral, rektal, lokal oder parenteral gegeben werden, und seine Form kann dem jeweiligen Verabreichungsmodus angepaßt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thieny!(2)-cssigsäure
a) 2-Acetyl-3-methyl-5-chlor-benzo[b]thiophen
Es wurden 660 g (3,62 Mol) 3- Methyl-5-chlorbenzo[b]thiophen und 285 g (3,62 Mol) Acelylchlorid in 4,5 1 trockenes Benzol gegeben. Das Gemisch wurde auf 0 C abgekühlt und auf dieser Temperatur gehalten, während eine Lösung von 943 g (3,62 Mol) Zinntetrachlorid in 1.5 1 trockenem Benzol tropfenweise zugegeben wurde. Anschließend wurde die Lösung 1 Stunde bei OC und dann weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Während des Abkühlcns wurde der so erhaltene Komplex mit einer 5%igen Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser, mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzo! entfernt, worauf der Rückstand rasch kristallisierte.
Nach der Umki istallisation aus absolutem Äthanol wurden 637,7 g reines 2-ACeIyI^-InCtIIyI-S-ChIOrbcnzo[b]thiophen (F. 113 bis 115 C) erhalten, was einer Ausbeute von 78% der Theorie entsprach.
b) 3-Mcthy!-5-chIor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäurc
Ein Gemisch aus 637.7 g (2.83 Mol) 2-Acelyl-3-mcthy!-5-chlor-benzo[b]lhiophen. 136 g (4.25 Mol) Schwefel und 37Og (4,25 MoI) Morpholin wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 6 1 einer 5%igen Salzsäure zugesetzt. Das Reaktionsmedium wurde heftig gerührt, bis die feste Masse am Boden des Kolbens dispergiert worden war. Dann wurde das 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]-thienyl(2)-acetylthiomorpholid abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 692,2 g Produkt (F. 174°C) erhalten, was einer Ausbeute von 74% der Theorie entsprach.
Die so erhaltenen 692,2 g (2,12 Mol) Thiomorpholid wurden mit einer Lösung von 350 g (8,75 Mol) Natriumhydroxid in 3150 cm3 Äthanol und 350 cm3 Wasser 6 Stunden sanft zum Sieden erhitzt Der größte Teil des Äthanols dampfte ab. Dann wurde die zur vollständigen Lösung des Natriumsalzes der Säure erforderliche Menge an Wasser zugegeben. Die
Beispiel 2
3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thicnyl(2)-essigsäurcäthylester
Ein Gemisch aus 25 g (0,10 MoI) 3-Melhyl-5-chlorbenzo[b]thienyl(2) - essigsäure (hergestellt auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise), 500 cm3 absolutem Äthanol und 2 cm3 Schwefelsäure wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das meiste Äthanol dampfte ab, und die Lösung durfte sich abkühlen. Dann wurde Fiswasser eingegossen und die Lösung mit Äther extrahiert sowie zweimal mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Ätherschichl. wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther abgedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde destilliert und lieferte 18,5 g des gewünschten Produktes (Kp.,, 0I : 132 bis 136"C), was einer Ausbeute von 66% der Theorie entsprach. Das Produkt verfestigte sich und besaß einen Schmelzpunkt von 47 bis 49'C.
Beispiel 3
3-Melhyl-5-chlor-benzo[ b jlhienyl^l-essigsäureäthvlcster
Ein Gemisch aus 25 g (0.10 Mol) 3-Mclhyl-5-chlorbenzo[b]lhienyl(2) - essigsäure, 100 cm3 Thionylchlorid und 200 cm3 Hexan wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde di<s Hexan, zusammen mit dem überschüssigen Thionylchlorid, abgedampfi:. Das so erhaltene rohe Säurcchlorid wurde in 300 cmJ absolutes Äthanol gegeben. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde abgedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde destilliert und lieferte 26,8 g des gewünschten Produktes (Kp.oo, : 133 bis 140 C). was einer Ausbeute von 96% der Theorie entsprach. Das Produkt wurde fest und besaß einen Schmelzpunkt von 47 bis 49"C.
Die obigen Beispiele wurden unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaierialien wiederholt, und es wurden folgende Verbindungen der Formel I erhallen:
3-Melhyi-5-chlor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäuremethvlester,
F. 77 C.
3-Methyl-5-brom-ben?.o|"b]thienyl(2)-essi?säure,
F. 185 bis 187° C (aus Benzol). 3- M ethy l-5-fluor-benzo[ b] thieny l(2)-essigsäure,
F. 166 bis 167° C (aus Benzol). 3-Methyl-5-methoxy-benzo[b]thienyl(2)-essigsäure
F. 125 bis 127" C (aus Benzol/Hexan).
r 11 12
Beispiel 4 Mittel 1
Durch Granulieren und Pressen der nachfolgender
Dimethylaminoäthyl-3-methyl-5-chlor-benzo[b]- Komponenten wurden unter Anwendung bekannte
thienyl(2)-acetat und sein Hydrochlorid pharmazeutischer Methoden Tabletten hergestellt:
Hin Gemisch aus 10 g(0,041 Mol)3-Methyl-5-chlor- Komponenten
benzo[b]thienyl(2)-essigsäure, 40 cm3 Thionylchlorid 3-Mcthyl-5-chlor-benzo[b]-
und 80 cm'1 Hexan wurde 2 Stunden unter Rückfluß thienyl(2)cssigsäure 50 mg
erhitzt, worauf das Hexan und überschüssiges Thionyl- Milchzucker 120 mg
chlorid abgedampft wurden. Das so erhaltene rohe io Getreidestärke 56 mg
Säurechlorid wurde in 50 cm3 Chloroform und 25 cm' Polyvinylpyrrolidon 5 mg
wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wurde tropfen- Nalriumcarboxymethylstärkc 8 mg
weise in eine Lösung von 3,7 g(0,041 Mol) 2-Dimelhyl- Talkum 7 mg
aminoüthanol in 50 cm3 Chloroform und 25 ein1 Kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
wasserfreiem Äther gegeben, während die Temperatur κ5 Magnesiumstearat 2 mg
auf 25 C gehalten wurde. Danach wurde die Lösung ^50 mg~
12 Stunden bei 25"C gerührt, mit 100 cm3 5%iger '
Salzsäure extrahiert, alkalisch gemacht und der Ester Mittel _
mit Äther extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde Die nachstehenden Komponenten wurden unte
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der 5:0 Anwendung bekannter pharmazeutischer Methodei
Äther abgedampft. Der ölige Rückstand lieferte nach zu einer Creme verarbeitet:
der Destillation 5,4 g des gewünschten Produktes „
(Kp-O01 : 160 bis 165 C), was einer Ausbeute von 37% komponenten
der Theorie entsprach. 3-Melhyl-5-chlor-benzo[b]-
Die so erhaltene Verbindung wurde dann in wasser- i$ thienyl(2)-essigsäure Ig
freiem Äther gelöst und eine Lösung von Chlor- Stearinester von Glycerin und
wasserstoff in Äther zugegeben. Die gebildete Aus- Polyoxyäthylenglykol 15 g
fällung wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Cerylalkohol 2 g
absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther umkri- Spermacet (Walrat) 2 g
stallisicrt. wodurch 4,2 g des entsprechenden Hydro- 30 Palmitinsäure-i-propylester 5 g
chlorids (F. 166 C) erhalten wurden. Triälhanolamin 0,75 g
Das oben beschriebene Verfahren wurde mit andc- Salzsäure /? bis zu pH = 6
rem Ausgangsmatci ial wiederholt und lieferte die Polyäthylenglykol 400 5 g
folgende Verbindung: p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,13 g
35 p-Hydroxybenzoesäure-n-propyl-
Dimethylamino-n-propyW-melhyl-S-chlor- ester 0,02 g
benzo[b]lhienyl(2)-acelathydroch!orid. F. 14! C. Destilliertes Wasser, auf 100 g

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 5-substituierte 3-Methyl-benzo[b]-thienyl-(2)-essigsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
(I)
V- CH,- COOR
DE2328060A 1972-06-01 1973-06-01 5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2328060C3 (de)

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