DE2320646A1 - Mittel zur behandlung von herzrhythmusstoerungen - Google Patents

Description

• Beschreibung Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen Die Störungen des Herzrhythmus können sehr verschiedene Ursachen haben. Diese vielfältige Genese von Herzrhythmusstörungen erfordert daher unterschiedliche Therapiemassnahmen. Möglichkeiten medikamentöser Behandlungen bestehen vornehmlich darin, das Reizbildungs- und -leitungssystem des Herzens vor irregulären endogenen oder heterotopen Reizeinwirkungen und deren Folgeerscheinungen wie Extrasystolen, Herzflattern oder -flimmern, usw., abzuschirmen und/oder tachycarde resp. bradycarde Entgleisungen wieder zu normalisieren.
• Den meisten der gebräuchlichen Antiarrhythmika (z.B.
• Chinidin,-Ajmalin, Lidocain, Procainamid, Dociton) ist ein Membraneffekt zu eigen, der im Bereich von Vorhof und/oder Kammer das Ruhepotential und/oder den Verlauf der Aktionspotentiale beinflusst und somit eine Verlängerung der Refraktärzeit, Dämpfung heterotoper Reizbildung, Herabsetzung der Erregbarkeit, usw., bewirkt.
• Bedauerlicherweise ist aber den meisten Antiarrhythmika, und auch den in jüngerer Zeit propagierten ß-Rezeptoren-Blockern, ein besonderer Nachteil zu eigen: Sie mindern die Herzleistung durch ihren negativ inotropen Effekt, was ihre Anwendung bei Herzinsuffizienz, Hypertrophie, Endocarditis, akuten Infektionserkrankungen und bei älteren Patienten allgemein nur mit grosser Vorsicht gestattet, wenn nicht sogar als Kontraindikation untersagt.
• Diese Nachteile regen zu ständiger Suche nach Substanzen an, deren Wirkungsspektrum ohne die obengenannten Nebenwirkungen eine sichere Handhabung für die Therapie erwarten lassen.
• Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass das 1-(3,5-Dihydroxy-phenyS)-2-(tert.-butylamino)-äthanol der Formel bereits in geringer Menge appliziert eine Normalisierung des gestörten Herzrhythmus bewirkt. Brfindungsgemåss enthält daher das -neue Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen diese Verbindung oder seine Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren. Das 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)äthanol ist bereits unter der Bezeichnung Terbutalin bekannt und wurde bisher nur als Bronchodilator verwendet. Aufgrund dieser bekannten Eigenschaften der Verbindung sowie der Eigenschaften von bislang vornehmlich zur Behandlung von Arrhythmien eingesetzten Substanzen war ein antiarrhythmischer Effekt des Wirkstoffes nicht vorauszusehen.
• Im Vergleich zu den bekannten Stoffen Ajmalin und Chinidin zeigt das neue Antiarrhythmikum bei 1000-fach geringerer Dosierung den gleichen Schutzeffekt gegen das Auftreten von Arrhythmien oder den Eintritt des Exitus nach Strophanthininfusion wie dies in Tabelle I gezeigt ist.
• TABELLE 1 TABELLE I Prüfung auf antiarrhythminche wirkung meerschweinchen, 8, ~ 250 g KGW Arrhythmie (A) oder Exitut (E) nach Strophantin-Infusion (10 µg/min) ; Angaben : x + sx (n) in µg/kg.

  Vorbehandlung

  mg/kg oder µg/kg 0,1 0,3 1,0 3,0 6,25 10,0 30,0

  mit

  A 242** 238 249** 286**** 323****

  Ajmalin 35 60 49 50 91

  mg/kg (12) (12) (12) (12) (13)

  E 483 589**** 581** 553** 572****

  87 79 115 96 75

  (12) (12) (12) (12) (13)

  A 164 218 207 223 342* 287**

  Chindin 69 62 57 62 164 76

  mg/kg (10) (13) (13) (11) (11) (8)

  E 512 628**** 602**** 669**** 789**** 738****

  107 101 93 104 175 109

  A 256*** 273**** 315**** 333**** 339**** 368**** 322*

  Erfindungsgem. 33 32 66 82 47 50 90

  Wirkstoff* (9) (9) (13) (9) (8) (12) (11)

  µg/kg

  E 540** 603*** 605**** 624**** 655**** 698**** 633**

  73 112 89 107 90 91 113

  (9) (9) (13) (9) (8) (12) (11)

  A 188

  Kontrolle 40

  (0,85%ig NaCI) (8)

  E 440

  66

  (8)

  p ( 0,02 = * p < 0,01 = p < 0,005 = p < 0,001 = **** * 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(t-butylamino)-aethanol Dieser Effekt ist nur über eine chinidinartige (Membran-) Wirkung erklärlich. Weitere Prüfungen am Meerschweinchen bestätigten diese Vermutung durch den Nachweis einer im Vergleich zu einem bekannten Standard deutlichen lokalanaesthetischen (Intracutaner Quaddel-Test) und lei.tungsanaesthetischen (Lumbalanaesthesie) Wirkung wie dies aus den in Tabelle II gezeigten Ergebnissen dieser Untersuchungen zu erkennen ist.
• TABELLE II TABELLE II Lokalanaesthesie-Test (Intracutane Uuaddel) Meerschweinchen, #, ~300 g KGW Standard: DL-1-Methyl-piperidin-2-carbonsäure-2,6-dimethylanilid-HCl (Scandicain°), 0,5%-ige Lösung Testsubstanz: 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(t-butylamino)-aethanol, 1%-ige Lösung Kontrolle: NaCl, 0,85%-ige Lösung Applikation: 0,1 ml intracutan 1 cm seitlich der Medianlinie (geschorene Rückenhaut) Leitungsanaesthesie-Test (Lumbalanaesthesie) Meerschweinchen, #, ~300 g KGW

  Standard:

  Testsubstanz: # siehe Lokalanaesthesie-Test

  Kontrolle:

  Applikation: 0,05 ml lumbal zwischen L5 und S1

  Substanz Dauer der Anaesthesie in min; #, sx (n)

  intracutane Appl. lumbale Appl.

  Standard 96 + 9,6 (5) 20 (1>

  Testsubstanz 74 + 89 (5) 14,8 + 2,1 (4)

  Kontrolle 0 (5) 0 (1)

  Diese, die antiarrhythmische Wirkung erklärenden Eff-ekte konnten ausserdem an der Maus (Writhing-Test nach Applikation von Phenylchinon i.p.) in dosisabhängiger Form sowohl nach intraperitonealer Injektion wie auch riach. oraler Gabe nachgewiesen werden wie sich aus Tabelle III ergibt.
• TABELLE III Analgesie-Test Writhing-Test nach Appl. von Phenylchinon, 0,02%-ige Lösung, 0,2 ml i.p.; Beobachtungszeit: 20 min.-Gruppen zu 5 Tieren.
• Maus, #, ~20 g KGW Standard: 1) Acethylsalicylsäure 100 mg/kg p.os 2) DL-1-Methyl-piperidin-2-carbonsäure-2,6-dimethylanilid-HCl, 0,5%-ige Lösung i.p.
• Testsubstanz: 1-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-2-(t-butylamino)-aethanol 1) 0,1; 0,3; 1,0 und 3,0 mg/kg p.os 2) 0,01; 0,1 und 1,0%-ige Lösung i.p.

  Dosis und Anzahl der

  Substanz Applikationsart Streckungen % Hemmung

  Standard 100 mg/kg p.os 4 98

  Testsubstanz 0,1 mg/kg p.os 196 -10

  " 0,3 " " " 136 22

  " 1,0 " " " 77 56

  " 3,0 " " " 28 84

  Standard 0,5%-ige Lsg. i.p. 16 91

  Testsubstanz 0,01 %-ige Lsg. i.p. 162 7

  " 0,1 " " " 73 58

  " 1,0 " " " 12 93

  Kontrolle 0,85% NaCl. 174 0

  Die. Tabelle IV lässt erkennen, dass bei den Kreislaufuntersuchungen an narkotisierten Katzen im Vergleich mit einem bekannten, strukturverwandten R-Re zeptoren-Stimulans eine etwas stärkere initiale Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks auftritt und bei der folgenden anhaltenden Blutdrucksteigerung nur ein schwacher diastolischer Anstieg auftritt, was auf eine bevorzugte Wirkung auf ß2-Rezeptoren schliessen lässt. Andererseits zeigten aber die etwas stärkeren Zunahmen der Blutdruckamplitude und der Herzfrequenz~ dass sich in den gleichen Dosisbereichen neben den Wirkungen auf ß2-Rezeptoren auch solche auf ß1-Rezeptoren nachweisen lassen.
• TABELLE IV TABELLE IV Kreislaufuntersuchungen an narkotisierten Katzen (~ 2-3 kg; Chloralose/Urethan) Angaben der prozentualen Änderungen (#; n = 3-7) des systolischen und diastolischen Blutdrucks (BD) in der art. carotis sin., der Blutdruckamplitude (A), der Herzfrequenz (HF) und des Atemdruckes einmal als Ausdruck einer spontanen broncholytischen Wirkung (AD-B) sowie als bronchospasmolytischer Effekt nach Histaminvorbehandlung (AD-H) nach Substanzgabe.

  1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2- 1-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropyl-

  (t-butylamino)-aethanol amino-aethanol-sulfat

  0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0

  µg/kg i.v. µg/kg i.v.

  syst. BD -5,4 -11,2 -13,2 -14,0 -34,0 -5,6 -5,5 -6,9 -7,0 -21,0

  initial

  diast. BD -8,4 -18,2 -27,2 -25,0 -48,0 -5,8 -7,3 -17,9 -35,0 -40,0

  anhaltend syst. BD +9,4 +8,0 +10,9 +14,0 +16,7 +5,8 +8,5 +11,3 +20,3 +17,0

  diact. BD +9,1 +6,4 +6,9 +1,7 - 6,7 +5,8 +8,8 + 8,1 +25,0 +15,0

  A +2,2 + 2,0 + 4,2 + 6,7 + 6,7 +1,0 +1,9 + 4,3 + 4,2 + 3,8

  HF +1,4 + 4,4 +10,4 +11,0 +17,0 +2,4 +2,0 + 7,1 + 9,7 +17,5

  AD-B # 0 - 1,0 - 1,1 - 2,0 - 3,3 -1,3 -2,5 - 0,3 + 1,0 + 1,0

  AD-H -2,0 -25,0 -60,5 +9,0 -11,5 -28,0

  Diese Befunde zeigen somit deutlich, dass sich für das neue Antiarrhythmikum sogar auch in niedrigen Dosisbereichen cardio-vasculäre Effekte nachweisen lassen, die für die erfindungsgemäss neu nachgewiesene antiarrhythmische Wirkung therapeutisch von ausserordentlicher Bedeutung sind. Diese Wirkung liess .sich ebenfalls an narkotisierten Tieren (Katze und Ratte) bei spontan.auftretenden Arrhythmien nach intravenöser und oraler Applikation darstellen.
• Das erfindungsgemässeAntiarrhythmikum besitzt auch im Vergleich zu bekannten und gebräuchlichen Substanzen den Vorteil einer grösseren therapeutischen Breite. Dieses wird offensichtlich aus dem Vergleich der therapeutisch relevanten Dosen in der Tabelle I mit den nach Untersuchungen an der Maus bei s.c. Applikation ermittelten letalen Dosen (LD 50) für den erfindungsgemässen Wirkstoff mit 240 mg/kg, für Chinidin mit 400 mg/kg und für Procainamid mit 480 mg/kg. An der narkotisierten Katze wurden intravenöse Injektionen sogar in 1000-fach höherer Dosis (1 mg/kg !) ohne nachteilige Nebenwirkungen vertragen.
• Das neue Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen kann den Wirkstoff 1 -(3, 5-Dihydroxy-phenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol als solches oder in Form seiner organischen oder anorganischen Salze, wie z.B. als Maleat, Succinat, Hydrochlorid oder Sulfat, enthalten, wobei das neue Arzneimittel oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder auch subcutan oder intravenös als sterile Ampullenlösung verabreicht werden kann. Die Dosierung schwankt daher der jeweiligen Applikationsart entsprechend zwischen 1 - 15 mg/Tag, die in 2 - 5 Einzeldosen verabfolgt werden können.
• PATENTANSPRUCH

Claims (1)

1. Patentanspruch Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, g e k e n n z e i c h n e t durch einen Gehalt an 1 ,5-Dihydroxy-phenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol oder dessen Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren als Wirkstoff.