DE2216065A1

DE2216065A1 - Antiarrhythmikum

Info

Publication number: DE2216065A1
Application number: DE2216065A
Authority: DE
Inventors: Oskar Dr Rer Nat Bub; Manfred Dr Rer Nat Raschack
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1972-04-01
Filing date: 1972-04-01
Publication date: 1973-10-18
Also published as: ZA731712B; BE795730A; US3849570A

Description

Antiarrhythmikum

Die Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.

Aus der deutschen Patentschrift 1 135 461 (bekanntgemacht: 3O.8.I962) ist bereits das 2-(2»-Diäthylaminoäthyl)-3-phenylphthalimidin sowie dessen Methosulfat bekannt. In der Patentschrift ist weiter angegeben, dass diese Substanzen gute lokal anästhetische, spasmolytische und hustenstillende Eigenschaften besitzen. Weiter sind dort Herstellungsverfahren für die Verbindung beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass das 2-(2^l-Diäthylaminoä-fchyl)-3-phenyl-phthalimidin sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren ausgezeichnete Mittel zur Behandlung von lebensbedrohlichen Herzrliythmusstojrangen sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen,, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-(2 «-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-phfc.halimidiii und/ oder dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthält.

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CHEMISCHE FABRIKEN _ _

Die Herstellung der neuen Arzneimittel erfolgt, indem man die Substanzen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Tabletten, Dragees, Kapseln oder Lösungen verarbeitet.

Als physiologisch verträgliche Säure kommen unter anderem in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure.

Die Überlegenheit der Substanzen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen wurde anhand folgender Versuchsanordnung bestimmt: Infundiert man Ratten kontinuierlich eine Aconitinnitrat-Lösung, so zeigen sich im Elektrokardiogramm schwerwiegende Herzarrhythmien (wie Extrasystolen, Kammerautomatien und Kammerflattern bzw. -flimmern), die schliesslich zum Tod der Versuchstiere führen. Durch Vorbehandlung der Versuchstiere (etwa 10 - 20 Tiere pro Versuch) mit Testsubstanzen lässt sich das Auftreten der genannten Herzrhythmusstörungen verhindern, bzw. bei fortdauernder Aconitinzufuhr erheblich hinauszögern. Die . ses pharinakologische Versuchsmodell ist geeignet zur vergleichenden Bewertung von herzrhythmusregulierenden Substanzen [Haas H.j ßusch E., Arzneimittel-Forschung 1_8, 401-407 (I968)j Haas H.; Raschack M.; Fischer U., Arzneimittel-Forschung 21, 1392-1399 (1971)].

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CHEMISCHE FABRIKEN

Die Tabellen zeigen die überlegene Wirkung des 2-(2'-Diäthylaminoä-bhyl)-3-phenyl-phfchalimidins am Beispiel des Phosphates.

Tabelle 1

II

Tabelle 2

II

III

A	X	28	35	59
B	Tierzahl	17	20	19
X	47	76	143
Tierzahl	12	12	12

III

2-(2' -Diäthylamino- ä-fchyl) - 3-phenyl- ptrbhaliniidin-pho sphat	29	23	22
Procainamid	257	198	257

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CHEMISCHE FABRIKEN

Tabelle 1 zeigt das Ergebnis einer Prüfung auf antiarrhythmische Eigenschaften bei Arrhythmi.en, die an der Ratte durch Aconitin hervorgerufen worden sind. In der Spalte A sind die ~ Mittelwerte χ der Dosen angegeben, die zum ersten Auftreten von Extrasystolen (i), von Kammerautomatie (II) und Kammerflattern (III) führten. In Spalte B sind dieselben Mittelwerte für Dosen angegeben, die zum Auftreten derselben Erscheinungen nach vorheriger Gabe von 40 mg/kg p.o. des 2-(2^f-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-phthalimidin-phosphates führten. Die Dimension von χ ist ug/kg.

Tabelle 2 gibt diejenige Dosis an 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-phthalimidin-phosphat und Procainamid wieder, nach deren Gabe die zugeführte Aconitinmenge bis zum Auftreten von Extrasystolen (I), Kammerautomatie (II) und Kammerflattern (III) gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe um 50 % erhöht ist. Diese Wirkdosen wurden aus statistisch gesicherten linearen Regressionsfunktionen für die Dosiswirkungsbeziehung errechnet (A. Lindner: Statistische Methoden, 3. Auflage, Birkhäuser Verlag, Basel (i960)).

Tabelle 1 zeigt, dass sich 2-(2^f-Diabhylaminoäthyl)-3-phenylphthalimidin sehr gut zur Behandlung von Herzrhytlimussfcörungen verwenden lässt. Aus der Tabelle II ergibt sich, dass das 2~(2^f-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-phthalimidin dem Procain-

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amid um ein Vielfaches überlegen ist. So ist es bei oraler Applikation etwa 9-12 mal aktiver als Procainamid (vgl. Tabelle 2). Ähnliches gilt für die Wirkung nach intravenöser Applikation.

Darüber hinaus wurde gefunden, dass das 2-(2 *-Diäthylaminoäthyl )-3-phenyl-phthalimidin im Vergleich zu Procainamid weniger Nebenwirkungen aufweist. So hat 'sich bei der Herz-Kreislauf -Unter suchung an der Katze gezeigt, dass Procainamid im Vergleich zu 2-(2^r-Diäthylaminoäthyl)-3-phenylphthalimidin die Herzfrequenz, den systolischen Druck sowie die maximale systolische Druckanstiegsgeschwindigkeit in der linken Herzkammer und den peripheren Blutdruck unerwünschterweise stärker herabsetzt. Hinzu kommt, dass die therapeutische Breite von 2-(2»-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-phthalimidin im Vergleich zu Procainamid grosser ist, wenn man den Abstand der antiarrhythmischen Wirkdosen zu den letalen Dosen vergleicht. Das 2-(2^r-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-phthalimidin wird sehr gut resorbiert.

2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-phthalimidin und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die Dosis soll etwa 2 - 10 mg/kg und Tag bei oraler Applikation und etwa 0,1 - 1,0 mg/kg und Tag bei intravenöser bzw. intramuskulärer Anwendung lie-

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CHEMISCHE FABRIKEN

gen. Für die orale Applikation eignen sich die bekannten galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees und Kapseln.

Die Wirkungsdauer der oralen Zubereitungsformen kann durch den Zusatz von Stoffen wie Natriumalginat verlängert werden.

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CHEMISCHE FABRIKEN

Beispiel 1

Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepresst:

2-(2 »-Diäthylaminoä bhyl)-

3~phenyl-phthalimidin- · 50,00 mg

phosphat

Maisstärke 120,00 mg

Talkum 25,20 mg

Aerosil 1,50 mg

Cetylalkohol 3,00 mg

iMyristyialkohol 0,30 mg

200,00 mg

B e i. s jj i e 1

50 g 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)- 3-phenyl-phthalimidin-phosphat '.■orden in 5000 ml V/asser unter Zusatz von NaCl gelöst, so dass eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml der Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.

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Claims

CHEMISCHE FABRIKEN v|L_^ 2216065 Patentansprüche

1.) Ai-xneinixttel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, dadurch gekennzeichnet, dass es 2 - (2 ' -Diäthylaminoäthyl) 3-phenyi-phthalimidin und/oder dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthält.

2.) Arzneimittel zur Behandlung von Hcfzrbythmusstörungen, dadurch {jekennzoidmet; dass es 2- ( 2 ' --Diäthylaminoäthyl)-3 - phenyl-phtluil im Uli n-phosphat enthält.

Di-.^T.VK/bu/2

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