DE2314985A1

DE2314985A1 - 1-(imidazol-1-yl)-isochinoline und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2314985A1
Application number: DE19732314985
Authority: DE
Inventors: Ernold Dipl-Chem Dr Dr Granzer; Ulrich Dipl-Chem Dr Lerch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-03-26
Filing date: 1973-03-26
Publication date: 1974-10-17
Also published as: BE812841A; JPS49126684A; AT337183B; GB1464289A; NL7403829A; FR2223024B1; IL44478A; ZA741917B; ATA245274A; DD114607A5; HU168524B; AU6709874A; US3914236A; IL44478A0; ES424436A1; FR2223024A1

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: HOE ₇3/F 086 2 3 U 9 8 5

Datum:,21. März 1973 Dr. D/stl

l~(Imidazol-l-yl)-isochinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind l-(Imidazol~l-yl)-isochinoline der allgemeinen Formel I

worin R₁, Rp und R, Wasserstoff» einen Alkylrest mit 1 bis h C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei R₁, R₂ und R, gleich oder verschieden sein können, R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor und R^. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, - -

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- 2 - HOK 73'/F 08 S

worin R₁^ und Rj. die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit entsprechend substituierten Imidazolen der Formel III

III

worin R₁ bis R, die obengenante Bedeutung haben oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt.

Als Ausgangssverbindungen der Formel II eignen sich insbesondere solche, in denen X Chlor bedeutet. Die i-Chlorisochinoline sind nach verschiedenen Methoden zugänglich, von denen nachfolgend einige erwähnt seien:

1-Chlorisochinoline der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man beispielsweise in 1-Stellung unsübstituierte Isochinoline mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder mit Persäuren wie m-Chlorperbenzoesäure in die entsprechenden N-Oxyde umwandelt, die dann beim Erhitzen mit PhosphoroxyChlorid zu den gewünschten 1-Chlorisochinölinen reagieren. Reaktionsfolgen dieser Art sind z.B. in J. Am. Pharm. Sei* Ed. _4l_s 643 (1952) beschrieben und eignen sich insbesondere zur Herstellung von in 3- und/oder k-Stellung alky!substituierten 1-Chlorisochinolinen.

lrChlorisochinoline der Formel II, worin R^ ein Chloratom und Rl- Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeuten, sind z.B. durch Erhitzen von Homophthalsäureimiden mit Phosphorsäurephenylesterdichlorid (Chem. Ber. 103, I960 (197O)) oder mit PhosphoroxyChlorid (Ber. dtsch. ehem. Ges. 33, 980 (1900)) zugänglich. Eine weitere Darstellungsmethode ist ein in Chem. Ber. 102, 3666 "(1969) beschriebenes Eintopfverfahren. Hierbei setzt man 2-Oximinoindan-l-one mit überschüssigem Phosphorpentachlorid in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff um. Die als Zwischenprodukte auftretenden 3-Chlor-2H-isochinolin-i-one können auch isoliert .und separat weiter zu den l-Chlori.sochinolinen umgesetzt werden.

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23U985

- 3 - ^1ί0Ε

Die Darstellung von 1-Chlorisochinolinen der Formel II gelingt weiterhin durGh Erhitzen der entsprechend substituierten 2H-Isochinolin-1-one IV

IV

mit Phosphorsäurechloriden wie PhosphoroxyChlorid (J, Am. Chem. Soc. Jl, 937 (1949))> Phosphorpentachlorid oder entsprechend der Vorschrift in Chem. Ber. 103, I960 (1970) mit Phosphorsäurephenylesterdichlorid.

1-Chlorisochinoline der Formel II, worin R₁, Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Phenylrest und R^ ein Chloratom bedeuten, lassen sich aus den entsprechenden in ^-Stellung unsubstituierten 2H-Isochinolin-l-onen beim Erhitzen mit mindesten zwei Mol Phosphorpentachlorid gewinnen (Ber. dtsch. chem. Ges. IjJ, 3^70 (1885)).

Die für die Herstellung der 1-Chlorisochinoline benötigten 2-H-Isochinolin-1-one IV können nach mehreren.literaturbekannten Verfahren gewonnen werden, z.B. entsprechend den Vorschriften in J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed. JJl, 643 (1952), Chim. Thor _4, 469 (1970), J. Org. Chem. 16, 8OO (1951), Chem. Ber. 103, i960 (1970).

Desgleichen stehen für die Darstellung der Imidazole III verschiedene Verfahren zur Verfügung wie z.B. die in Ber. dtsch Ges. 70, 570 (1937)» Chem. Ber. 86, 96 (1953), Chem. Ber. 86, 88 (1953), Soc. 115, 227 (1919) oder in Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 5 auf den Seiten 209 bis 223 beschriebenen.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhrter Temperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise läßt man die Umsetzungen bei

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-Ij-

F-OE 73/F 086

Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C ablaufen.

Als Lösungsmittel kommen in Betracht: Aromatische und aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Cyclohexan, Benzol und Toluol, Halogenalkane wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform₃ Tetrachloräthan oder Tetrachloräthylen, offenkettige und cyclische Äther wie Dialkyläther, GIycoldialkylather, Diglycoldialkylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dialkylketone und cyclische Ketone v;ie Aceton und Cyclohexanon, primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole, Ester, Acetonitril, sowie dipolar aprotisehe Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsauretriamid.

Die Umsetzung der Imidazole III mit den Isochinolinen der Formel II wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich Alkalimetallhydroxide,. Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, organische Basen wie tertiäre Amine, Pyridin und überschüssiges Imidazo! III.

Das beanspruchte Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß man die Isochinoline der Formel II mit reaktiven Derivaten wie z.B. metallorganischen Derivaten der Imidazole III zur Umsetzung bringt. Zur Herstellung der metallorganischen Imidazolverbindungen eignen sich z.B. Alkalimetallhydride, Alkylmetallamide, Alkalimetallorganyle wie Methyl-, Butyl- oder Phenyllithium sowie Alkyl- und Ary!magnesiumhalogenide.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindugnen der Formel I, worin R₁, Rp und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Phenyl bedeuten. Neben Chlor bedeutet R₁, insbesondere Wasserstoff und von den für R₁- erwähnten Bedeutungen kommen vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl und Phenyl in Betracht.

Die überführung da? freien Verbindungen in die physiologisch verträglichen Salze erfolgt nach bekannten Methoden mit organischen oder anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäure_s Schwefelsäure^ Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Oxalsäure_β

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HOE 73/F 08C

l-(Imidazol-l-yl)-isochinoline der Formel I und Verfahren zu ihrer Darstellung sind bisher nicht bekannt.

Als erfindungsgemäße Verbindungen können außer den in den Beispielen genannten vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:

3-Chlor-l-(2-methylimidazol-1-y1)-isochinolin 3-CHlor-l-C2-äthylimidazol^xl-yl)-isochinolin 3-Chlor-1-(2-phenylimidazol-1-y1)-is oehinolin •3-Chlor-l-(4-phenylimidazol-1-y1)-isochinolin 3-Chlor-l-(4,5-dimethylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-l-( 4,5-diäthy limidazol- 1-y l)-isoehinolin 3-Chlor-l-C4,5-di-n-propylimidazol-1-yl)-isochinolin 3-Chlor-l-C4,5-di-n-butylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-l-(4,5-diphenylimidazol-l-yl)-isochinolin 3*- Chlor- l-(1-imidazolyl)-4-me thy lis ochinolin 3-Chlor-l-(1-imidazoly!'-4-äthylisochinolin 3-Chlor-l-(1-imidazolyl)-4-n-propylisochinoiin 3-Chlor-l- (1-imidazoly 1)-¹J-SeC. propy lis ochinolin 3-Chlor-l-C1-imidazolyl)-4-n-butylisochinolin 3~Chlor-l-( 1-imidazolyI)-¹I-SeC. butylisochinolin 3~Chlor-l-( 1-imidazoly I)-¹I-Cn-Pe^yI-I)-Is ochinolin 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-(n-pentyl-2)-isochinolin 3-Chlor-1- (1-imidazoly 1) -¹I- (n-penty 1- 3) -is ochinolin 3-Ch3.or-l-( 1-imidazoly 1) -4- (3-methyl-n-buty 1-1)-is ochinolin 3-Chlor-l-(1-imidazolyl)-4-n-hexylisochinolin 3-Chlor-l- (1-imidazoly I)-¹I- (n-hexy 1-2 )-isochinolin 3-Chlor-l-(1-imidazoly 1) -¹I- (n-hexy 1-3 )-isochinolin 3-Chlor-l- (1-imidazoly I)-¹I-C ¹I -methyl-n-penty 1-1)-is ochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(2-äthylimidazol-1-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(2-n-propylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(2-n-butylimidazol-1-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(4-methylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-C4-äthylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-pheny1-1-C4-n-propylimidazol-1-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(4-n-butylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-pheny1-1-(4,5-diäthylimidäzol-1-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-pheny1-Ί-(4,5-di-n-propylimi dazol-1-y1)-is ochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(4»,5-di-n-butylimidazol-l-yl)-isochinolin

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~■ KOS 73/F

3-Chlor-4-phenyl-l-(2-methyl-4-phenylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(2-äthyl-4-phenylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(2-phenyl-4-methylimidazol-l-yl.)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-(2,4-diphenylimidazol-l-yl)-isochinolin !-(l-ImidazolyD-^-methylisochinolin l-(l-Imidazolyl)-i{-n-propylisochinolin l-(l-Imidazolyl)-^fl-sec. prppylisochinolin l-(l-Imidazolyl)-il-sec. butylisoehinolin 1-(1-Imidazoly1)-4-(n-pheny1-1)-isochinolin l-(l-Imidazolyl)-4-(n-pentyl-2)-isochinolin l-(l-Imidazolyl)-ⁱl-(n-pentyl-3)-isochinolin l-(l-Imidazolyl)-i|-(3-methylbutyl-2)-isochinolin 1-(1-Imidazolyl)-3-raethylisochinolin l-(l-Imidazolyl)-3-n-propylisochinolin . l-(l-Imidasolyl)-3-n-butylisochinolin l-(l-Imidazolyl)-4-chlor-3-nie thy lis ochinolin l-(l-Imidazolyl)-4-chlor-3-n-propylisochinolin l-(l-Imidazolyl)-4-chlor-3-n-butylisochinolin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumlipide und können daher zur Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidämien, wie z.B. beim Diabetes, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt auf die diabetische Stoffwechsellage auch in einer hypoglykämischen Aktivität einiger dieser Verbindungen äußert. .

Da für die Entstehung cöronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der wesentlichste Risikofaktor ist und ganz allgemein erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen auch anderer Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt daher der Senkung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Substanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophylaxe am menschlichen und tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen,

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23H385

- 1 - HOE 73/P 086

Die hypolipidamische Aktivität der angeführten Verbindungen konnte unter anderen in folgenden Versuchsanordnungen gezeigt werden:

1. Männliche Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen Werte stellen die Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer 8-tägigen Behandlung in verschiedenen dort angefuhren Dosierungen dar. Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterieh und die Triglyceride nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. In den angeführten Beispielen der nachstehenden Tabellen sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert:

a. die prozentualen Veränderungen der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100 % angesetzt wurde und

b. die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten Kontrollgruppe (Plaeebogruppe) wobei die Placebogruppe 100 % gesetzt wurde. Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, der Wert nach dem Querstrich die prozentuale Veränderung der Präparatgruppe, bezogen auf die Placebogruppe, dar.

2. Die durch Pruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridämie der männlichen Ratten. Sie wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber einer Placebogruppe stark vermindert (Tabelle 2).

3. Diätetisch-medikamentöse Hypercholesterinämie der 6* Ratte:

Alle Tiere werden ab der 3· Präparateapplikation mit einer durch 2 % Cholesterin, 2 % Natriumcho3,at, O',3 % Methylthiouracil, 20 % Cocosfett und *}*i % Rohrzucker angereicherten Diät gefüttert.

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— fi —

HCE 73/F O06

Die Serumlipidkonzentration der mit den angeführten Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen mit einer Placeborgruppe unter den gleichen Diätbedingungen. Erfahrungsgemäß läßt die angeführte Diät die Serumcholesterinkonzentration innerhalb einer Woche auf etwa den zehnfachen und die Serumtriglyceride auf den dreifachen Wert ansteigen. Die angeführten Verbindungen werden einmal täglich mit der Schlundsonde einem Rattenkollektiv von je 10 Tieren verabfolgt. Die prozentuale Reduktion der Serumlipidkonzentration der behandelten gegenüber der Placebogruppe (Diät allein ohne Präparat) ist in den Tabellen angegeben (Tabelle 3).

**· Diätetische Hypercholesterinämie 'der o*Ratte

Alle Tiere werden mit einer durch 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfett angereicherten Diät gefüttert. Die Serumkonzentrationen von Lipiden der mit den Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe (Placebogruppe) unter der gleichen Diät (Tabelle 4).

5. Tritonhyperilipidämie der dftRatte

Der Einfluß der 4-tägigen Vorbehandlung mit den angeführten Verbindungen auf die Ausbildung der durch i.p. Applikation von 300 mg/kg Triton^v ^J WR 1339 erzeugten Hyperlipidämie wird verglichen mit einer Placebogruppe unter Tritoneinfluß (Tabelle 5)

6· Diätetische Hypercholesterinämie des Kaninchens

Kaninchen erhalten, beginnend mit der ersten Präparatapplikation eine Diät, die 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfett enthält, frei angeboten. Der als i'olge dieser Diät erhebliche Anstieg des Serumcholesterins (bis zum 2o-fachen des Normalwertes) wird durch die einmal täglich oral mit der Schlundsonde appIizierten Präparate gehemmt oder zeitlich verzögert. Die prozentuale Hemmung wird aus einem Vergleich mit einer Placebogruppe unter der gleichen Diät berechnet (Tabelle 6)

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- 9 - KOE 73/F 08ό

Die günstige Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die diabetische Stoffwechselstörung, insbesondere fettsüchtiger und übergewichtiger Personen, beruht nicht nur auf der Normalisierung des gestörten Fettstoffwechsels, also auf der antihyperlipidämischen Wirkung, sondern auch auf einer Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel.

Die blutzuckersenkende Wirkung wurde wie folgt festgestellt:

1. An der Veränderung des Serumzuckers normaler, 20 Stunden gehungerter ο Ratten nach achttägiger Behandlung mit den angeführten Verbindungen im Vergleich zur Placebogruppe. Die Bestimmung des Serumzuckers erfolgte mit dem Autoanalyzer (Tabelle 7)

2. An der Beeinflussung des Blutzuckers an ό* Ratten, die sich in einer gluconeogenetischen Stoffwechsellage befanden; diese wurde durch 44 Stunden Hunger und zusätzliche Gabe von 10 mg/kg Prednisolon i.p. 24 Stunden vor Blutabnahme herbeigeführt. Die Applikation der angeführten Verbindungen erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde an 9 der Blutabnahme vorausgehenden Tagen und zusätzlich 3 Stunden vor Blutabnahme. Verglichen wurde mit einer Placebogruppe. Bestimmung des Serumzuckers wurde mit dem Autoanalyzer durchgeführt (Tabelle 8).

3. An der Veränderung der Blutglucose durch die angeführten Präparate (im Vergleich zu einer Placebogruppe) bei 6* Ratten, die nach dreitägiger oraler Application der angeführten Verbindungen mit Fruktose belastet wurden. Die Bestimmung der Blutglucose erfolgte nach der Hexokinasemethode direkt im Hämolysat (Tabelle 9).

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden dieaktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei

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- ίο -

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kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Peuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Einzeldosis kommen etwa 3 bis 200 mg/kg/Tag in Betracht. '

Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:

Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamidj Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin oder Kreislaufmittel im weitersten Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, cC-Methyl-Dopa oder Clonidine, andere Lipidsenker oder Geriatrika, Psychopharmaka wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine.

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Tabelle 1

Veränderung'nach 8 oralen Applikationen an der norraolipämischen er Ratte mit mg/kg/Tag

	Verbindung	Serum-	100	Serum-	30	Serum-	10	ro
	aus Beispiel	Chole-	Serum-	Chole-	Serum-	Chole-	Serum-	co
		sterin	Triglyce-	sterin	Triglyce-	sterin	Triglyce-·
	1	-22/-10	ride	-12/- 9	ride	- 3/- 5	ride	C£)
	2		-69/-5S				-25/-27	(Jl
4N	10	-10/-17	-62/-62		■-21/-17	/-23
O	11		-66/-54				/-23
(O 00	15		-72/-42	-21/-17			-2O/-36 . -21/-14 *
ro	3	-2Ö/-43	-S7/-55		-337-29	-15/- 8
*■	7		-3Ο/-24	-41/-31		-17/-13	•	' S W
O	6			-22/-25	-18/-14
O) cn	13				-21/-23			Cl .9
	Clofibrat	-25/-17	-20/-22	- 8/- 6		unwirksam
			-21/-15		-15/-10		0,3 mg/kg/Tag
	1	- 1/	3 mg/kg/Tag	-10/- 6	1 mg/kg/Tag		-16/-5O
			-42/-26		-6Ο/-2Ο

Tabelle

Kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridamxe

% Veränderung nach Fruktosebelastung und 3 oralen Applikation an der o* Ratte mit mg/kg/Tag

Dosis

100

Serum-

30

-30

Serum-

10

•

-38

•

Serum-

<

Verbindung

Serum-

Triglyce-

Serum-

Triglyce-

Serum-

Triglyce-

aus Beispiel

Chole-

ride

Chole-

ride

Chole-

ride

sterin

O

S

Cß

-76

.1'

unwirksam

-49 (β

CO

, 1

!NJ

11

-79

-71

O

2

-79

Cf)

10

-93

-75

cn

¹⁵

-70

3

-20

-34

-20

Clofibrat

Tabelle 3

Antihyperlipidämisehe Wirkung an cT Ratten, bei denen beginnend mit der 3. Präparatapplikation, diätetisch-medikamentös eine Hyperlipidämie induziert wurde. Vergleich gegen eine Placebogruppe

	' Verbindung	mg/kg/Tag
O ω
OO P- NJ	Beispiel 1	100
O cn		10
co	CIofibrat	100

% Veränderung von
Serumtotalcholesterin
nach Tagen
7 14

Serumtrigly ceride nach Tagen 7 14

62	-24
19	+ 13
12	- 7

+ 9
+ 12

-15

-52

-19 - 4

Tabelle, t

Antihyperlipidamische Wirkung an ο Ratten, bei denen, beginnend mit der 1. Präparatapplikation,
eine mit 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfettt angereicherte Diät angeboten wird.
Vergleich gegen eine Placebogruppe '

Verbindung

mg/kg/Tag

% Veränderung von Serumcholesterin nach Tagen 10 15 24 31 38

	aus Beispiel 1	33	-15	-45	-26	. -20	-25	-22
		10	+ 10	-28	-19		— Q	- 5 .
O		3,3	+ 2	-30	-19	- 4	-19	-12
co Cö	CIofibrat	100	- 3	- 4	+ 4	■ +35	+ 11	+ 32

% Veränderung von Serumtriglyceriden

aus Beispiel 1	33	-32	-37	-22	' --16	-26	-35	S
	10	-31	-.18	-24	— 7	- 9 '	-35	O
	3,3	-15	-28	-24	-15	- 6	-35	-si
Clofibrat	100	- 5	-42 .	-11	-11 '	+ io	"-26	^r C) CO

CD 00 UI

Tabelle-

TRITON-Hyperlipidämie der ο Ratte

Dosis Serummg/kg/Tag Totalcholesterin

mg/100 ml ' ""

% Veränderung geg. Kontrolle

Serum- Triglyceride mMol/Ltr. X

!{Veränderung geg. Kontrolle

Kontrolle

Clofibrat

100

510

Verbindung	aus	100	307
Beispiel 1		30	436

364

-40 -15

-29 42,43

36,68 32,28

35,56

-14 -24

-16'

Tabelle6

Hemmwirkung gegenüber der Ausbildung einer Hypercholesterinamie bei Kaninchen, die, beginnend mit der 1. Präparatapplikation, eine durch 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfett angereicherte Diät erhielten. Vergleich mit einer Placeborgruppe unter der gleichen Diät.

Verbindung

mg/kg/Tag

% Veränderung von Serumcholesterin nach Tagen

' 17 24 31 38 46

*J* aus Beispiel 1 10

Clofibrat

100

-27

-37

- 8

-24

-33

-18

-8

+ 16

Tabelle 7

% Veränderung des Serumzuckers (Autoanalyzer)

nach 8 oralen Applikationen an der o^ Ratte mit mg/kg/Tag

	Verbindung aus
	Beispiel

O co	10
OO	13
ro	5
■>.	6
O	17 ·■ ■
er
	Phenformin

100 30 10

-12/-35

-21/-48 -12/-11

/-10 ■

CD 00 CTJ

Tabelle 8

% Veränderung des Serumzuckers (Autoanalyzer) nach 10 oralen Applikationen
an der hungernden Prednisolon-Ratte mit mg/kg/Tag

100

Verbindung aus
O Beispiel 13 ' -13

Phenformin - 7

Tabelle¹ 9

% Veränderung der Blutglukose (Hexokinasemethode) an der Pruktose-belasteten <r Ratte nach 8 oralen Applikationen im Vergleich zur Placebogruppe

30 mg/kg/Tag

-12 -22

— 7

	Verbindung aus Beispiel	100.mg/kg/Tag
O CU OO	2 10	-45
Ό -ο* O CO cn	φ 15 3	-31 - 9

23 H 985

HOE V3/K 086

- 20 Beispiel 1 ·

3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin-hydrochlorid

a. 3-Chlor-4-phenyl-2H-isochinolin-l

Zu einer Suspension von 23,7 g (0,1 Mol) 2-Oximino-3-phenylindanon-1 in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff trägt man unter Rühren 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid so ein, daß das Lösungsmittel zum Sieden kommt. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Mischung von 20 ml Methanol und 5 ml Wasser zu und läßt 24 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Methanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten viird das Produkt abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Pp. 276 bis 278°C

b. l,3-Dichlor-4-phenylisochinolin

100 g (0,39 Mol) rohes 3-Chlor-4-phenyl-2H-isochinolin-l werden in einem Gemisch aus 400 ml POCl, und 5 ml konzentrierter Salzsäure im Autoklav 4 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird das verbleibende öl auf Eis gegeben und durch Zugabe von Impfkristallen zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus Petroläther (SO bis 90°C) schmilzt das Produkt bei 94 bis 95°C.

l,3~Dichlor-4-phenylisochinolin kann man auch herstellen, indem man gleiche Gewichtsmengen von 3-Chlor-4-phenyl-2H-isochinolin-l und Phosphorpentachlorid 4 Stunden auf l40 bis 150 C erhitzt und dabei das gebildet* Phosphoroxychlorid abdestiliiert. Das überschüssige Phosphorpentachlorid wird mit Eis hydroylsiert, das Produkt in Chloroform aufgenommen, mit HpO gewaschen und nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus Petroläther umkristallisiert.

c. 3-Chlor-l(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin

15 g (0,5 Mol) einer 80 J&igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden unter Rühren in einer Lösung von 37,5 g (0,6 Mo])

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HOE 73/F 086 - 21 -

Imidazol in 250 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan eingetragen. Man erhitzt noch 30 Minuten zum Sieden und tropft dann eine Lösung von 109,6 g (0,4 Mol) 1,3-Dichlor-il-phenylisochinolin in 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan dazu. Anschließend kocht man 3 Stunden unter Rückfluß, vertreibt das 'Lösungsmittel, im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Produkt aus Toluol umkristallisiert.
Pp. 165 bis 168°C.

Hydrochlorid:

40 g der Base werden in wenig warmen Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit der vierfachen Menge Benzol verdünnt. Bei Zugabe von ätherischer HCl und Anreiben fällt das Hydrochlorid aus. Umkristalliseren aus Methylenchlorid/Benzol. Zers. "7·195°0.

Phosphat:

Eine konzentrierte Lösung der Base in Aceton wird mit einer Lösung der 1,1 molaren Menge kristallisierter Phosphorsäure in wenig Aceton versetzt. Das Phosphat kristallisiert beim Stehen aus. Pp.' 175 bis 177°C.

d. 3~Chlor-l-(l-imidazolyl)-ⁱJ-phenylisochinolin

Zu 27,¹J g (0,1 Mol) l^-Diehlor-il-phenylisochinolin und 10,2 g (0,15 Mol) Imidazol gibt man eine Lösung von 8,2 g (0,145 Mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Dimethylformamid und erhitzt 3 Stunden auf 130⁰C. Man gibt 400 ml Benzol zu der erhaltenen Reaktionsmischung und wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um, Pp. 165 bis 168⁰C.

e. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin

2,74 g (10 m Mol) l,3-Dichlor-4-phenylisochinolin und 2,04 g (30 m Mol) Imidazol werden in 5^mI Dimethylformamid-3 Stunden auf 150 C erhitzt. Es wird wie unter ld^:. beschrieben aufgearbeitet.

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ho»; 73/F O86

f. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin

2,74 g (IO Mol) l^-Dichlor-if-phenylisochinolin, 1,02 g (15 m Mol) Imidazol und 2,7 g (15 m Mol) Tri-n-butylamin werden in 5 ml Dioxan 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet analog Ic. auf.

g. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin ·

Man kocht 2,7** g (10 m Mol) 1,3-Dichlor-^-phenylisochinolin, 1,02 g (15 πι Mol) Imidazol und 5 ml Pyridin 8 Stunden unter Rückfluß, verteilt nach dem Erkalten zwischen Benzol und Wasser und chromatographiert den nach dem Eindampfen der organischen Phase verbleibenden Rückstand an Silicägel. Als Elutionsmittel eignet sich Chloroform/Methanol 95:5·

Beispiel 2

3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin

Umsetzung analog Ic. aus 1,3-Dichlorisochinolin.Pp. l60 bis l6l°C Hydrochlorid: Fp. 251°C

Beispiel 3 · ■

3-Chlor-l-(2-methylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin ■

Umsetzung analog Ic. mit 2-Methylimidazol.Fp. 167 bis 168°C Hydrochlorid: Fp 231 bis 232°C

Beispiel

3-Chlor-l-(4-phenylimidazol-l-yl)-ⁱl-phenylisochinolin-hydrochlorid

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23H985

- 23 - HOE 73/P 086

Umsetzung analog lc, mit 4(5)-Phenylimidazol. Pp. 255 bis 257°C Beispiel 5
3-Chlor-(2-phenylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolinoxalat

Zu k₃3 g (30 m MoI) 2-Phenylimidazol in 50 ml abs. Dioxan gibt.man portionsweise 870 mg (29 m Mol) einer 80$igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und erwärmt auf 50 bis 60°C_a bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Danach trägt man ?,1 g (26 m 'AoI) l,3-Dichlor-4-phenyl-isochinolin ein und erhitzt nach Abdampfen des Lösungsmittels 7 Stunden auf l40 bis 150 C. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt ₃ die organische Phase getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Säulenchromatogräphxe an Silicagel mit Chloroform-Essigester 8:2 gereinigt. Man löst es in Isopropanol und fällt das Oxalat mit einer Lösung von 1₃6 g Oxalsäure in Isopropanol. Schließlich wird aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 192 bis 19 4⁰C (Zers.).

Beispiel 6

3-Chlor-l-(4j5-dimethylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin

Umsetzung analog 5' mit 4₃5-Dimethylimidazol. Pp. 164 bis 165°C Hydrochloride Pp. 264 bis 265°C

Beispiel 7 3-Chlor-l-(4₃5-diphenylifflidazol-l-ylH'-pnenylisochinolin

Umsetzung analog 5 mit 4jS-Diphenylimidazol. Pp. 195 bis 196⁰C

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23H985

HOE 73/F 036

_ 2*\ - Beispiel 8

!-(l-ImidazolylJ-iJ-cyclohexylisochinolin

a. ■4-Cyclohexyl-3,¹i-dihydro-2H-isoGhinolin-l-on

Unter Rühren wird zu l800 g Polyphosphorsäure bei 130⁰C 195 g (0,71 Mol) N-(2-Cyclohexyl-2-phenyl-äthyl)-carbaminsäureäthylester so eingetragen, daß die Innentemperatur I30 bis 140 C beträgt. Die Temperatur wird für weitere 30 Minuten bie 1^0 C gehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 70⁰C gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und läßt über Nacht stehen. Das Produkt wird abgesaugt und zwischen. Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisert. .Pp. 156 bis 157°C.

b. ^-Cyclohexyl-2H-isochinolin-l-on

50 g 4-Cyclohexyl-3,ⁱ<-dihydro-2H-isahinolin-l-on und 20 g methanolfeuchtes 30 %iges Pd/C werden im Argonstrom unter Rühren auf 220⁰C erhitzt. Die dünnschichtchromatographisehe Analyse ergibt, daß die Reaktion nach 75 Minuten praktisch beendet ist. Das Produkt wird in Chloroform gelöst, der Katalysator abgetrennt und die organische Lösung eingedampft. Man erhält nach dem Umkristalliseren aus Aceton farblose Kristalle vom Fp. 111 bis 112 C,

c. l-Chlor-4-cyclohexylisochinolin

40,7 g (0,18 Mol) 4-Cyclohexyl-2H-isochinolin-l-on und 3^0 g (2 Mol) Phosphoroxychlorid werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige POCl, wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand auf Eis gegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Mit Hilfe von Aktivkohle wird der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Fp. 53 bis 55°C.

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23U985

HOE Ti /P OS 6 d. 1-(l-Imidazolyl)-4-cyclohexylisochinolin

Man läßt 3,4 g (50 m MoI) Imidazol mit 1,9 g (49 m MoI) Natriumamid in 50 ml abs. Dioxan bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung reagieren. Danach fügt man 9 g (37 m. Mol) l-Chlor-4-cyclohexylisochinolin hinzu und dampft das Lösungsmittel ab. Es wird 3 Stunden auf IiJO⁰C erhitzt, das. Reakti ons gemisch zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird in 30 ml Äther aufgenommen und kristallisiert beim Anreiben. Pp. 92 bis 93°C, Hydrochlorid Pp. 228 bis 229°C.

Beispiel 9

1-(4-Phenylimidazol-i-yl)-4-cyclohexylisochinolin

Umsetzung analog 5 mit 4(5)-Phenylimidazol und l-Chlor-4-cyclohexy lisochinolin ·
Pp. 169 bis 170⁰C
Dihydrochlorid: Pp. 192 bis 194°C

Beispiel 10

4-Äthy1-1-(1-imidazolyl)-isochinolinhydrochlorid

a. 4-Äthy1-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on

Umsetzung analog 8a. aus N-(2-Phenylbutyl)-carbaminsäureäthylester

Sdp. _{n Q} 159 bis 164°C
υ,y

b.4-Äthyl-2H-isochinolin-l-on

Umsetzung analog 8b. aus 4-Äthy1-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on Pp. 133 bis 134°C

c. 4-Äthyl-l-chlorisochinolin

Umsetzung analog 8c. aus 4-Äthyl-2H-isochinolin-l-on Sdp. ₀ ₁ 98 bis 100⁰C

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23U985

HOE 73/F 086

- 26 -d. ¹J-Äthyl-l-<l-imidazolyl)-isochinolin hydrochlorid

Umsetzung analog 8d. aus Jt-Äthyl-l-chlorisochinolin. Fp. 208 bis 2O9°C.

Beispiel 11 . . -

i|-n-Butyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin ·

a; 1-n-Butyl-3,4-dihydro~2H-isochinolin-l-on

Umsetzung analog 8a. aus N-(2-Phenyl-n-hexyl)-carbaminsäureäthylester Sdp. _g 164 bis l68°C "

b. ⁱ}-n-Butyl-2H-isochinolin-l-on

Umsetzung analog 8b. aus 4-n-Butyl-3»²l-dihydro-2H-isochinolin-l-on, Pp. 92 bis 95°C ·

c. Jl-n-Butyl-l-chlorisochinolin

Umsetzung analog 8c. aus ⁱl-n-Butyl-2H-isochinolin-l-on Sdp. _{0 1} 110 bis 112⁰C

d. il-n-Butyl-l-il-imidazolyD-isochinolin-hydrochlorid

Umsetzung analog 8d. aus ^-n-Butyl-l-chlorisochinolin. Fp. 206' bis 2O7°C " , '

Beispiel 12
'i-n-Butyl-l-i^-phenylimidazol-l-yD-isochinolin-hydrochlorid

Umsetzung analog 8d. aus ^-n-Butyl-l-chlorisoehinolin und M5)-Phenylimidazol ,

Fp. 166 bis 167°C . '·

40984Z/1066

HOE 73/F C8C

Beispiel 15

Jj-n-Hexy 1-1- (1-imidazoly 1) -is ochinolin

a. 4-n-Hexyl-3 _s4-dihydro-2H-isoehinolin-l~on

Umsetzung analog 8a. aus N-(2-Phenyl-n-octyl)-carbaminsäureäthyl-

Sdp. _{0 5} 170 bis 175°C

b. ⁱl-n-Hexyl-2H-isochinolin-l-on

Umsetzung analog 8b. aus i|-n-Hexyl-3,^-dihydro-2H-isochinolin-l-on Pp. 82 bis 85°C

c. l-Chlor-ii-n-hexylisochinolin

Umsetzung analog 8c. aus 4-n-Hexyl-2H-isochinolin-1-on Sdp. _ _Λ 119 bis 123°C

d. ^-n-Hexyl-l-Cl-imidazolyD-isochinolin-hydrochlorid

Umsetzung analog 8d. aus l-Chlor~^-n-hexylisochinolin. Fp. 167 bis 168°C

Beispiel 14
l-(2-Methylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin-hydrochlorid

Umsetzung analog 8d. aus l-Chlor-^-phenylisochinolin und 2-Methylimidazol Pp. 2M3 bis 244°C.

Beispiel 15
l-Cl-ImidazolylJ-^-phenylisoaiLnolin-oxalat

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HOE 73/F Οβδ

9,15 g (30 m MoI) 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin in 100 ml Äthanol und 4,8 ml Triäthylamin werden bei 60⁰C in einer Hydrierapparatur in Gegenwart von 1" g 10 tigern Pd/BaSO^ hydriert. Nach etwa 3 Stunden ist ein Mol Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird eingeengt und der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert, die vereingiten Essigesterlösungen mit Wasser gewaschen und mit NaSO^ getrocknet. Mit einer Lösung von 3>0 g (33 m Mol) Oxalsäure in Essigester wird das Oxalat gefällt. Zers. 220⁰C.

Beispiel 16

3-Äthyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin-hydrochlorid

a. 3-Äthylisochinolin-l-on

Zu 128 g (0,73 Mol) 2-Äthylzimtsäure in 1200 ml abs. Aceton tropft man 88,3 g (0,87 Mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Aceton. Man rührt 10 Minuten nach und tropft danach 94,6 g (0,87 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs. Aceton unter Rühren zu. Nach einer Stunde läßt man tropfenweise eine konzentrierte Lösung von 65 g (1 Mol) Natriumazid in wenig Wasser folgen und rührt 30 Minuten nach. Das Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur größtenteils im Vakuum abgezogen und der Rückstand auf Eis gegeben. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische. Phase mit Wasser und trocknet sorgfältig mit MgSO^. Diese Lösung des Säureazids tropft man in 350 ml siedenden Diphenyläther ein, wobei gleichzeitig das Methylenchlorid abdestilliert wird. Es wird noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 139 bis 14O°C.

b. 3-Äthyl-l-ehlorisochinolin

14 g (81 m Mol) 3-Äthylisochinolin-l-on werden in 50 ml POCl-, unter Rückfluß erhitzt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches das Ende der Reaktion anzeigt.

23U985

HOE 73/F 086

Es wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf Eis gegeben und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Trocknen destilliert. Sdp. 101 bis 104⁰C

U , 1

c^-Äthyl-l-Cl-imidazolyD-isochinolin

Umsetzung analog 8d mit 3-Äthyl-l-chlörisochinolin Pp. 85 bis 86 C Hydroehlorid: Pp. 224 bis 225°C

Beispiel 17
3-Äthyl-4-chlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin

a. 3-Äthyl-l,4-dichlorisochinolin

15 g (87 m Mol) 3-Äthylisochinolin-l-on und 35,2 g (174 m Mol) Phosphorpentachlorid werden 4 Stunden auf 110 bis 120⁰C erhitzt. Anschließend wird tropfenweise unter Kühlung mit Äthanol hydrolysiert und das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Benzol verteilt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase hinterbleibt ein gelbliches öl, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

b. 3-Äthyl-4-ehlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin

Umsetzung analog 8d. aus 3-Äthyl-l,4-dichlorisochinolin Pp. 115°C

Phosphat: Pp. 148 bis 149°C

Beispiel 18
l-(l-Imidazolyl)-3-phenylisochinolin

a. 3-Phenyl-2H-isochinolin-l-on

Umsetzung analog 15a. aus 2-Pheny!zimtsäure. Pp. 195 bis 196⁰C

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HOE 73/F 036

-30 -

b. l-Chlor-3-phenylisochinolin

Umsetzung analog 15b. aus 3-Phenyl-2H-isochinolin-l-on Fp. 76°C

c. l-(l-Imidazolyl)-3-phenylisochinolin

Umsetzung analog 8d. aus l-Chlor-3-phenylisochinolin Pp. l4l- bis 142°C " "

Oxalat: Pp. 189 bis 190°C

Beispiel 19 . - .

^-Chlor-1-(l-imidazolyl)-3-phenylisochinolin

a. l,4-Dichlor-3-phenylisochinolin

Umsetzung analog l6a. aus 3-Phenyl-2H-isochinolin-l-on Pp. 159°C . .

b. ¹I-ChIOr-I- (i-imidazolyl)-3~phenylis ochinolin

Umsetzung analog 8d.aus l,^-Dichlor-3-phenylisochinolin Pp. 189⁰C ' -. . .

Oxalat: Pp. I8I bis 182⁰C

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Claims

Patentansprüche

1. l-(l-Imidazolyl)-isochinoline der allgemeinen Formel I und deren physilogisch verträgliche Salze,

worin R₁, R_? und R- Wasserstoff ₃ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei R₁, Rp und R-gleich oder verschieden sein können, R₁, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor und R₁. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor bedeuten.

2. 3~Chlor-l~(l-imidazolyl)-4-phenylisoehinolin und seine physiologisch verträglichen Salze

3. 3-Chlor-1-(4,5-dimethylimidazoly1-1-y1)-4-phenylisochinolin und seine physiologisch verträglichen Salze

4. -3-Chlor-l-(4,5-diphenylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin und seine phyiologisch verträglichen Salze

5. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin und dessen physiologisch verträgliche Salze

6. 4-n-Butyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin und dessen physiologisch verträgliche Salze

7. 4-Ä"thyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin und dessen physiologisch verträgliche Salze

HOD 73/F 086

8. ^-Phenyl-l-Cl-imidazolyD-Isochinolin und dessen physiologisch verträgliche Salze

9. 3-Chlor-l-(2-methylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin und dessen physiologisch verträgliche Salze

10. Verfahren zur Herstellung von l-(l-Imidazolyl)-isochinolinen der allgemeinen Formel I

R.

worin R , R„ und R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis ¹J C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei R., R„ und R gleich oder verschieden sein können, R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Pheny lrest oder Chlor und R₁-Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis & C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte Imidazole der allgemeinen Formel III

M.

H R

III

worin R. bis R, die obengenante Bedeutung haben.oder deren reaktionsfähige Derivate mit Verbindungen der Formel II

II

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- 33 - ^Hos 73/"

worin R^ und R die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, zusammen umsetzt.

11. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen mit stoffwechselwirksamen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit
pharmazeutischen Trägern oder Stabilisatoren in eine für
therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

12. Pharmazeutische Zubereitungen mit stoffwechselwirksamen
Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung gemäß Anspruch 1.

13. Verwendung von Verbindungen der Formel I als Hypolipidämika
und Antidiabetika.

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