DE3019019C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit
schmerzstillenden beziehungsweise analgetischen, die Magensäuresektretion
hemmenden und die Darmtätigkeit herabsetzenden
beziehungsweise antiperistaltischen Wirkungen.
Einige Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate sind bereits
aus dem Fachschrifttum bekannt. So sind in der US-Patentschrift
35 31 482 5-Aminopyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate,
die eine entzündungshemmende Wirkung haben, beschrieben.
Es sind auch Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate, die eine
entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung haben
(US-Patentschrift 38 97 434), und Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate,
die eine Antihistaminwirkung und entzündungshemmende
Wirkung aufweisen (belgische Patentschrift 856 386 =
DE-OS 27 26 389) bekannt.
Ferner sind aus Chemical Abstracts, Vol. 90, 1979,
Referat-Nr. 137848 k, Chemical Abstracts, Vol. 90, 1979,
Referat-Nr. 104003 c und Chemical Abstracts, Vol. 90, 1979,
Referat-Nr. 87512 y Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate, bei
welchen am Kohlenstoffatom zwischen den 2 Stickstoffatomen
des Chinazolinringes ein Ketosauerstoffatom hängt, bekannt.
Auch hängt in den Verbindungen der zweitgenannten Druckschrift
am im einen Stickstoffatom des Pyrazolringes benachbarten
Kohlenstoffatom zwingend ein Tetrazolylpyrazolorest
oder eine Cyangruppe und in den Verbindungen der
drittgenannten dieser Druckschriften hängt an dem einen
Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom des Pyrazolringes
ein Monoamino-, Dialkylamino- oder Alkoxycarbonylrest
oder ein Carbomethoxyrest und am anderen Kohlenstoffatom
des Pyrazolringes ein Monoamino-, Dialkylamino- oder
Alkoxycarbonylrest oder ein Diäthylaminorest. Für die Verbindungen
der erstgenannten dieser drei Druckschriften
sind als Wirkungen die antiallergische und die entzündungshemmende
Wirkung, für die Verbindungen der zweitgenannten
dieser drei Druckschriften die antiallergische,
entzündungshemmende und anxyolytische sowie die Plättchenaggregation
hemmende Wirkung und für die Verbindungen der
drittgenannten dieser drei Druckschriften die antiallergische,
entzündungshemmende und anxyolytische Wirkung
sowie die Plättchenaggregation und Phosphordiesterase
hemmende Wirkung angegeben.
Weiterhin sind in Chemical Abstracts, Band 84, 1976,
Referat-Nr. 17334 u Pyrazolo-3-Carbonsäuren beschrieben,
wobei für sie keine Wirkung angegeben ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene
pharmkologische Wirkungen aufweisende neue
Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate, ein Verfahren zur Herstellung
derselben und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die neuen Pyrazolo[1,5-c]
chinazolinderivate der allgemeinen Formel I des Patentanspruchs
1 gelöst.
Von allen in Chemical Abstracts, Vol. 90, 1979,
Referat-Nr. 137848 k, Chemical Abstracts, Vol. 90, 1979,
Referat-Nr. 104003 c und Chemical Abstracts, Vol. 90, 1979,
Referat-Nr. 87512 y beschriebenen Verbindungen unterscheiden
sich alle erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß
am Kohlenstoffatom zwischen den 2 Stickstoffatomen des
Chinazolinringes kein Ketonsauerstoff hängen kann, sondern
nur Wasserstoff oder ein Acetylrest und Wasserstoff oder ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Im Gegensatz
zu den Verbindungen der zweitgenannten
und drittgenannten dieser drei Druckschriften
haben alle erfindungsgemäßen Verbindungen am dem einen
Stickstoffatom des Pyrazolringes benachbarten Kohlenstoffatom
ein Wasserstoffatom. Ferner haben alle erfindungsgemäßen
Verbindungen im Gegensatz zu den Verbindungen
der drittgenannten dieser drei Druckschriften am dem letztgenannten
Kohlenstoffatom des Pyrazolringes benachbarten
Kohlenstoffatom eine Nitrogruppe oder einen Acetaminorest.
Von allen Verbindungen der DE-OS 27 26 389 und der
US-PS 38 97 434 unterscheiden sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen darin, daß sie keinen Keto-Sauerstoff aufweisen.
Auch zur US-PS 38 97 434 besteht der Unterschied, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu denen
dieser Druckschrift am dem einen Stickstoffatom des
Pyrazolringes benachbarten Kohlenstoffatom ein Wasserstoffatom
haben. Darüber hinaus weist der Substituent
der aus der US-PS 38 97 434 und der DE-OS 27 26 389
bekannten Verbindungen, welcher R₃ der erfindungsgemäßen
Verbindung entspricht, im Gegensatz zu diesen
keinen Stickstoff auf.
Im Gegensatz zu den Verbindungen von Chemical Abstracts,
Vol. 84, 1976, Referat-Nr. 17334 u, welche
Pyrazolo-3-carbonsäuren sind, sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate.
Die ganz anderen pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen
der genannten Druckschriften konnten keine Vermutung
aufkommen lassen, daß die spezifischen erfindungsgemäßen
Verbindungen eine analgetische, die Magensäuresekretion
hemmende und die Darmtätigkeit herabsetzende beziehungsweise
antiperistaltische Wirkung haben, so daß
dies überraschend ist.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R₂ stehen
kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für
welchen R₂ stehen kann, können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- beziehungsweise
Isobutylreste sein.
Es ist bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R₁ stehen
kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
Der Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für
welchen R₁ stehen kann, kann geradkettig oder verzweigt,
das heißt ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isobutylrest
sein.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind 1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen
Formel
worin R₂ wie oben festgelegt ist, sowie ihre Säureadditionssalze.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind 1-Acetaminopyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate
der allgemeinen Formel
worin
R₂wie oben festgelegt ist,
R₄einen Acetylrest
bedeutet und
R₅Wasserstoff darstellt,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind 1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate
der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind, sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise steht R₂ für Wasserstoff, und
besonders bevorzugt stellen R₁ und R₂ Wasserstoff dar.
Eine andere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind 1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate
der allgemeinen Formel
worin
R₁ und R₂wie oben festgelegt sind und
R₆einen Acetylrest bedeutet,
sowie ihre Säureadditionsalze. Vorzusgweise steht R₁ für
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Eine noch weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind 1-Acetaminopyrazolo[1,5-c]
chinazolinderivate der allgemeinen Formel
worin R, R₁, R₂, R₄ und R₅ wie oben festgelegt sind,
sowie ihre Säureadditionssalze. Vorzugsweise bedeuten R₁
und R₂ je einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
sind
1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Nitro-5-methylpyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Acetaminopyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Nitro-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Acetamino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo [1,5-c]chinazolin,
1-Acetamino-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo [1,5-c]chinazolin,
1-Acetamino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin und
1-Acetamino-5-methylpyrazolo[1,5-c]chinazolin.
1-Nitro-5-methylpyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Acetaminopyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Nitro-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin,
1-Acetamino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo [1,5-c]chinazolin,
1-Acetamino-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo [1,5-c]chinazolin,
1-Acetamino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin und
1-Acetamino-5-methylpyrazolo[1,5-c]chinazolin.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren
Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren,
insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure
oder organischen Säuren, insbesondere Fumarsäure, Essigsäure,
Maleinsäure, Citronensäure oder Milchsäure, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
Gegenstand des Patentanspruchs 2 ist.
Zweckmäßig wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens das 5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit
einem Überschuß des Orthocarbonsäureesters der allgemeinen
Formel III umgesetzt und der gebildete Alkohol wird im allgemeinen
kontinuierlich entfernt. Vorteilhaft wird als
Reaktionstemperatur eine Temperatur, die höher als der Siedepunkt
des gebildeten Alkohols, aber niedriger als der
Siedepunkt des verwendeten Orthocarbonsäureesters ist,
angewandt. Die Geschwindigkeit der Reaktion kann durch
Verwendung von Katalysatoren erhöht werden. Als Katalysator
kann zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure
verwendet werden.
Die Umsetzung des als Ausgangsverbindung verwendeten
5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazoles der Formel II mit
den Orthocarbonsäureestern der allgemeinen Formel III kann
auch in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet werden.
Zweckmäßig wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens die Umsetzung des als Ausgangsverbindung verwendeten
5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazoles der Formel II
mit den Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel IV
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, zum Beispiel von
Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Das säurebindende
Mittel kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel beziehungsweise
Verdünnungsmittel dienen, es kann aber auch ein
indifferentes Lösungsmittel, vorteilhaft ein aromatischer
Kohlenwasserstoff, verwendet werden. Als Reaktionstemperatur
werden im allgemeinen 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels angewandt. Als Carbonsäurehalogenide der
allgemeinen Formel IV werden vorteilhaft Carbonsäurechloride
beziehungsweise Carbonsäurebromide verwendet.
Zweckmäßig wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens bei der Umsetzung des als Ausgangsverbindung verwendeten
5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazoles der Formel II
mit dem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V das
letztere in äquimolarer Menge oder im Überschuß verwendet.
Vorteilhaft wird die Umsetzung bei einer Temperatur von
20 bis 200°C, insbesondere beim Siedepunkt des verwendeten
Carbonsäureanhydrides, durchgeführt.
Zweckmäßig wird bei den Varianten c) und d) des erfindungsgemäßen
Verfahrens das als Ausgangsverbindung verwendete
5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel II
mit den Aldehyden der allgemeinen Formel VI beziehungsweise
den Ketonen der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von
Lösungsmitteln umgesetzt. Als Lösungsmittel können Wasser
oder polare organische Lösungsmittel, zum Beispiel
Methanol, Äthanol, Ameisensäure oder Essigsäure, oder
Gemische der letzteren verwendet werden. Die Aldehyde der
allgemeinen Formel VI beziehungsweise Ketone der allgemeinen
Formel VII können auch im Überschuß verwendet werden, und
in diesem Fall wirkt der betreffende Reaktionsteilnehmer
auch als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird im allgemeinen
bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionsgeschwindigkeit
kann durch katalytische Mengen von Säuren
erhöht werden.
Bei den Varianten b) und f) des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die 1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate
der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ie zweckmäßig
katalytisch reduziert. Die katalytische Reduktion wird vorteilhaft
in indifferenten Lösungsmitteln, zum Beispiel
Alkanolen, durchgeführt. Als Katalysator kann zum Beispiel
Raney-Nickel, Palladium oder Platindioxyd verwendet werden.
Selbstverständlich kann die Reduktion auch nach irgendeiner
anderen zur Reduktion von Nitroverbindungen geeigneten Verfahrensweise
durchgeführt werden.
Bei den Varianten b), e), f) und g) des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind unter aktiven Acetylderivaten von
Essigsäure solcher Essigsäurederivate, welche zur Acetylierung
der Aminogruppe geeignet sind, zu verstehen. Zu
diesem Zweck können beispielsweise Acetylhalogenide, Essigsäureester,
aktivierte Essigsäureester, Essigsäureanhydrid
oder gemischte Anhydride mit Essigsäure verwendet werden.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff
verwendbare Pyrazolderivat 5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol
der Formel II kann aus 4-Chlor-3-nitrochinolin durch
angepaßte Anwendung der Verfahrensweise von Alberi
(Gazz. chim. ital., 87 [1957], 772) hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen
mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern,
enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich, wie
bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Wirkungen,
insbesondere schmerzstillende beziehungsweise analgetische,
die Magensäuresekretion hemmende und die Darmtätigkeit herabsetzende
beziehungsweise antiperistaltische, Wirkungen.
Dabei sind ihre schmerzlindernden beziehungsweise analgetischen
Wirkungen in erster Linie zu beachten.
Zunächst wurde die Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen
und der Vergleichssubstanzen
4-Hydroxyacetanilid [Paracetamol], Atropin, Proglumid,
1-Cyan-2-methyl-3-⟨2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin⟨Cimetidin⟩,
1-(3′-4′-Dimethoxybenzyl)- 6,7-dimethoxyisochinolin [Papaverin] und
2-(4-Chlorbenzoyl)- pyrazolo [1,5-c]chinazolin-5(6 H)-on
(gemäß Beispiel 1 der US-PS 38 97 434) an Mäusen bei peroraler Verabreichung ermittelt. Die erhaltenen LD₅₀-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
4-Hydroxyacetanilid [Paracetamol], Atropin, Proglumid,
1-Cyan-2-methyl-3-⟨2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin⟨Cimetidin⟩,
1-(3′-4′-Dimethoxybenzyl)- 6,7-dimethoxyisochinolin [Papaverin] und
2-(4-Chlorbenzoyl)- pyrazolo [1,5-c]chinazolin-5(6 H)-on
(gemäß Beispiel 1 der US-PS 38 97 434) an Mäusen bei peroraler Verabreichung ermittelt. Die erhaltenen LD₅₀-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Die schmerzstillende beziehungsweise analgetische
Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt
gut wirksamen Vergleichssubstanzen p-Hydroxyacetanilid
[Paracetamol] sowie 2-(4-Chlorbenzoyl)-pyrazolo[1,5-c)chinazolin-
5(6 H)-on (gemäß Beispiel 1 der US-PS 38 97 434)
gleicher Wirkungsrichtung wurde mit Hilfe des
Essigsäure-"Schmerzkrümmungs"-Versuches ( Essigsäure-
"Writhing"-Versuches) an Mäusen untersucht. Die Schmerzkrümmungs-
Reaktionen wurden 5 bis 10 Minuten nach intraperitonealer
Verabreichung von 0,4 cm³ einer 0,5%igen
Essigsäurelösung gezählt. Nach der Behandlung wurde die
innerhalb 5 Minuten festgestellte Zahl der Schmerzkrümmungen
als Prozente der entsprechenden Blindversuchs- beziehungsweise
Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden jeweils
1 Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure mit der zu
untersuchenden Verbindung beziehungsweise dem keinen Wirkstoff
enthaltenden Träger peroral behandelt. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II, in welcher
sowohl die ED₅₀-Werte als auch die therapeutischen Indices
angegeben sind, zusammengestellt.
Der auf die Magensäuresektretion ausgeübte Einfluß
von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut
wirksamen Vergleichssubstanzen Atropin, Proglumid,
1-Cyan-2-methyl-3-⟨2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-
thio}-äthyl⟩-guanidin ⟨Cimetidin⟩ und 2-(4-Chlor
benzoyl)-pyrazolo[1,5-c]chinazolin-5(6 H)-on (gemäß
Beispiel 1 der US-PS 38 97 434) gleicher Wirkungsrichtung
wurde an hungern gelassenen Ratten beiderlei Geschlechtes
mit Gewichten von 170 bis 260 g nach der Verfahrensweise von
Shay (Gastroenterology, 5 [1945], 43) untersucht. Die
erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III,
in welcher sowohl die ED₅₀-Werte als auch die therapeutischen
Indices angegeben sind, zusammengestellt.
Die die Darmstätigkeit hemmende beziehungsweise
antiperistaltische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen
und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen
1-(3′, 4′-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxyisochinolin
[Papaverin] und 2-(4-Chlorbenzoyl)-pyrazolo[1,5-c]
chinazolin-5(6 H)-on (gemäß Beispiel 1 der US-PS 38 97 434)
gleicher Wirkungsrichtung wurde an Mäusen
untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in
verschiedenen Dosen peroral verabreicht und nach 1 Stunde
wurde eine 10%ige Kohlesuspension verabreicht. Nach noch
20 Minuten wurden die Tiere getötet und die Länge des
ganzen Dünndarmes sowie die Länge des mit Kohle gefüllten
Teiles des Dünndarmes wurden gemessen. Je 10 Mäuse wurden
für jede Dosis benutzt. Die erhaltenen Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die
ED₅₀-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben
sind, zusammengestellt.
Aus den obigen Tabellen I bis IV geht eindeutig die
therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in
der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe insbesondere mit
analgetischer Wirkung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von
Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich
bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet
worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft
in Form von peroral zu verabreichenden Zubereitungsformen,
zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen
oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden
Zubereitungsformen, zum Beispiel sterilen Lösungen oder
Suspensionen, vorliegen.
Die peroral zu verabreichenden Arzneimittelpräparate
können als Träger beispielsweise verschiedene übliche
Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Sorbit und/oder
Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, zum Beispiel Milchzucker,
Rohrzucker, Stärke und/oder Calciumphosphat, Hilfsstoffe,
zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykole
und/oder Siliciumdioxyd, und/oder Vernetzungsmittel,
zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, enthalten.
Die flüssigen Arzneimittelpräparate können als
Träger verschiedene Suspendiermittel, zum Beispiel
Sorbit, Rohrzuckerlösung, Gelatine und/oder Carboxymethylcellulose,
Emulgiermittel, zum Beispiel Öle, ölige Ester,
Glycerin, Propylenglykol und/oder Äthanol, und/oder
Konservierungsmittel, zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und/oder p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester,
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arneimittelpräparate können
auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und
Farbstoffe enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Es wurde ein Gemisch von 20,4 g (0,1 Mol)
5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol, 250 cm³ Orthoameisensäuretriäthylester
und 0,1 g p-Tuluolsulfonsäure 2 Stunden
lang auf 120 bis 130°C erhitzt und das während der Reaktion
gebildete Äthanol kontinuierlich abdestilliert. Aus der
erhaltenen dunkelbraunen Lösung wurde das
1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolin durch Kühlen ausgeschieden.
So wurden 19,7 g (92% der Theorie)
1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolinprodukt mit einem Schmelzpunkt
von 177 bis 178°C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5′-(o-Aminophenyl)-
4-nitropyrazol ist wie folgt erhalten worden:
Es wurden 20,8 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitrochinolin mit
40 cm³ Benzol und 40 cm³ Hydrazinhydrat 2 Stunden lang
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des
Gemisches wurden die Phasen getrennt. Die Hydrazinhydrat
enthaltende Phase wurde mit 150 cm³ Wasser verdünnt.
Es schieden sich 16,8 g (83% der Theorie)
5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol in Form von gelblich
weißen Kristallen aus. Sie hatten einen Schmelzpunkt von
175 bis 176°C (aus Äthanol).
Es wurden 20,4 g (0,1 Mol) 5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol
mit 100 cm³ Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde
langsam in Wasser eingegossen und der Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit der
10fachen Menge Xylol 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
So wurden 11,4 g (50% der Theorie) 1-Nitro-5-methylpyrazolo
[1,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von
178 bis 179°C erhalten.
Es wurden 19,8 g (0,108 Mol)
1-Aminopyrazolo[1,5-c]chinazolin
mit 100 cm³ Essigsäureanhydrid 1 Stunde lang zum Sieden
erhitzt. Das durch Abkühlen ausgeschiedene Produkt wurde
abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So wurden
22,0 g (91% der Theorie) 1-Acetaminopyrazolo[1,5-c]chinazolin
mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 258°C erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete
1-Aminopyrazolo[1,5-c]chinazolin ist wie folgt beschrieben
erhalten worden.
Es wurden 21,4 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben
erhaltenes 1-Nitropyrazolo[1,5-c]chinazolin in Äthanol in
Gegenwart von Palladium als Katalysator bei Raumtemperatur
unter Atmosphärendruck hydriert. Nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme
wurde die Suspension filtriert und eingedampft.
So wurden 14,7 g (80% der Theorie)
1-Aminopyrazolo[1,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von
168 bis 170°C erhalten.
Es wurde ein Gemisch aus 20,4 g (0,1 Mol)
5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol, 300 cm³ Aceton und
0,3 cm³ Essigsäure 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt und dann eingedampft. So wurden 24,0 g
(98,5% der Theorie) 1-Nitro-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von
193 bis 195°C erhalten.
Es wurde 5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit
Diäthylketon in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise
umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5,5-diäthyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von
132 bis 134°C in einer Ausbeute von 97% der Theorie
erhalten.
Es wurden 20,4 g (0,1 Mol) 5′-(o-Aminophenyl)-
4-nitropyrazol in einem Gemisch von 250 cm³ Wasser,
400 cm³ Essigsäure und 175 cm³ Äthanol gelöst und der
erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 10 cm³
(etwa 0,1 Mol) Acetaldehyd in 10 cm³ Äthanol zugesetzt.
Das Produkt schied sich sofort in Form von gelben Kristallen
aus. So wurden 21,0 g (92% der Theorie) 1-Nitro-5-methyl-
5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt
von 173 bis 175°C erhalten.
Es wurde 5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit einer
40%igen wäßrigen Formaldehydlösung umgesetzt. So wurde
1-Nitro-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin mit einem
Schmelzpunkt von 156 bis 157°C in einer Ausbeute von
83% der Theorie erhalten.
Es wurde 5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol mit Benzaldehyd
in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise umgesetzt. So
wurde 1-Nitro-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin
mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158°C in einer Ausbeute
von 82,5% der Theorie erhalten.
Es wurden 22,9 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 6
beschrieben erhaltenes 1-Nitro-5-methyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin mit 120 cm³ Essigsäureanhydrid
1 Stunde lang erhitzt und die erhaltene Lösung wurde in
Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene feste Produkt
wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. So wurden
25,0 g (83% der Theorie) 1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-
5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin mit einem
Schmelzpunkt von 149 bis 150°C erhalten.
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltenes
1-Nitro-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin
mit Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 9 beschriebenen
Weise umgesetzt. So wurde 1-Nitro-5,5-dimethyl-6-acetyl-
5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin mit einem
Schmelzpunkt von 182 bis 183°C in einer Ausbeute von
69% der Theorie erhalten.
Es wurden 16,1 g (0,075 Mol) 1-Amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin in 100 cm³ Pyridin gelöst
und der erhaltenen Lösung wurden 80 cm³ Essigsäureanhydrid
zugesetzt. Das Reaktiongemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die spontan ausgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert, mit den nach dem Eindampfen
der Mutterlauge erhaltenen Kristallen vereinigt und mit
Wasser gewaschen. So wurden 16,7 g (82% der Theorie)
1-Acetamino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin
mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230°C erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete
1-Amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin ist wie folgt beschrieben
erhalten worden.
Es wurden 3,8 g (0,015 Mol) wie im Beispiel 4 beschrieben
erhaltenes 1-Nitro-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin in Äthanol in Gegenwart von
Palladium als Katalysator hydriert. Nach dem Ende der
Wasserstoffaufnahme wurde die Suspension filtriert und
eingedampft. So wurden 2,42 g (76% der Theorie)
1-Amino-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin
mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183°C erhalten.
Es wurden 28,6 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 10 beschrieben
erhaltenes 1-Nitro-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin in Äthanol in Gegenwart von
Palladium als Katalysator hydriert. Nach dem Ende der
Reduktion wurde die Suspension filtriert und in einer
inerten Atmosphäre eingedampft. So wurden 24,4 g
(95% der Theorie) eines Öles, das aus 1-Amino-5,5-dimethyl-
6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin bestand,
erhalten. Dem in 250 cm³ Pyridin gelösten Öl wurden
150 cm³ Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Tag
lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen
weißen Kristalle wurden abfiltriert und die Mutterlauge
wurde eingedampft. So wurden 26,0 g (88% der Theorie)
1-Acetamino-5,5-dimethyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von
229 bis 230°C erhalten.
Es wurden 100 cm³ Essigsäureanhydrid einer Lösung von
20,5 g (0,08 Mol)
1-Amino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin
in 400 cm³ Pyridin zugesetzt und das Reaktionsgemisch
wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen.
die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und die
Mutterlauge wurde eingedampft. So wurden 21,1 g
(90% der Theorie) 1-Acetamino-5-methyl-6-acetyl-
5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin mit einem Schmelzpunkt
von 218 bis 220°C erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete
1-Amino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-c]chinazolin
ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Es wurden 27,1 g (0,1 Mol) wie im Beispiel 9 beschrieben
erhaltenes 1-Nitro-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin in Äthanol in Gegenwart von
Palladium als Katalysator hydriert. Nach dem Ende der
Reduktion wurde die Suspension filtriert und in einer
inerten Atmosphäre eingedampft. So wurden 20,5 g
(81% der Theorie) 1-Amino-5-methyl-6-acetyl-5,6-dihydropyrazolo
[1,5-c]chinazolin in Form von weißen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C erhalten.
Es wurde aus wie im Beispiel 2 beschrieben hergestelltem
1-Nitro-5-methylpyrazolo[1,5-c]chinazolin nach der Verfahrensweise
der Herstellung der Ausgangssubstanz
des Beispieles 13 erhaltenes 1-Amino-5-methyl-
pyrazolo[1,5-c]chinazolin mit Essigsäureanhydrid in der im
Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde
1-Acetamino-5-methylpyrazolo[1,5-c]chinazolin mit
einem Schmelzpunkt von 258 bis 260°C in einer Ausbeute
von 89% der Theorie erhalten.
Claims (3)
1. Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen
Formel
worinRfür Wasserstoff oder einen Acetylrest
steht,
R₁Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutetoderR und R₁zusammen eine chemische Bindung
darstellen,
R₂für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
R₃eine Nitrogruppe oder einen Acetaminorest
bedeutet,sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
- a) zur Herstellung von Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R und R₁zusammen eine chemische Bindung darstellen, R₂wie im Anspruch 1 festgelegt ist und R₃eine Nitrogruppe bedeutet,5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel mit Orthocarbonsäurealkylestern der allgemeinen Formel worinR₂wie oben festgelegt ist und Alkfür einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlensstoffatomen steht, oderCarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worinR₂wie oben festgelegt ist und Halfür Halogen steht, oderCarbonsäureanhydriden der allgemeinen Formel worin R₂ wie oben festgelegt ist, umgsetzt oder
- b) zur Herstellung von Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R und R₁zusammen eine chemische Bindung darstellen, R₂wie im Anspruch 1 festgelegt ist und R₃einen Acetaminorest bedeutet,Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchenR und R₁zusammen eine chemische Bindung darstellen, R₂wie im Anspruch 1 festgelegt ist und R₃für eine Nitrogruppe steht,mit Reduktionsmitteln umsetzt oder katalytisch hydriert und die erhaltenen Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchenR und R₁zusammen eine chemische Bindung darstellen, R₂wie im Anspruch 1 festgelegt ist und R₃eine Aminogruppe bedeutet,mit Essigsäure oder deren aktiven Acetylderivaten acetyliert oder
- c) zur Herstellung von Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Rfür Wasserstoff steht, R₁wie im Anspruch 1 festgelegt ist, R₂Wasserstoff bedeutet und R₃eine Nitrogruppe darstellt,5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel mit Aldehyden der allgemeinen Formel worin R₁ wie im Anspruch 1 festgelegt ist, umsetzt oder
- d) zur Herstellung von Pyzazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Rfür Wasserstoff steht, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃ein Nitrogruppe darstellt,5′-(o-Aminophenyl)-4-nitropyrazol der Formel mit Ketonen der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt sind, umsetzt oder
- e) zur Herstellung von Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Rfür einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acetylrest steht, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃eine Nitrogruppe bedeutet,Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchenRfür Wasserstoff steht, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃eine Nitrogruppe darstellt,mit Essigsäure oder deren aktiven Acetylderivaten acetyliert oder
- f) zur Herstellung von Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃einen Acetaminorest bedeutet,Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchenR, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃für eine Nitrogruppe steht,mit Reduktionsmitteln umsetzt oder katalytisch hydriert und die erhaltenen Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchenR, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃eine Aminogruppe bedeutet, mit Essigsäure oder deren aktiven Acetylderivaten acetyliert oder
- g) zur Herstellung von Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Rfür einen Acetylrest steht, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃einen Acetaminorest bedeutet,Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchenRfür Wasserstoff steht, R₁ und R₂wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R₃einen Acetaminorest bedeutet,mit Essigsäure oder deren aktiven Acetylderivaten acetyliert, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Pyrazolo[1,5-c]chinazolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1
als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen
mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen
Trägern.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2663A HU178523B (en) | 1979-05-18 | 1979-05-18 | Process for preparing new pyrazolo-quinazoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE3019019C2 true DE3019019C2 (de) | 1988-12-01 |
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ID=10995850
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (17)
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| US (1) | US4303660A (de) |
| JP (1) | JPS55154974A (de) |
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