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DE2314059A1 - Verbesserte substanz fuer das markieren mit technetium-99m sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Verbesserte substanz fuer das markieren mit technetium-99m sowie verfahren zu deren herstellung

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DE2314059A1
DE2314059A1 DE19732314059 DE2314059A DE2314059A1 DE 2314059 A1 DE2314059 A1 DE 2314059A1 DE 19732314059 DE19732314059 DE 19732314059 DE 2314059 A DE2314059 A DE 2314059A DE 2314059 A1 DE2314059 A1 DE 2314059A1
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DE
Germany
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macroprotein
particles
technetium
denatured
tin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19732314059
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English (en)
Inventor
Robert George Wolfangel
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Mallinckrodt Chemical Works
Original Assignee
Mallinckrodt Chemical Works
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Publication date
Application filed by Mallinckrodt Chemical Works filed Critical Mallinckrodt Chemical Works
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Description

M 3241
.•ate NTAN w Alte Dr,-ng HANG RUSCHKE
.33 931A059
Malllnchrodt Chemical Works, St. Louis, Missouri, V.St.A·
Verbesserte Substanz für das Markieren mit Technetium-99m sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der diagnostischen Prüfung mit Radiopharmazeutika und insbesondere eine einspritzbare Suspension festen teilchenförmigen denaturierten Makroproteins, die für die Markierung mit Technetium-99m und die Verwendung für die Lungenabtastung geeignet ist.
Die Torliegende Erfindung schafft eine Substanz, die geeignet ist für das Markieren mit Technetium-99m und die Verwendung in LungenabtastTerf ahr en und im wesentlichen besteht aus einer einspritzbaren Suspension in einer Pufferlösung aus Teilchen denaturierten Proteins mit angelagertem divalentem Zinn, wobei das Makroprotein ein Molekulargewicht von mindestens etwa 20.000 hat·
Die vorliegende Erfindung lehrt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer gepufferten einspritzbaren Suspension aus Teilchen denaturierten Makroproteins, die geeignet ist für die Markierung mit Technetium-99m und die Verwendung in Lungenabtaetverfahren, indem man nach diesem Verfahren Teilchen eines denaturierten Makroproteins mit einer Lösung
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in Berührung bringt, die ein wasserlösliches Salz von divalentem Zinn enthält, wobei divalentes Zinn sich an das Makroprotein anlagert, das Makroprotein mit dem angelagerten divalenten Zinn mit einer Pufferlösung wäscht und sonach das Makroprotein mit dem angelagerten divalenten Zinn in einer Pufferlösung suspendiert.
Makroaggregierte Makroproteine haben sich als Träger für Radionuklide als brauchbar erwiesen, die für diagnostische Strahlenabtastverfahren verwendet werden. Insbesondere hat man derartige Proteine - bspw. mit einem Radionuklid markiertes menschliches Serumalbumin - für die Diagnose von lungenkreislaufdefekten eingesetzt. Die Verteilung der radioaktiv markierten Protein-Makroaggregate in der Lunge, wie sie sich durch die Isotopenabtastung ergibt, läßt Schlüsse zu auf das Vorliegen bestimmter pathologischer Zustände.
Um für die Lungenabtastung brauchbar zu sein, müssen die radioaktiven Makroproteinteilchen mit einem Gammstrahlen emittierenden Radionuklid markiert sein und innerhalb eines vorgeschriebenen Größenbereiches vorliegen. Weiterhin müssen die markierten Teilchen nichttoxisch und biologisch abbaubar sein, d.h. innerhalb einer relativ kurzen Periode aus der Lunge physikalisch oder chemisch entfernt werden können.
Für die Perfusionslungenabtastung wird in großem Maßstab mit Jod-131 markiertes makroaggregiertes menschliches Serumalbumin verwendet. Während die biologischen Eigenschaften dieses Mittels ausgezeichnet sind, liegt ein erheblicher Einwand gegen seine Verwendung im Abbauverlauf des Jod-131. Beim Abbau gibt Jod-131 ein Betateilchen ab, seine Gammstrahlen lassen sich nur schwer wirkungsvoll kollimieren, und seine physikalische Halbwertszeit beträgt acht Tage. Im Ergebnis wird der Patient, der eine Injektion von mit Jod-131 markiertem Albumin erhält, einer erheblichen Strahlendosis ausgesetzt, die nicht nur die Lunge, sondern auch andere
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Organe wie z.B. die Schilddrüse durchdringt.
Ein Radionuclid, das mit Vorteil das Jod-131 bei der Lungenabtastung ersetzen kann, ist das Technetium-99m, das nur Gammastrahlen emittiert, die leicht kollimiert werden können, und eine Halbwertzeit von nur sechs Stunden aufweist. Hauptsächlich aufgrund günstiger Dosimetrieprofiie hat man eine Vielzahl von mit Technetium-99m markierten Teilchen hergestellt und in der Lungenabtastung eingesetzt. Eine umfassende Übersicht über den Stand des Wissens auf diesem Gebiet wurde von G.V. Taplin und N.S. MacOonald in "Seminars in Nuclear Medicine", Vol. 1, Nr.2 (April), 1971, S. 132-152 veröffentlicht.
Der Sicherheit, Bequemlichkeit und Wirksamkeit der Lungenabtastung mit Technetium-99m waren jedoch bisher Grenzen gesetzt, die sich aus der Herstellung von mit Technetium markiertem Albumin ergaben. Um Serumalbumin für die Verwendung bei der Lungenabtastung herzustellen, muß dieses sowohl denaturiert als auch in Form von Makroaggregaten bzw. Mikrokügelchen eines bestimmten Teilchengrößenbereiches ausgefällt werden. Um das Albumin in dieser Form herzustellen, wird typischerweise eine Albuminlösung erhitzt, um das Protein zu denaturieren, wonach man die Lösung abkühlt und das Albumin ausfällt, indem man den pH-Wert auf den isoelektrischen Punkt einstellt ( etwa pH 4,9). Teilchen der gewünschten Größe erhält man durch geeignetes Einstellen des pH-Wertes und der Temperatur. Alternativ kann man eine wässrige Lösung von Albumin in einem heißen, mit Wasser nicht vermischbaren öl dispergieren, um das Albumin in Form von Mikrokügelchen auszufällen. Von den verschiedenen, für die Markierung von Proteinteilchen mit Technetium-99m bekannten Verfahren hat man in dem am weitesten verwendeten zuerst eine Albuminlösung mit Technetium markiert und dann ausgefällt, um das feste Albumin in die Form von Teilchen der gewünschten Größe zu bringen. Wo dieses Verfahren angewandt wird, sind jedoch eine sofortige mikroskopische Prüfung der Teilchen auf richtige
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Größe und weiterhin eine Reinigung erforderlich, um nicht reagiertes Technetium aus der Suspension zu entfernen. Wegen der geringen Halbwertzeit des Technetium-99m lassen sich weiterhin Sterilitätsprüfungen des denatutierten und ausgefällten Proteins nicht vor dem Einbringen in den Patienten beenden„
In einem Alternatiwerfahren zur Herstellung von mit Technetium-99m markierten Makroaggregaten wird in Abwesenheit von Mikrokügelchen aus denaturiertem Albumin ein Technetium-Schwefel-Kolloid gebildet, wodurch die Kügelchen mit dem Technetium markiert werden. Die Markierung ist nach diesem Verfahren jedoch nicht sehr wirkungsvoll, und man muß die Proteinteilchen mehrere Male waschen, um das ungebundene Technetium zu entfernen. Weiterhin verkleben die nach diesem Verfahren hergestellten markierten Mikrokügelchen leicht miteinander. Die resultierenden Agglomerate müssen dann durch geeignete Verfahren (bspw. mit Ultraschall) unmittelbar vor dem Einspritzen in den Patienten dispergiert werden« Weiterhin ist die Bindung des Technetiums an die Mikrokügelchen ziemlich labil; wenn man die Suspension nach der Zubereitung nur so kurze Zeit wie etwa eine Stunde unbenutzt stehen läßt, müssen vor dem Injizieren sowohl die Reinigung als auch die Ultraschallbehandlung wiederholt werden.
Als Folge dieser verschiedenen Nachteile hat man mit Technetium markiertes Albumin trotz seiner günstigen Strahlungseigenschaften im allgemeinen nicht für den Einsatz als Lungenabtastmittel brauchbar gefunden.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Substanz zu schaffen, die sich leicht und wirkungsvoll mit Technetium-99m markieren läßt, um eine injizierbare Suspension für den Einsatz bei der Lungenabtastung herzustellen. Es ist ein weiteres Ziel, eine derartige Substanz zu schaffen, die sich ohne Güteverschlechterung über erhebliche Zeiträume lagern läßt, mit Technetium-99m markiert und dann
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ohne TeilchengrößenprUfung, Ultraschallbehandlung oder Reinigen injiziert werden kann. Ein anderes Ziel ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanz anzugeben. Weitere Ziele und Merkmale ergeben sich aus der folgenden Beschreibung oder sind im einzelnen ausgeführt.
Im wesentlichen ist die Erfindung daher gerichtet auf eine Substanz, die für die Markierung mit Technetium-99m und die Lungenabtastung geeignet ist. Die Substanz besteht im wesentlichen aus einer injizierbaren Suspension von Teilchen denaturierten Makroproteins mit angelagertem divalentem Zinn in einer Pufferlösung, wobei das Makroprotein ein Molekulargewicht von mindestens etwa 20.000 hat. Die Erfindung ist weiterhin gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanz. Nach diesem Terfahren werden Teilchen eines denaturierten Makroproteins mit einer Lösung in Berührung gebracht, die ein wasserlösliches Salz von divalentem Zinn enthält, wodurch divalentes Zinn an das Makroprotein gebunden wird. Das Makroprotein mit dem angelagerten divalenten Zinn wird sodann gewaschen und in einer Pufferlösung suspendiert.
Es hat sich gezeigt, daß man eine injizierW Suspension von denaturierten und ausgefälltem Makroprotein mit angelagertem divalentem Zinn herstellen und vor der Verwendung über längere Zeiträume ohne Guteverschlechterung lagern kann. Insbesondere wurde gefunden, daß sich das Makroprotein der Suspension schnell und leicht mit Technetium-99m markieren und die resultierende Suspension des markierten Proteins sich ohne Teilchengrößenbestimmung, Ultraschallbehandlung oder Reinigen zwecks Entfernung ungebundenen Technetiums sicher und wirkungsvoll bei der Lungenabtastung einsetzen läßt. Man vermeidet also die verhältnismäßig umständlichen und zeitraubenden Verfahren nach dem Stand der Technik, und die Kosten der Herstellung einer für die Verwendung bei der Lungenabtastung geeigneten Suspension und die Risiken bei ihrem Einsatz sinken auf ein Minimum·
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Bei dem Makroprotein-Bestandteil der Substanz nach der vorliegenden Erfindung handelt es sich vorzugsweise um denaturiertes menschliches Serumalbumin, ein Protein, das für den Einsatz bei der Lungenabtastung besonders geeignet ist. Wie jedoch ersichtlich, läßt sich an jedes denaturiertes Makroprotein mit einem Molekulargewicht von mindestens 20.000 entsprechend der Erfindung divalentes Zinn anlagern, um es für die Markierung mit einem radioaktiven Isotop des Technetiums geeignet zu machen.
Die Teilchen des Proteinbestandteils der Substanz nach der Erfindung sind als "Makroaggregate" bezeichnet. Bei Makroaggregaten handelt es sich um Teilchen unregelmäßiger Form mit einem mittleren Durchmesser zwischen etwa 5 und etwa 80 Mikrometern. Wo die Proteinteilchen für den Einsatz in Lungenabtastsubstanzen gedacht sind, liegt die mittlere Größe der Teilchen vorzugsweise zwischen etwa 15 und etwa 30 Mikrometern.
Die verbesserte Empfänglichkeit der suspendierten Protein-Makroaggregate für die Markierung mit Technetium-99m hängt mit dem mit dem Protein gebundenen divalenten Zinn zusammen«, Behandelt man eine Suspension von Serumalbumin, das nach der vorliegenden Erfindung mit divalentem Zinn behandelt wurde, hernach mit einer Lösung, die heptavalentes Technetium-99m - bspw. eine Lösung von Natriumpertechnetat - enthält, werden mehr als 90 % des Technetiums schnell und fest an das Serumprotein gebunden.
Bei der Durchführung der Erfindung wird menschliches Serumalbumin oder ein anderes geeignetes Makroprotein zuerst denaturiert und dann ausgefällt, um Teilchen der gewünschten Größe auszubilden. Der Stand der Technik kennt mehrere Verfahren zur Herstellung von Makroaggregaten oder Mikrokügelchen von denaturiertem Protein. Während man jedes dieser Verfahren erfolgreich anwenden kann, wurden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt nach einem Verfahren, demzufolge eine
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verdünnte wässrige Lösung von menschlichem Serumalbumin erst auf eine Temperatur von 70 - 100°C (vorzugsweise etwa 85°C) erhitzt wird, um das Protein zu denaturieren, um es dann auf eine Temperatur in der Größenordnung von 18 - 22°C (vorzugsweise etwa 200C) abzukühlen. Sodann fällt man das Albumin durch langsames Zugeben einer verdünnten Säure (etwa 0,1N) bis zu einem pH-Wert von 4,8 - 5>2 aus, d.h. der isoelektrische Punkt des Proteins liegt bei 4,9. Vorzugsweise wird für die Einstellung des pH-Wertes zwecks Ausfällens des denaturierten Proteins Salzsfure verwendet; es können aber auch andere Mineralsäuren oder Essigsäure verwendet werden. Die Größe der so ausgefällten Makroaggregate liegt typischerweise im Bereich von 5-80 Mikrometern bei einer mittleren Teilchengröße von 15 bis 30 Mikrometern. Der Zusammenhalt der ausgefällten Teilchen läßt sich weiter verbessern, wenn man die Suspension nach dem Ausfällen für eine kurze Zeitspanne erneut erhitzt. Vorzugsweise hat die Nachheiztemperatur dabei etwa die gleiche Höhe wie die Denaturierungstemperatur.
Nach dem Nachheizen werden die makroaggregierten Albuminteilchen von der Suspension getrennt, gewaschen und erneut in einer frischen Pufferlösung suspendiert, die im wesentlichen den gleichen pH-Wert hat wie das Protein, d.h. den isoelektrischen pH-Wert 4,9. Eine leicht zu erstellende Pufferlösung ist ein Azetatpuffer· mit einem pH von 4,9 (O,O52N Natriumazetat und 0,02N Salzsäure).
Die Anlagerung des divalenten Zinns an die Proteinaggregate geschieht, indem man der Proteinsuspension eine wässrige Lösung zugibt, die Zinnionen enthält. Durch die Berührung der Makroaggregate mit den Zinnionen bindet sich divalentes Zinn mit dem Protein. Hierbei wird wegen seiner Löslichkeit und größeren Stabilität vorzugsweise Zinnchlorid eingesetzt, obgleich andere wasserlösliche Zinnsalze wie Zinnsulfat ebenfalls verwendet werden können. Es ist jedoch erforderlich, eine Lösung mit bivalentem Zinn zu verwenden, da trivalentes
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Zinn keine Wirkung zeigt.
Eine für die Bindung mit dem Protein ausreichende Anzahl von Zinnionen liegt vor, wenn die Mischung der Proteinsuspension mit der Zinnsalzlösung etwa 3 mg Zinnionen pro 100 mg Makroaggregate enthält. Bei einem solchen Verhältnis findet die Anlagerung des divalenten Zinns an die Proteinmoleküle bei Zimmertemperatur rasch statt und ist nach etwa 15 min. im wesentlichen abgeschlossen. Für beste Ergebnisse sollte man jedoch die die Zinnionen und das Protein enthaltende Mischung länger, d.h. vorzugsweise etwa 24 Std. stehen lassen. Nach der abgeschlossenen Behandlung werden die Aggregate von der flüssigen Phase getrennt und mit einer frischen Pufferlösung gewaschen und in dieser erneut suspendirt. Nach dem erneuten Suspendieren lassen sich die Makroaggregate bei 4°C für längere Zeiträume lagern.
Bei einer alternativen Form der Erfindung werden die Ausfällung und die Zinnanlagerung des Verfahrens zu einem einzigen Schritt zusammengefügt, indem man das Zinnsalz in der verdünnten Säure auflöst, die zum Ausfällen des wärmedenaturierten Proteins verwendet wirdj hiermit läßt sich ein Schritt des beschriebenen Verfahrens eliminieren. Bei beiden Ausführungsformen ergeben sich die gleichen Resultate, d.h. die Zubereitung einer Suspension ausgefällter Teilchen aus denaturiertem Protein mit angelagertem divalentem Zinn.
Die resultierenden Suspensionen haben bei 4°C eine Lagerfähigkeit von etwa 60 Tagen, bevor Eigenschaften wie der Teilchenzusammenhalt und die Empfänglichkeit für die Markierung mit Radionukliden sich zu verschlechtern beginnen. Wird eine Lagerzeit von 60 Tagen wesentlich überschritten, sinkt normalerweise der Wirkungsgrad der Markierung soweit, daß das Erzeugnis unbrauchbar ist und weggeworfen werden sollte.
Die Lagerzeit der Makroaggregatsuspensionen läßt sich auf über 60 Tagen dehnen, wenn man die Suspension einfriert und
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sie im gefrorenen Zustand lagert. Es hat sich herausgestellt, daß die Lagerzeit der gefrorenen Suspension etwa vier Monate oder länger ist. Eine Lagerung im eingefrorenen Zustand ist im allgemeinen nicht sinnvoll, da die Makroaggregatteilchen .beim Auftauen zum Verklumpen neigen, wodurch sich Agglomerate bilden, die für die Verwendung bei der Lungenabtastung zu groß sind.
Diese Schwierigkeit läßt sich überwinden, indem man in die Suspension zwischen etwa 8 und etwa 16 Gew.-Ji eines Agglomerationshemmers wie Propylenglykol, Glyzerin, Gelatine oder Sukrose aufnimmt. Torzugsweise wird hierbei Propylenglykol ▼erwendet. Durch das Hinzufügen des Agglomerationshemmers zur Suspension unmittelbar vor dem Einfrieren wird das Agglomerieren der Makroproteinteilchen wirksam verhindert.
Um einen Bakterienwuchs in der Suspension zu verhindern, ist auch die Zugabe eines hierzu geeigneten Mittels ratsam. Zu diesem Zweck hat sich die Zugabe von etwa 1 Gew.-96 Benzylalkohol zur anfänglichen Proteinlösung oder zur fertigen Suspension als annehmbar und wirksam erwiesen. Andere nichttoxische bakteriostatisch wirksame Mittel lassen sich anstelle des Benzylalkohol ebenfalls verwenden.
Das mit Zinn behandelte Protein der Suspension läßt sich bequem und leicht mit Technetium-99m markieren, indem man das Natriumpertechnetat-eluat aus einem Technetiumerzeuger direkt in die Suspension gibt. Erzeuger für die Herstellung des Eluats sind im Handel erhältlich und bspw. in der US-PS 3 535 085 beschrieben. Beim Vermischen des Eluats und der Suspension tritt eine spontane und schnelle Bindung des Technetiums an das Protein bei einem Wirkungsgrad von 9596 und mehr auf. Vorzugsweise läßt man dem Vorgang 30 min., um die spezifische Aktivität der markierten Suspension zu optimieren. Der Markierungsmechanismus ist noch nicht vollständig erklärt; es handelt sich hierbei jedoch um die Oxidierung des divalenten Zinns in den tetravalenten Zustand bei gleichzeitiger Reduktion des heptavalenten Technetiums zu
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einer geringeren Valenz. Das tetravalente Zinn bleibt an das Protein gebunden. Innerhalb von Minuten nach der Zugabe des Technetiumeluats kann die Suspension des markierten Albumins Menschen oder Tieren ohne weitere Behandlung direkt intravenös verabfolgt werden.
Die Wirkung der Lungenabtastung läßt sich optimieren, indem man ausreichend Eluat verwendet, um der markierten Suspension eine spezifische Aktivität von bis zu etwa 20 mci ( ) TcO^/mg des makroaggregierten Albumins zu erteilen. Fünf Hinuten nach dem Injizieren enthalten die Lungen des Patienten 90 % oder mehr des injizierten Technetium-99m. Vorliegen oder Nichtvorliegen des pathologischen Zustandes wird dann durch Strahlenabtastung der Patientenlunge und durch Vergleich mit einem Normalstrahlenmuster ermittelt.
Das markierte denaturierte Albumin wird aus der Patientenlunge mit einer Geschwindigkeit eliminiert, die einer biologischen Halbwertzeit von etwa 5 bis 10 Stunden entspricht.
Die Suspensionen der mit Zinn behandelten Albuminmakroaggregate lassen sich also ohne Nachlassen der Potenz über längere Zeiträume lagern. Bei Bedarf können sie dann mit Technetium markiert werden, indem man ihnen eine Natriumtechnetat enthaltene Lösung zugibt; es ergibt sich eine Substanz, die ohne weitere Behandlung unmittelbar für die Lungenabtastung geeignet ist. Die Erfindung vermeidet also die kostspieligen, zeitraubenden und schwierigen Verfahrensschritte, die bisher erforderlich waren.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung aus frischem menschlichem Serumalbumin (500 mg) in einer 1 gew.-%igen wässrigen Lösung von Benzylalkohol (45 ecm) wurde unter langsamem Rühren 15 min. auf 85 C erwärmt, um das Protein zu denaturieren, und die Lösung in ein Kaltwasserbad gegeben. Nachdem eine Temperatur von 18-22°C
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erreicht war, wurden 2 ml einer o.o85 N-Salzsäurelösung bei schnellem Rühren langsam über einen Zeitraum von etwa 3 min. zugegeben. Der pH-Wert der resultierenden Suspension des ausgefällten Albumins betrug 4,8 - 5,2. Die Suspension wurde dann bei langsamem Rühren 5 min. lang auf 83°C nacherhitzt, wodurch die ausgefällten Albuminaggregate kompakter und weniger anfällig für ein Auseinanderfallen wurden. Eine Teilchengrößenanalyse der ausgefällten Makroaggregate ergab einen Größenbereich von 5 bis 80 Mikrometer mit einem Mittel von 15 bis 30 Mikrometer. Nach dem Nacherhitzen wurden die Makroaggregate durch Zentrifugieren abgetrennt und in 30 ml einer Azetatpufferlösung mit einem pH Wert von 4,8 neu suspendiert (o,o52N Natriumazetat und o,o2N Salzsäure).
Beispiel 2
Der in Beispiel 1 zubereiteten Suspension wurden 0,6 ml einer 1N-Salzsäurelösung mit 50 mg Zinnchlorid pro ml zugegeben. Dies entspricht etwa 3 mg divalenten Zinns pro 100 mg Albumin. Der pH-Wert der Mischung betrug 4,0 bis 4,1. Es wurden 2 ml einer 0,4M Natriumazetatlösung zugegeben und die Mischung 24 Std. stehen gelassen. Nach der Inkubationszeit wurden die Proteinmakroaggregate dreimal durch Zentrifugieren gewaschen und nach jeder Wäsche erneut in 30 ml einer frischen Azetatpufferlösung suspendiert. Die behandelten Teilchen wurden dann endgültig in 50 ml einer Azetatpufferlösung mit einem pH-Wert von 4,8 suspendiert, die 1 Gew.-96 Benzylalkohol enthielt.
Diese resultierenden Suspensionen lassen sich bei 4 C oder eingefroren lagern, wie es oben beschrieben ist. Wenn die Suspensionen bei 40C gelagert werden sollen, werden sie im Verhältnis 1 : 5 mit einer 1 % Benzylalkohol enthaltenden Azetatpufferlösung (pH 4,8) verdünnt. Sollen sie eingefroren werden, verdünnt man sie im Verhältnis 1 : 5 mit einer Azetatpufferlösung (pH 4,8), die 1 % Benzylalkohol und 8 bis 16 % von bspw. Propylenglykol enthält.
Patentansprüche 309840/1113

Claims (14)

Pat entansprüche
1. Für die Markierung mit Technetium-99m und den Einsatz bei Lungenabtastverfahren geeignete Substanz, die im wesentlichen besteht aus einer injizierbaren Suspension von Teilchen denaturierten Makroproteins mit angelagertem divalentem Zinn in einer Pufferlösung, wobei das Maleroprotein ein Molekulargewicht von mindestens etwa 20.000 hat.
2. Substanz nach Anspruch 1, bei der der pH-Wert der Pufferlösung etwa dem isoelektrischen pH-Wert des denaturierten Makroproteins entspricht.
3. Substanz nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Makroprotein aus Teilchen makroaggregierten menschlichen Serumalbumins besteht.
4. Substanz nach Anspruch 1, 2 oder 3; bei der die Teilchengröße im wesentlichen zwischen etwa 5 und etwa 80 Mikrometern liegt.
5. Substanz nach Anspruch 4, tsi der die mittlere Teilchengröße zwischen etwa 15 und etwa 30 Kikrometem liegt.
6. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Makroproteinteilchen in Form von Mikrokügelchen vorliegen.
7. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Pufferlösung zwischen etwa 8 und etwa 16 Gew.-% eines Agglomerationshemmers enthält, der gewählt ist aus der aus Propylenglycol, Sukrose, Glyzerin und Gelatine bestehenden Gruppe.
8. Verfahren zur Herstellung einer gepufferten injizierbaren Suspension von Teilchen denaturierten Makroproteins, die zur Markierung mit Technetium-99m und den Einsatz bei der Lungenabtastung geeignet ist, wonach man Teilchen eines denaturierten Makroproteins mit einer Lösung in Berührung
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bringt, die ein wasserlösliches Salz divalenten Zinns enthält, und so das divalente Zinn an das Makroprotein anlagert, das Makroprotein mit dem angelagerten divalenten Zinn mit einer Pufferlösung wäscht und danach das Makroprotein mit dem angelagerten divalenten Zinn in einer Pufferlösung suspendiert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem man als Makroprotein menschliches Serumalbumin einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, bei dem man als Lösung mit divalenten Zinnionen eine Lösung von Zinnchlorid verwendet .
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem man eine Lösung von etwa 3 mg divalenten Zinns pro 100 mg Makroprotein einsetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, bei dem man das Makroprotein in der Form von Makroaggregaten einsetzt.
13« Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, bei dem man das Makroprotein in Form von Makrokügeichen einsetzt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13t bei dem man das Makroprotein herstellt, indem man denaturiertes Makroprotein in einem sauren Medium mit einem pH-Wert ausfällt, der etwa dem isoelektrischen pH-Wert des Proteins entspricht ·
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DE19732314059 1972-03-20 1973-03-19 Verbesserte substanz fuer das markieren mit technetium-99m sowie verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2314059A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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US236159A US3863004A (en) 1972-03-20 1972-03-20 Denatured macroprotein with divalent tin for tagging with technetium-99m and method of preparation

Publications (1)

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732314059 Withdrawn DE2314059A1 (de) 1972-03-20 1973-03-19 Verbesserte substanz fuer das markieren mit technetium-99m sowie verfahren zu deren herstellung

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