DE2314041A1 - Neue phenothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue phenothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittelInfo
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-
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Description
Kö3n, den 39.März 3 97?
KD /Ax/Bt
S.A. BOTTU, 335 Rue N.D. des Champs, 75006 Paris,
Frankreich
Neue Phenothiazlnderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue Phenothiazinderivate, die entzündungshemmende
und ana3getisehe Wirkungen aufweisen und in der Therapie wertvc-3 3 für die Behand3ung verschiedener
Krankheiten sind, die ihre Ursache in Entzündungen haben.
Die Phenothiazinderivate gemäß der Erfindung haben die a31-gemeine
Forme3
S
X
X
(D
in der R ein niederer A3ky3rest oder ein Dia3ky]aminpa3ky3-rest
und X ein Wasserstoffatom, ein Ha3ogenatom oder ein AJkoxyrest in 7- oder 8-Ste3 3ung des Phenothiazinkerns ist.
Die Erfindung umfaßt ferner die Säureadditionssa3ze dieser
Phenothiazlnderivate mit physio]ogisch unbedenk]ichen Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Phenothiazinderivate
(I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phenothiazine der a33gemeinen Forme]
(II)
sn<iftAn/1
23U041
in der R und X die oben genannten Bedeutungen haben, in
Gegenwart von Magnesiumchlorid nacheinander mit Amrr.oniumformiat
und einer Formamid]ösung umsetzt und das a]s Zwischenprodukt
gebildete formy]ierte Derivat mit einer konzentrierten
Sa3zsäure]ösung hydrolysiert.
Die Reaktion wird etwa 6 bis 8 Stunden bei erhöhter Temperatur
von etwa ]50° bis ]90°C durchgefühlt. Die Produkte werden
infolge- der Hydro]ysenreaktion mit konzentrierter HC3
in Form des Hydrochlorids erhalten und können durch Austausch
mit anderen Mineral säuren oder organischen Säuren wie Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Maleinsäure
in andere Salze umgewandelt werden.
Die Ausgangsprodukte (II) werden nach an sich bekannten Verfahren,
insbesondere nach dem von G. Cauquil und A. Casadevall
beschriebenen Verfahren (Bull, fioc . Chim. France, 1955>
768) aus 10-Acety]phenothiazinen hergestellt, die gegebenenfalls
mit einem Halogenatom oder einem Alkoxyrest in J- oder
8-Stel lung substituiert sind.
Herste! lung des 2-(l -Amlnoäthyl) -lO-rnethy] phenothiazinhydrochlorids
In einen Kolben werden 2 g Magnesiumchlorid, 100,5 g Amrnoniumformiat
und 25,5 S 2-Acetyj -IC-methyl phenothiazine gegeben.
Man erhitzt anschließend 3 5 Minuten auf 3JjC C, dann
drei Stunden auf 16O0C und nach Zugabe von 2C nu Formamid
etwa drei Stunden auf 1900C. Man gießt das Reactionsgemisch
in 5OO ml Wasser und 200 mJ Benzol extrahiere- die wässrige
Lösung mit Äthylacetat, vereinigt 'ie organischer. Lösungen,
dampft ein und hydrolysiert rr,it 6N-HC1 . Nach Abkühlung bilden
sich Kristalle. Als Produkte werden l6,9 S (entsprechend
einer Ausbeute von 56$) der gewünschten. Verbindung erhalten,
309840/1 184
23H041
die einen Schmelzpunkt von 244°C hat.
methyl
hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise unter Verwendung von 2-Acety]-8-chlor-10-methy]phenothiazin
als Ausgangsmaterial. In diesem Fall kristallisiert
das als Zwischenprodukt gebildete formylierte Derivat
(Schmelzpunkt 205 bis 206°C). Man nutscht das Derivat ab, wäscht und hydrolysiert unmittelbar mit 6N-HC1, während man
sieden läßt. Nach der Abkühlung kristallisiert das gebildete
Derivat. Ausbeute 6l#. Schmelzpunkt 247°C.
Herstellung des 2-(1-Aminoäthy])-10-äthylphenothiazinhydrochlorids
Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise unter Verwendung von 2-Acety]-10-phenothiazin als
Ausgangsmaterial. Das erhaltene Derivat kristallisiert.
Es hat einen Schmelzpunkt von 240°C. Die Ausbeute beträgt
Die Herstellung erfolgt auf die in Beispiel ] beschriebene
Weise unter Verwendung von 2-Acety]-4-buty]phenothiazin als Ausgangsm«teria]. Nach der Hydrolyse mit HCl wird durch Eindampfen
zur Trockene ein schwarzes Ö3 erhalten, das in heißem Wasser gelöst wird. Die Losung wird mit Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht, wobei die Base erhalten wird, der anschließend 4 g Oxalsäure in einem Äther-Aceton-Gemisch zu-
3 0 9 0 /« I) / 1 1 8 U
gesetzt werden. Das Oxalat kristallisiert in einer Ausbeute von 45$. Es hat einen Schmelzpunkt von 2000C.
Beispie] 5
Herstellung von 2-(3-Amlnoäthyl)-10-dimethylaminopropylphenothiazin-oxajat
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden ausgehend
von 12,9 g 2-Acety]-10-dimethylaminopropylphenothiazin
9*5 6 des Hydrochlorids in Form eines Öls erhalten. Man
macht alkalisch, extrahiert ";it Äther, trocknet über MgSO^,
und dampft zur Trockene ein. Man behandelt 1,8 g dieser Base mit 900 mg Oxalsäure in Aceton, wäscht mit Äthanol und
kristallisiert aus Methanol um, wobei man 2 g Oxalat vom
Schmelzpunkt 1 53°C erhält (Ausbeute 75$).
Herstellung von 2-(l-Aminoäthyl)-7-methoxy-10-methylphenothiazin-hydrochl orld
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden ausgehend von 3*8 g 2-Acetyl-7-methoxy-lO-methylphenothiazin 3 g
(Ausbeute 75%) des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 278 bis
280°C erhalten.
Die pharmakologische Untersuchung dieser neuen Phenothiazinderivate
ergab, daß sie besonders interessante entzündungshemmende und anal getische Eigenschaften aufweisen. Die in
den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Produkte werden nachstehend als A, B, C und D bezeichnet.
Diese Wirkung wird mit Hilfe des mit Carrageenin hervorgerufenen.
Ödems der Rattenpfote ermittelt (Methode von CA.
3 0 9 8 A 0 / 1 1 8 U
Winter, Proc. Soc. Exp. Bio] . Med. 3962, ΥΠ.,
Bei Dosen von 90 bis ]80 mg/kg ora] wird eine prozentuale
Wirkung von etwa 30 bis 50$ festgestellt. ·
2. Ermittlung der anal getischen Wirkung
Diese Wirkung wird mit Hilfe des Essigsäure-Analgesietests an der Maus ermittelt (Methode von R. Koster und Mitarbeitern,
Fed. Proc. 1959, 38, 412).
| Verbindung | Dosis mg/kg oral |
| A | 30 60 |
| 90 | |
| B | 60 |
| 3 20 | |
| C | 60 |
| 120 | |
| D | 60 |
| 120 |
Prozentuale Wirkung (berechnet aus der Verminderung der Zahl der Schmerzkrümmungen
gegenüber den Vergleichstieren)
88
98
3 00
72 96
96 3 00
78 97
Alle Produkte der Reihe zeigen eine besonders starke analgetische
Wirkung.
Bei der Anwendung dieser neuen Derivate als entzündungshemmende Mitte3 und Ana3getika beim Menschen zur Behandlung
der Arthritis und verschiedener rheumatischer Krankheiten beträgt die empfohlene Gesamtdosis 100 bis 3000 mg/24 Stunden
in Abhängigkeit von der gewählten Darreichungsweise und der Empfindlichkeit des Kranken. Die neuen Verbindungen
30 9 8 40/1184
gemäß der Erfindung werden in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen verabreicht, in denen sie in Kombination mit einem für die orale, rektale oder parenterale Anwendung geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träger vorliegen.
Die Dosierungseinheit des Wirkstoffs beträgt 50 bis 500 mg.
Zubereitungen verabreicht, in denen sie in Kombination mit einem für die orale, rektale oder parenterale Anwendung geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träger vorliegen.
Die Dosierungseinheit des Wirkstoffs beträgt 50 bis 500 mg.
309840/1184
Claims (9)
- Patentansprüche 1/ Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel(Din der R ein niederer A3ky3rest oder ein A]kyJ aminoalkyl rest und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest in 7- oder 8-Stel lung des Phenothiazinkerns ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2) 2-(l-Aminoäthyl)-3 0-methy]phenothiazin-hydrochlorid.
- 3) 2-(1-Aminoäthyl)-8-chlor-lO-methy]phenothiazin- hydrochlorid.
- 4) 2-(1-Aminoäthy])-]O-äthyJphenothiazin-hydrochl orid.
- 5) 2-(1-Aminoäthy])-10-butylphenothiazin-oxalat.
- 6) 2-(3-Aminoäthy])-3O-dimethy]aminopropy]phenothiazinoxalat.
- 7) 2-(3-Aminoäthy3)-7-methoxy-]0-methy!phenolthiazinhydrochlorid.
- 8) Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinderivaten nach Ansprüchen 1 bis J, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel309840/1184231AOAI(H)COCH.in der R ein niederer Alkyl rest oder ein Dialkyl aminoalkyl rest und X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest in 7- oder 8-Stel lung des Phenothiazinkerns ist, mit einem Gemisch von Ammoniumformiat und Formamid in Gegenwart von Magnesiumchlorid bei einer Temperatur von 150 bis 390 C umsetzt, das als Zwischenprodukt gebildete Derivat in Gegenwart von Salzsäure hydrolysiert und das hierbei erhaltene Hydrochlorid in bekannter Weise in die freie Base der Formel (I) oder andere Säureadditionssalze umwandelt.
- 9) Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Ansprüchen 3 bis 7 als Wirkstoff in Verbindung'mit einem für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger.309840/1184
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