DE2024389C3 - 23 Dihydrobenzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
23 Dihydrobenzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
OH
CH5-CO
CH-COOH
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise cyclisiert.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirksubstanz
neben üblichen inerten Verdünnungs- oder Umhüllungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydrobenzofuranderivate
der allgemeinen Formel
(I)
ι ο
CH, CO
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf.
Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel wirksam.
Bei Verarbreichung auf oralem Wege haben sie eine entzündungshemmende Wirksamkeit bei Dosen zwischen
0,5 und IO mg/kg beim Meerschweinchen und bei Dosen zwischen Ö,5 und 15 mg/kg bei der Ratte gezeigt.
Bei Verabreichung auf intravenösem Wege haben sie eine Antibradykininwirksamkeit beim Meerschweinchen
bei Doesen zwischen 0,015 und 1 mg/kg gezeigt.
In den folgenden Vergleichsversuchen wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
bekannten Antiphlogistica geprüft.
a) Abszeß mit Carrageenan bei der Ratte
Die subcutane Injktion in die Rückenregion der Ratte
von 0,5 ml einer 2prozentigen Carrageeninsuspension in
destilliertem Wasser verursacht innerhalb von 24 Stunden die Bildung eines gut festzustellenden und
leicht zu sezierenden Abszesses.
Man verwendet männliche oder weibliche Ratten mit einem mittleren Gewicht von 130 bis 150 g. Die zu
untersuchenden Produkte werden oral verabreicht, zum ersten Mal im Augenblick der Injektion des Carrageenins
und ein zweites Mal 6 Stunden später. 24 Stunden nach der Carrageenininjektion werden die Abszesse
entnommen und gewogen.
Die DA» der zu prüfenden Verbindung ist die Gesamtdosis je kg, welche bei 50% der Tiere eine
Verminderung des Gewichts des Abszesses von mindestens 30%, bezogen auf das mittlere Gewicht des
Abszesses bei den IControlltieren, hervorniiL
b) UV- Erythem beim Meerschweinchen
Das Erythem wird in der Rückenregion des Meerschweinchens durch 80 Sek. lange Bestrahlung
(Hanovia-Kromayer-Lampe Modell 10. 1,2 kW der seit
24 Stunden enthaarten Haut hervorgerufen.
Eine metallische Hülse, welche von 3 runden Öffnungen von 5 mm Durchmesser durchbohrt ist, wird
am Ende des Brenners der Lampe auf dem Weg des UV-Strahlenbündels piaziert: die Metallhülle ist direkt
U) in Kontakt mit der Haut des Meerschweichens, so daß
die Strahlenquelle sich auf diese Weise etwa 3 cm von der zu bestrahlenden Zone entfernt befindet.
Durch diese Vorrichtung ist es möglich, regelmäßig auf jedem Kontroll-Meerschweinchen 3 deutlich sichti>
bare Erythemflecke 2 Stunden nach der Bestrahlung zu
erhalten: jedem derselben wird ein Reizkoeffizient von 1 zugeordnet, was einem Koeffzienten von insgesamt 3
für ein Kontroll-Meerschweinchen entspricht
Man gibt 2 Gaben auf oralem Wege in einem Intervall von 1 Stunde für jede Dosis der zu untersuchenden
Verbindung: die zweite Gabe erfolgt im Augenblick der Bestrahlung; 2 Stunden nach der Bestrahlung wird ein
Koeffizient von 0. 03 oder 1 (die gleiche Intensität wie bei den Kontrolltieren) jedem Fleck, je nach der
4~> Intensität der Bestrahlung, zugeordnet. Ein Meerschweinchen
wird als durch das untersuchte Produkt geschützt betrachtet, wenn die Summe der Reizkoeffizienten
der 3 Flecken 1.5 entspricht oder darunter liegt.
Die DAio der zu prüfenden Verbindung ist die
■αϊ Gesamtdosis je kg, welche bei 50% der Tiere ein
Erythem mit der Intensität gleich oder unter 1,5 zu erhalten gestattet.
v) Antibradykinin- Aktivität
Modifizierte Technik nach K ο π ζ c 11
Die bronchoconstriftorischc Wirkung des Bradykinins
wurde beim urethamsierten Kaninchen unter Verwendung einer Technik, ähnlich derjenigen von
K ο η ζ e 11, aufgezeigt. Das Prinzip dieser Technik
M) besteht darin, Luft in die Lungen zu blasen, mittels einer
Pumpe für künstliche Beatmung, deren Lieferung je Hub und die Anzahl der Hübe je Minute vollkommen
konstant sind (5 bis 10 ecm je Hub und 72 Hübe pro Minute). Sobald der Druck der Luft in dem bronchopul-
br> monalen Baum 15 cm Wassersäule erreicht, wird durch
ein geeignetes System der Überschuß der von der Pumpe gelieferten Luft gesammelt und dieser gemessen;
die Variationen des nutzbaren Volumens des
bronchopulmonalen Baums werden so durch die
Variationen des Volumens des Luftübersehusses gemessen und die bronchoconstrictorische Wirkung des
Bradykinins drückt sich demnach durch eine Erhöhung des letzteren aus.
Die zu untersuchende Verbindung wird intravenös 10 Minuten nach einer ersten Dosis von 0,008 mg/kg L v.
Bradykinin (Kontroll-Bronchopasmus) verabreicht; 5
Minuten danach verabreicht man eine zweite Dosis von 0,016 mg/kg e. v. Bradykinin.
Man bestimmt diejenige Dosis (DAso) der zu
prüfenden Verbindung, welche bei 50% der Meerschweinchen den Bronchospasmus um wenigstens 50%,
bezogen auf den Wert des Kontroll-Bronehospasmus, vermindert
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| Geprüfte Verbindung |
Toxizitat (Maus) DL50 |
Carrageenin- Abszeß (Ratte) DA50 |
UV-E ry them Meerschw. DA,0 |
Antibradykinin- Aktivität (Meerschw.) DAso |
| mg/kg p.o. | mg/kg p.o. | mg/kg p.o. | mg/kg i.v. | |
| Beispiel I BeUi iel 2 |
580 850 |
5 3 |
5 0,6 |
0,025 0,015 |
| Ketoproten (bekannt) |
360 | 1.5 | 6 | 0,025 |
| Indometacin (bekannt) |
20 | 1,5 | 10 | 0,2 |
In der Humantherapie eignen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen insbesondere zur Behandlung von Arthrosen, chronischem entzündlichem Rheumatismus,
extraartikulärem Rheumatismus, neuromuskulären AI-gien
und Gicht verwendet Sie können auch in der Phlebologie und Traumatoktgie vei wendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in
Form von pharmazeutischen Zusam .lensetzungen, die
inerte Verdünnungsmittel oder Umhüllungsmittel enthalten, beispielsweise auf oralem, rectalem oder
parenteralem Wege oder in Form von Pomaden oder Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form von Tabletten. Pillen, Pulver oder Granulaten, die ein oder mehrere inerte Verdünnungsmittel
wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke enthalten, verwendet werden. Ferner können
auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat. enthalten
sein.
Für flüssige Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege eignen sich pharmazeutisch verwendbare
Emulsionen, Lösungen, Suspensionen. Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder
Paraffinöl. enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel
wie beispielsweise Netzmittel. Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Zur Verabreichung auf parenteralem Wege können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen. Suspensionen
oder Emulsionen mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden. Als Lösungsmittel oder
Träger eignen sich hierfür Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle. insbesondere Olivenöl, und
injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere
Netzmittel, Emulgiermittel und Dipergiermittel, enthalten.
vorgenommen werden, beispielsweise mittels eines so bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden
Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen.
Zur Verabreichung auf rectalem Wege sind Supposilorien
geeignet, die außer der erfindiingsgemäßen
r> Verbindung Excipieniien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der
Behandlungsdauer ab. In der Klinik kann man beim Menschen tägliche Dosen zwischen 100 und 1000 mg
der Wirksubstanz bei einem Erwachsenen verwenden.
Die 23-Dihydrobenzofuranderivatc der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt,
daß man eine Säure der allgemeinen Formel
OH
C„H, CO
CH COOH
(M)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise cyclisiert.
Im allget 'einen wird die Cyclisierung durch Erhitzen
der Säure der allgemeinen Formel Il in Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Schwefelsäure bei einer
Temperatur zwischen 40 und 100° C vorgenommen.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel Il ist in der NL-PS 68 00 880 beschrieben.
Zu einer Suspension von 17,9 g 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure
in H1J g Essigsäureanhydrid setzt man 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt
10 Minuten bei 50 bis 60°C. Die 3-Benzoyl-2-hydroxyphenylessigsäure löst sich. Dann fällt ein Produkt aus.
Man gießt das Ganze in 200 cmJ Wasser und rührt 30 Minuten. Man filtriert dann die gebildeten Kristalle ab.
wäscht sie mit 450 cm5 Wasser und erhält 16 g einer
Substanz vom F. 125°C, die man durch Umkristallisation
aus 195 cm5 Äthanol reinigt Man erhält 14,2 g 2-Oxo-7-benzoyl-2r3-dihydrobenzofuran
vom F. 131°C.
Man setzt 5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zu einer Suspension von 38 g 2-(3-Benzoyl-2-hydroxyphenyI)-propionsä;:re
in 250 cm3 Essigsäureanhydrid zu. Die Säure löst sich. Man erhitzt 10 Minuten bei 50° C und
gießt dann in 1,51 Eiswasser unter Rühren ein. Es
scheidet sich ein Öi ab, das anschließend kristallisiert
Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 750 cm3 Wasser und erhält 33,4 g einer Substanz vom F. 70° C.
Diese löst man in 300 cm3 Methylenchlorid und
chromatographierl an 300 g Kieselsäure. Man eluiert
mit 31 Methylenchlorid und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält
27,6 g eines kristallinen Rückstands.
Man reinigt 21,6 g dieses Produkts durch Umkristallisation aus einem Gemisch von 120 cm3 Athyläther und
200 cm3 Isopropyläther und erhält 13,1 g 2-Oxo-3-methyl-7-benzoyl-23-dihydrobenzofuran
vom F. 74°C.
Arzneimittelzusammensetzung
2-Gxo-7-benzoyl-23-dihydro-
2-Gxo-7-benzoyl-23-dihydro-
benzofuran 50 mg
Stärke 120 mg
Claims (2)
- Patentansprüche:I. 23-Dihydrobenzofuranderivate der allgemeiien FormelC11H5-COin der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel
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