DE2306001B2 - Pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende gefluegelfutterzusammensetzungen - Google Patents

Description

(111)

-N

der Rest der allgemeinen Formeln A bis D

(A)

(B)

(C)

(D)

bedeutet, in denen R¹ ein Wasscrstoffalom oder eine Methylgruppe bedeutet und sich am Ende der einen punktierten Linie ein Wasserstoffatom und am Ende der anderen punktierten Linie eine Methylgruppe befindet.

2. 6-[4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-7-methylthieno-[2,3-c]pyridiniumchlorid.

3. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

\) eine Verbindung der allgemeinen Formel

v'orin R² einen C₁- bis C₈-Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff mit einer Base der allgemeinen Formeln (A), (B), (C) oder (D) umsetzt.

4. Geflügelfutterzusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff ein Pyrimidinderivat gemäß Anspruch 1 oder 2.

Die Erfindung betrifft neue, durch heterocyclische Reste substituierte Pyrimidinderivate. welche sich zur Verhütungund Heilung von Kokzidioseeignen.

Die Kokzidi« >se ist eine häufig auftretende und verbreitete Geflügelkrankheit, welche durch mehrere Spezies des Genus Eimeria, wie E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani und E. brunetti verursacht wird. E. tenella verursacht eine lebensgefährliche Infektion des Blinddarms von Hühnern. Die Symptome dieser Infektion sind starke Blutungen, Blutansammlung im Blinddarm und Auftreten von Blut in den Exkrementen. E. necatrix und andere Spezies greifen den Dünndarm des Huhnes an und

verursachen die als Darmkokzidiose bekannte Erkrankung. Verwandte Spezies, wie E. n.elagridis und E. adenoides, sind die Erreger der Kokzidiose bei Truthühnern. Die schwerwiegenden Formen der Kokzidiose führen beim Geflügel zu einer schlechten Gewichtszunähme, verringerter Fulterverwertung und hoher Mortalität. Die Beseitigung oder Bekämpfung der Kokzidiose ist daher für die Geflügelzucht außerordentlich wichtig.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

In erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen

-N ⁺

die allgemeine Formel (D) hat und R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, kann der Pyrrolpyridinrest in der deprotonisiertcn tertiären Basenform der Formel (D') auftreten:

(D)

NIi,

N"V

r-Lj

-CH, X'

(11)

worin X' ein Brom- oder Chloralom bedeutet, oder Abhängig vom pH-Wert des physiologischen Mediums kann sich das Gleichgewicht zugunsten entweder der quaternären Form oder der tertiären Basenform verlagern. Man kann jedoch beide Formen getrennt im Labor identifizieren.

Man kann alle eriindungsgemäßen Verbindungen leicht in Form der quaternären Halogenid-hydrohalo-

:nide, wobei das Halogenid Chlorid oder Bromid in kann, herstellen. Eine Ausnahme besteht, wie erahnt, bei den Verbindungen der Formel (D'). Wenn rner R' bei einer beliebigen der Verbindungen eine entafluoräthylgruppe ist, bildet sich am leichtesten as quaternäre Halogenid, obwohl man bei Anwenung eines Halogenwasserstoffüberschusses während er Isolierung auch das quaternäre Halogenid-hydroalogenid isolieren kann.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen weren jene bevorzugt, bei denen R einen Äthylresi beeutet, und Oder Verbindungen, welche einen der Reste

(A₁)

(B₁)

CH,

-N

R¹

(D₁)

enthalten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Verbindungen der allgemeinen Formel I oder III mit einer Base der allgemeinen Formeln A, B. C oder D umgesetzt. Diese Ausgangsstoffe sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise unter Vei wendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 11 kann man als Reaktionsmedium einen Überschuß der bicyclischen Base oder, nach einer abgewandelten Methode, unter den Rcaklionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder ein Ν,Ν-DinicdrigmoIekular-alkyl-alkanolamid, wie Dimethylformamid, verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend; man führt das Verfahren vorzugsweise bei etwa Raumtcmperatui durch. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Produkt, welches üblicherweise das quaternäre Salz darstellt, aus und wird nach herkömmlichen Methoden, wie durch Filtrieren oder Zentrifugieren, isoliert.

Weiter kann man nach dieser Verfahrensweise 5-Hydroxymethylpyrimidin in ein zuvor hergestelltes (_l0 Reaktionsmedium in Form eines Gemisches aus Thionylchlorid und einem N.N-Dialkylformamid eintragen und anschließend die bicyclische Base zusetzen. Bei der letzteren kann es sich entweder um die freie Base oder um deren Hydrohiilogcnid handeln, (,s Diis Reaktionsmedium wird aus slöchiomctriseheii Anteilen der beiden Komponenten hergestellt. Man hüli (lii-ses Medium während der Pyrimidinzupabc

s.s bei niedrigen Temperaturen, d.h. von etwa -5 bis IO C. Anschließend erhitzt man das Gemisch und fügt die Base hinzu. Nach der Basenzugabe hält man das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt es anschließend ab und isoliert das Produkt.

Eine weitere Ausfuhrungsform dieser Verfahrensweise besteht darin, daß man ein 5-Halogenmethyl-4-amino-2-R'-pyrimidin mit der bicyclischen Base in Oimethylsulfoxid innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von 40 bis 135" C — gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalihalogenides, wie von Kaliumbromid — umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch mit einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, versetzt, das Gemisch dann einige Minuten unter Rückfluß erhitzt, hierauf abkühlt und schließlich das Produkt isoliert.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann der Rest R² beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Amyl- oder Benzylrest sein. Pyrimidine mit einem Methoxymethyl- oder Isopropoxymethylrest werden bevorzugt. Diese Verbindungen sind bekannt; Verbindungen, welche nicht spezieU beschrieben sind, lassen sich leicht nach den für die bekannten, ähnlichen Verbindungen angewendeten Methoden herstellen; vgl. zum Beispiel Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 59 (1947), S. 1052, oder US-PS 31 61 642 oder 23 50 265.

Man setzt hierbei einen Überschuß der bicyclischen Basen \. B, C oder D über das Pyrimidin ein. Befriedigende Ergebnisse werden erzielt, wenn man pro Mol Pyrimidin 1,5 bis 10 Mol Base verwendet.

Man kann die beiden Reaktionskomponenten in Form der Hydrohalogenide vermischen, es ist aber ai'ch möglich, das Pyrimidin und die bicyclische Base in Form der freien Basen in das Reaktionsgemisch einzubringen und die Salze in situ durch Zugabe von Chlor- oder Bromwasserstoff zum Reaktionsgemisch herzustellen. Man verwendet einen Überschuß über jene Chlor- oder Bromwasserstoffmenge, welche zur Umwandlung des Pyrimidins und der bicyclischen Base in die Hydrohalogenide nötig ist. Der Säureüberschuß über die zur Sahbildung benötigte Menge beträgt 7,5 bis 100%.

Diese Verfahrensvariante wird bei Atmosphärendruck und bei erhöhten Temperaturen, d. h. von etwa 110 bis 200'¹C, durchgeführt. Die optimale Reaktionszeit hängt in hohem Maße von der angewendeten Temperatur ab. Befriedigende Ergebnisse werden bei höheren Temperaturen bereits innerhalb von 5 bis 10 Minuten erzielt, während bei niedrigeren Temperaturen 10 bis 12 Stunden oder mehr benötigt werden. Wenn das Verfahren innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs vorgenommen wird, bildet sich das quaternäre Salz innerhalb von etwa 1 bis 8 Stunden in hoher Ausbeute. Das R^r aktionsgemisch ist in einigen Stufen des Verfahrens heterogen, so daß der Giad der Durchmischung in Großanlagen eine Rolle spielen kann. Die optimale Reaktionszeit steigt bei einer Abnahme des Rührwirkungsgrades an.

Diese Verfahrensweise wird außerdem in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen. Man kann zahlreiche aromatische und aliphatischc Losungsmittel verwenden, z. B. Toluol, Xylol, sek.-Butylbcnzol, Tetrachloräthan, Tclrachloräthylen oder Chlorbenzol. Fs ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt in der Nähe der gewünschten Reaktionslemperatur einzusetzen, damit man das

Verfahren unter Rückfluß durchführen kann. Das Lösungsmittel soll einen Siedepunkt von mindestens 110 C aufweisen, damit die vorstehend erwähnten Temperaturbedingungen eingehalten werden. Außerdem soll das Lösungsmittel nicht mit Wasser mischbar sein, da zur Erzielung optimale: Ausbeuten unerwünschte Reaktionsnebenprodukte, wie niedermolekulare Alkanole und/oder Wasser, ständig vom Ort der Reaktion abgeführt werden sollen. Zur Entfernung niedrigsiedender Nebenprodukte eignen sich mehrere Methoden, beispielsweise die kontinuierliche Destillation dtü organischen Lösungsmittels und dessen Ersatz durch frisches Lösungsmittel, die Destillation oder das Erhitzen unter Rückfluß durch einen dampfgekühlten Verflüssiger, welcher das niedrigsiedende Material abziehen läßt, das organische Lösungsmittel jedoch in das Reaktionsgefäß zurückführt, oder die Verwendung handelsüblicher, mechanischer Trennvorrichtungen.

Bei Reaktionsende gewinnt man das Umsetzungsprodukt zweckmäßig durch Abkühlen des Reaklionsmediums und Abtrennen des im wesentlichen reinen Feststoffs vom organischen Lösungsmittel. Das Produkt wird vom restlichen Reaktionslösungsmitlel durch Waschen mit geeigneten Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Isopropanol oder Äther, befreit. Wenn dieses Verfahren unter den vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, erhält man die gewünschten Produkte in Ausbeuten von oberhalb 80% der Theorie. In vielen Fällen erreichen die Aus- _w beuten einen Wert von 90% der Theorie.

Man kann auch das 5-Hydrocarbyloxymethylpyrimidin oder das 5-Hydrocarbyloxymethylpyrimidin-hydrohalogenid mit einem Überschuß des Hydrohalogcnids der bicyclischen Base in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzen, wobei man die Komponenten 30 Minuten bis 10 Stunden unter Rückfluß bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise von 130 bis 22O°C, nötigenfalls unter Druck, erhitzt. Die Hydrohalogenide können gewünschtenfalls in situ hergestellt werden, indem man zuerst das Pyrimidin und die bicyclische Base in ein niedrigsiedendes Lösungsmittel einträgt und Halogenwasserstoffgas hindurchführt, das Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 10O⁰C abdampft und anschließend auf die Reaktionstemperatur erhitzt. Das Produkt kann durchAuflösen des Reaktionsprodukis in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Propanol, und anschließende Umkristallisation unter Anwendung der üblichen Methoden gewonnen werden.

Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von Kokzidiose verfüttert man diese dem Geflügel im Futter oder im Trinkwasser. Hierzu werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gründlich in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert oder gründlich mit einem solchen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Der Träger oder das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise ein Material, das von vornherein einen Bestandteil des Tierfutters darstellt oder diesem als Komponente zugesetzt werden kann.

Erfindungsgemäß bevorzugte Zusammensetzungen stellen die Futtermiltelzusätze dar, die relativ hohe Wirkstoffmengen enthalten und die dem Geflügelfutter entweder direkt oder nach vorhergehender Verdünnung oder Abmischung einverleibt werden können. Abmischungen mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 25 Gcw.-%, eignen sich besonders gut als Zusatz für Gefiügelfutter.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben in Dosen von weniger als etwa 0,05 Gew.-% des Fultcrmaterials eine wirksame Krankheitsbekämplung. In Dosen von etwa 0,01 bis 0,05 Gew.-% des Futters ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen gute prophylaktische Ergebnisse.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt die folgende Tabelle:

Vcrsuchstabellc

Versuch Nr.

Verbindung

l'rozenlgehal! Wirkstoff
in Gcflügelfuttcr. hei dem eine
brauchbare Wirkung
feststellbar ist gegen

Eimciia
lenclla

1 inicria
accrvulina

H₂N H₂ Π',

I ^c < 1'

N/" ^NN^A

Cl HCl

0,0030

0.0030

H₂N H₂ CII,

V₂W,

Cl IKI

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-mcthyl |- 7-mcthylthieno[ 2,3-c jpyridiniumchlorid-liyclrochlorid O.(MK)2

0.0015

Fortset/unj;

Versuch Nr Verbindung

l'ro/.cnlgchall Wirkstoff in Gcflügclfutlcr. bei dem eine brauchbare Wirkung feststellbar isl gegen

Kimcria tcncllu

Eimcria accrvulina

H₂N H₂ CH₃

I c I

C₂H,

-S

Br HBr

5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-mcthyl]-4-mcthylthieno[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid 0,0004

0,003

H₂N

C₂H₅-

H, CH.,

— O

Br HBr

5-[(4-Amino-2-älhyl-5-pyrimidinyl)-mcthyl]-4-mcthylfuro[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid 0,0008

0,006

H₂N

, _N

BrHBr

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-rnethyl]-

7-methyl-l H-pyrrolo[2.3-c]pyridiniumbromid-hydrpbromid 0,0008

0,0015

Beispiel 1

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-mcthyl]-7-mcthylthieno[2,3-c]pyridiniumbromidhydrobromid und -chlorid-hydrochlorid

Man vermischt 17,8 g 4-Ammo-2-älhyl-5-pyrimidinylmethylbiomid-hydrobromid und 8,94 g 7-Methyl- thieno[2,3-c]pyridin in 50 ml wasserfreiem Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur mechanisch gerührt. Man isoliert die farblose Fällung und wäscht sie mit Äther. Nach Urnkristaliisation aus Methanol Aceton erhält man 16,5 g (Ausbeute 61,5%» einer Substanz vom F. 249 bis 250" C (Zers-K welche als 6-[(4-Amino-2-äthyl-5 - pyrimidmy!) - methyl] - 7 - methytthieno[ 2.3 - c]-pyridintumbromid-hydrobromid identifiziert wird.

Man löst das Bromid-hydrobromid in 50 ml konzentrierter C'hlorwasserstoffsäure und fällt es mit 1.5 I Aceton aus. Diese Arbeitsweise wiederholt man viermal Schließlich erhält man 7.85 g (Ausbeute 60% \ einer farblosen, kristallinen, festen Substanz von» F 249 bis 25(T C (Zers.), weiche als 6^(4-Am»o-2-äthy I- 5-p>Tnnkimyl|-raethyl]-7-methylthieno( 2L3-*:]· Dvridiniumchlorid-hydrochlorid identifbiert wird.

B e i s p i e 1 2

6-[(4-Amino-2-pentafluoräthyl-5-pyrirnidinyl)-

methy]]-7-methylthieno[2,3-c]pyridiniumbromid

und 6-[(4-Amino-2-pentafluoräthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridiniumbromid-

*° hydrobromid

Man suspendiert 967 mg2-Peotafluoräthyl-4-amino 5-brommethylpyrimidin-hydrobronaid m 15 ml Acetonitril und setzt 160 mg (2,75 mMol) Propyienoxid zui Auflösung der festen Substanz hinzu. Anschließen fügt man 373 mg 7-Methylthieno[23-c]pyridin hinzi und rührt das homogene Reaktionsgemisch über da; Wochenende. Die gebildete farblose Fällung wird mi Äther verdünnt, isoliert und aas isopropanol umkristal

te bsiert. Man erhält 530 rag (Ausbeute 46^%) Produk

vom F. 215 bis 216 C. welches als 6-[(4-Ammo-2-pen tafiuoräthyl-5-pyrirnidinyi)-raethyl]-7-methylthieno [13-c]pyridiniumbromid identifiziert wird.

Das vorgenannte Produkt wird anschließend η

6s konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure gelöst

Die Lösung wird mit einer zur Ausfafleag des Bromid

hydrobromids ausreichenden Acetonraenge verseui

Das Ausgangsprodokt 2-Pentafluoräthy|-4-amino

5-brornmcthyIpyrimidin-hydrobromid erhält man wie folgt:

Man kondensiert 80 g handelsübliches Pentafluorpropionilril in einen mit einem Trockcneis/Acelon-Kühler und in ein Trockcncis/Acelon-Bad eingetauchten I-I-Kolben. Man beschickt den Kolben mit etwa 250 ml flüssigem Ammoniak, cntfernl das Kühlbad und läßt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß sieden. Anschließend läßt man das Ammoniak abziehen. Es verbleibt Pentafluorpropionamidin in Form einer farblosen, kristallinen, festen Substanz (75,2 g: Ausbeute 84%) vom F. 48 bis 50 C

2 - Pcnlafluoräthyl - 4 - amino - 5 - hydroxymethylpyrimidin läßt sich aus Pentafluorpropionamidin

10

nach dem Verfahren von Barone u. a.. Journ. Org Chem.. Bd. 24 (1959). S. 199 herstellen.

Man löst 5 g 2-Pentafluoräthyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in 30 ml einer 30- bis 32%igen Brom· wasserstofflösung in Essigsäure. Das erhaltene Gemisch erhitzt man 6 Stunden auf 65 C und kühlt es danach auf Rauinlemperatur ab. Dabei bildet sich eine Fällung, die man in KK) ml Äther eingießt, abfiltriert, gründlich mit frischem Äther wäscht und an der Luft trocknet. Man erhält 2 - Pcnlafluoräthyl - 4 - amino-5 - brommcthylpyrimidin - hydrobromid (6.6 g; Ausbeute 86%) in Form einer farblosen, festen Substanz vom F 167 bis 169 C (Zers).

Beispiel

5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl|-mcthyl]-4-methylthieno[3.2-c]pyridiniumbromidhydrobromid und -chlorid-hydrochlorid

Man suspendiert 82.5 g 4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethylbromid-hydrobromid in I I wasserfreiem Acetonitril. Dann setzt man 82.5 g 4-Methylthieno-[3,2-c]pyridin hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Raumtemperatur. Die entstandene farblose Fällung wird isoliert, mit Äther gewaschen und aus Methanol/lsopropanol umkristallisiert. Man erhält 69.5 g einer farblosen, festen Substanz vom F. 218,5 bis 220 C (Zers.). Diese liefert nach nochmaliger Umkristallisation aus Methanol/lsopropanol 52,1 g (Ausbeute 42%) eines Produkts vom F. 229 bis 230 C (Zers.), welches als 5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl>· methyrj-4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid identifiziert wird.

Das vorgenannte Bromid wird anschließend in 130 ml konzentrierter HCI gelöst und mit Aceton zur Ausfällung gebracht. Diese Arbeitsweise wird fünfmal vorgenommen. Man erhält schließlich 33 g (Ausbeute 33%) 5-[(4-Amino-2-äthyi-5-pyrimidinyl)-methyl]-

4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumchlorid-hydrochlorid vom F. 229 bis 230 C (Zers.).

Weitere gemäß der Erfindung hergestellte Verbindungen sind in der Tabelle angeführt. Es wird das vorstehend Tür die Beispiele 1 bis 3 beschriebene Kon-

densationsverfahren angewendet. In jedem Fall werden das 5-Brommethylpyrimidin und die bicyclische Base in einem inerten Lösungsmittel in etwa äq-iimolaren Anteilen bei Raumtemperatur (etwa 25 C) kondensiert. Die Bezeichnung »Basentyp« in der Tabelle

is bezieht sich auf die Formeln A, B, C und D

Beispiel

^Vcrblndu"S Basentyp

6-[(4-Amino-2-n-propyI-5-pyrimidinyl)-methyl]- A

7-meihylthieno[2.3-c]pyridiniumbromid-hydrobromid 5-[(4-Amino-2-äthyi-5-pyrimidinyl)-methyl]- B

6-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid 5-[(4-Amino-2-pentafluoräthyl-5-pyrimidinyl}-mcthyl]- B 4-methylthieno[3,2-c]pyridiniumbrornid-hydrobrornid 5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]- C

4-methylfuro[3,2-c]pyridiniumbromid-hydrobromid 6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]- D

7-meth.y 1-1 H-pyrrolot23-c]pyridjiniuiBbronii<i 6-£(4-Ainmo-2-äüiyl-5-pyrimidmyl)-metliyi3- D

l,7-dimetay!-l H-pyrroloC23-c]pyridiniumbrorrudhydrobroniid

6-[i4-Ainino-2-äthyi-5-pyrinndinyl)-niethyl]- D'

7-methyl-6 H-pyrrok>[23-c]pyridtti

Ausbeute	Schmelzpunkt
	ro
44	269-270 (Zers.)
72	270—271 (Zers.)
32	191—192 (Zers.)
30	228—230 (Zers.)
41	235—237 (Zers.)
19	256—258 (Zere)
30	192—194 (Zere.1

Beispiel

6-[(4-Ainino-2-äthyl-5-pyrinüdinyIhrnethyl]-7-methvfthirao[23-cjpyridiniunichlorid-

hydrochlorid

Man legt 50 g 2-Aäiyi-4-anHao-5-Q}eti3Oxyn]etfayi- »ydiaidia. 50 g 7-MeAyith3eao[23-c3pyridjn und 500 ml Xyiol al emem oat einem Rückaußkühler. Führer, TherniOBieter and GaseiolaBrohr aasgestatteen 24-KoSiea vor. Ia dieses Gemisch leitet man

to während 301 Miniaea Cbl_OTWassemo%as mit einer dalurausreichendferf«^^ - --·

eingesetzt

Man ersetzt das Gasetnfaflrohrdami Bat einem Desta-

2 Standen aster

25 g 7-Meihyl-

11 12

40 Minuten unter Rückfluß. Am Ende der Rückfluß- Methanol (etwa 5 ml) auflöst. Man stellt den pH-Wert

Periode kühlt man das Reaktionsgemisch auf 65 C der Lösung durch Zugabe von einigen Tropfen wäß-

ab. dekantiert das Xylol und versetzt den Rückstand rigem konzentriertem Ammoniak auf etwa 8 ein. Die

mit 50 ml Acetonitril. Das erhaltene Gemisch wird Lösung wird über trocken eingefülltem Kieselgel H

etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und S in Chloroform/25% Methanol Chromatographien.

filtriert. Das dabei erhaltene feste 6-[(4-Amino-2-älhyl- Man erhält reines 6-[(4-Amino-2-athyl-5-pyrimidinyl)-

5-pyrimidinyl)-methyl]-7-methyIthieno[2,3-c]pyridi- methyl] - 7 - methyl -1 H - pyrrolo[2,3 - c]pyridinium-

niuinchlorid-hydroehlorid wird gewaschen. Das Pro- bromid (0,63 g) vom F. 255 bis 237°C.

dukt besitzt einen F. von 249 bis 250 C (Zers.). Man löst 200 mg des vorgenannten qualernären

Die vorstehend beschriebene Umsetzung kann auch io Bromids in 2 ml Methanol, stellt die Lösung mit

unter Verwendung von Chlorbenzol an Stelle von In wäßrigem LiOH auf einen pH-Wert von 8 ein

Xylol als Lösungsmittel durchgeführt werden; die und läßt das Produkt aus der Lösung auskristallisieren,

/weite Zugabe von 7 - Methylthieno[2,3 - cjpyridin Dabei erhält man 100 mg 6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyri-

unterblcibt dabei. Man erhält dasselbe Produkt, d.h. midinyl)-methyl]-7-methyl-6H-pyrrolo[2,3-c]pyridin

6-t<4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-7-rnethyl· "5 vom F. 192 bis 194°C.

thieno[2,3-c]pyridiniumchlorid-hydrochlorid. Durch Versetzen der Base mit 1 Mol Halogenwasser-

stoffsäurc erhält man umgekehrt wiederum das quater-

Beispiel 12 näre Halogenid.

6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-

7-mcthyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridiniumbromid und ²⁰ Präparate

6-r(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-methyl]- _w . , ,. - , ..„ ,, , . ,

7-methyl-6H-pyrrolo[2,3-c]_Pyridin , ^M*ⁿ vermischt dteerfindungsgemaße Verbindung

j vj L AVJ gleichmäßig mit den Tragerstoffen m den folgenden

Man trägt 420 mg Diisopolyäthylamin in eine Mengen:

Lösung von 1 g des Pyrimidinylmethylbromid-hydro- 25

bromids (I) und 0,44 g des Pyrrolopyridins (II) in 6 ml ^A· 6-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl-

Dimethylformamid ein. Das Gemisch rührt man methyl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridi-

16 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoff- niumchlorid-hydrochlorid 2,7 kg

atmosphäre. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert Weizen-Standardfuttermehl 42,6 kg

teilweise aus dem Gemisch aus; zur vollständigen Ab- 30 B. 5-[(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinyl)-

scheidung setzt man Äther hinzu. Nach Filtration und methyl]-4-mcthy1thieno[3,2-c]pyridi-

Trocknen an der Luft erhält man 1,6 g Rohprodukt, niumchlorid-hydrochlorid 4,5 kg

welches man zur Reinigung in Chloroform/25% Getrocknete Getreideschlempe 40,8 kg

Claims (1)

1. l',) eine Verbindung der allgemeinen Forme*

   Patentansprüche: 1. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel

   (D

   in der R einen Äthyl-, n-Propyl- oder Pentaflucräthylrest bedeutet, X ein Chlor- oder Bromion darstellt, b und c solche ganzen Zahlen bedeuten, daß die positive Ladung von b Mol des Kations durch r Mol neutralisiert ist und

   NH,