DE2302717A1 - Heterocyclische verbindungen - Google Patents
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Dr.Bk3 INpL-I
PATEHTANWÄIJe
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«Mönchen86, P.O.Box Si«Z45
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Oürref. 23
8 MDNCHEN 80
. 45 19. Januar 1973
Anwaltsakte-Nr.: 23 354
John Wyeth & Brother Ltd. Taplow, Maidenhead / England
"Heterocyclesehe Verbindungen"
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen,
Vielehe diese Verbindungen enthalten.
X/li
309830/1229
ORIGINAL INSPECTED
Die vorliegende Erfindung schafft neue heterocyclische Verbindungen
der allgemeinen Formel (I)
HR2COR
(D in welcher
-H
* -2COR
ein Ringsystem der allgemeinen Formel
HR2COR HR2COR /—Λ HR2COR
oder ^ ' R1
II(a) II(b) II(c)
darstellt, W einen Cycloalkyl-Rest, der 5 bis 7 Ringkohlenstoff
atome enthält, oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet, wobei alle diese Reste substituiert oder nichtsubstituiert
sein können, A einen niederen Alkylen-Rest,
einen Mono- oder Di-keto-niedrig-Alkylen-Rest oder einen
Hydroxy-niedrig-Alkylen-Rest, oder einen zweiwertigen Rest
der Formel -0-CH2CH(OH)CH2- oder -O-(niedrig-Alkylen)-Rest
309830/1229 " 3 "
darstellt, R einen substituierten oder nichtsubstituierten Phenylrest oder ein Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatoraen
bedeutet, R Wasserstoff, Halogen oder niedrig-Alkyl
ist, R Alkyl oder Aralkyl darstellt, wobei jedes substituiert sein kann, und X ein Anion bedeutet, und die Säureadditions-
und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen, worin
'-"2COR
ein Ringsystem der allgemeinen Formel(IIb) oder (lic) ist.
Die Erfindung umfaßt auch die wasserfreien Formen und die Hydrate der vors teilenden Verbindungen.
Es sei klargestellt, daß der hier angewandte Ausdruck nAlkylen"
sowohl geradkettige und verzweigtkettige Reste umfaßt, und der vorangestellte Ausdruck "niedrig" bedeutet, daß der
betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält (obwohl solche Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden),
unter dem Ausdruck "Aryl-" oder "Heteroaryl-Rest" wird ein
Radikal verstanden, das aromatischen Charakter aufweist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
309830/1229
ein Hingsystem der allgemeinen Formel II (b) oder II (e) ist,
zeigen eine oder mehrere der nachfolgenden pharmakologxschen
Aktivitäten: Wirkung auf das kardiovaskuläre System (wie z.B. blutdrucksenkende und/oder antihypertensive Aktivität),
Antihistamin-Wirkung und manchmal Wirkung auf das Zentralnervensystem (wie z.B. sedative oder krampfhemmmende Aktivitäten);,
wenn sie an warmblütigen Tieren getestet werden. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwisetienverbindungen
für die entsprechenden Verbindungen- der allgemeinen Formel I.
Äu&er den vorstehend erwähnten brauchbaren pharmazeutischen
Eigenschaften sind die aktiven neuen Verbindungen gemäß Erfindung Zwischenverbindungen für die Herstellung von anderen
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Beispiele für W sind niehtsubstituiertes Phenyl oder ein
Phenylrest, der durch eine oder mehrere Gruppen substituiert
ist, die gleich oder verschieden sein können und aus den nachfolgenden Gruppen ausgewählt sind: Halogen (beispielsweise
Fluor, Chlor oder Brom), niederes Alkyl (beispiels-
309*36/122*
weise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), niederes Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy), Nitro,
Amino (einschließend Alkyl- oder Dialky!-substituierte Aminogruppen,
insbesondere Dialkylamino, z.B, Dimethylamine oder Diäthylamino), Acylamino, insbesondere Alkanoylamino [zum
Beispiel Acetylamino(Acetamido)], Hydroxy, Carboxyl, niederes
Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy (z. B. Methylendioxy), Trihalogenalkyl (z.B. Trifluormethyl), Mercapto, Methylthio,
Methylsulfonyl, Phenyl und Phenyl, das durch einen
oder mehrere derjenigen Substituenten substituiert ist, die unmittelbar zuvor in Verbindung mit der substituierten
Phenylgruppe W erwähnt wurden. Weitere Beispiele von W sind Cycloalkyl (z.B. Cyclohexyl), 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl
(z.B. l,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl), Naphthyl- und Indenyl-Reste,
die substituiert oder nichtsubstituiert sein können, wie vorstehend für die substituierte Phenylgruppe W beschrieben,
und heterocyclische Reste wie z. B. Indolyl, Thienyl
(z. B. 2-Thienyl), Benzo[b]thienyl (beispielsweise 3-Benzo-[blthienyl,
Furyl, Pyrrolyl (z.B. 3-Pyrrolyl), Imidazolyl
(z.B. 4-ImidazoIyI), Pyrazolyl (z. B. 4-Pyrazoly]), Pyridyl
(z.B. 2- und 4-Pyridyl), Pyrimidinyl (z.B. 4-Pyriraidinyl),
Chinolyl (z.B. 2-Chinolyl), Thiazolyl (z.B. 2-, 4- und 5-Thiazolyl,
Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzimidazolyl (z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzo-l,4-dioxanyl (z.B. Benzo-1,4-dioxan-2-yl)
und Benzindolyl, insbesondere Benz[g]indolyl
309630/1229 " 6 "
(z.B. 3-Benz[g]-indolyl), wobei die heterocyclischen Reste nichtsubstituiert oder wie oben für die substituierte Phenylgruppe
W beschrieben, substituiert sein können.
Beispiele von A sind Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen,
Oxothylen, Oxalyl, Oxo-Propylen, Hydroxyäthylen und Hydroxypropylen.
Beispiele für R sind Wasserstoff, Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom) und niederes Alkyl (z. B. Methyl,
Äthyl, Propyl und Butyl). Beispiele für R sind die gleichen substitulierten Phenyl-Reste wie diejenigen, die bereits für
W besehrieben wurden und ferner Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyeloheptyl.
Beispiele für R sind niedere Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl,
Propyl oder Butyl oder Gycloalkyl-Gruppen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyeloheptyl. Die bevorzugten Aralkyl-Gruppen
für R sind Aryl-niedrig-Alkyl,.z.B. Benzyl und Phenäthyl.
Beispiele von Säureadditionssalzen sind solche, die aus anorganischen
und organischen Säuren gebildet sind, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z.B.
das Sulfat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Phosphat, SuIfonat (wie z.B. das Methansulfonat und p-Toluolsulfonat),
Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Format.
309630/1229
Die quaternären Ammoniumsalze der Verbindung der allgemeinen
Formel I, in denen die quaternisierende Gruppe eine solche ist, die unter milden Bedingungen entfernt werden kann,
z.B. durch Hydrogenolyse, sind wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung von anderen Verbindungen der allgemeinen
Formel I. Bevorzugte quaternär-e Ammoniumsalze sind solche der allgemeinen Formel III
HR2GOR
[Wl-A- )
[Wl-A- )
in welcher die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhan-
h
dene Doppelbindung bedeutet und R ein Arylmethyl-Rest, z.B.
dene Doppelbindung bedeutet und R ein Arylmethyl-Rest, z.B.
Trityl oder Benzyl, ist, X ein Anion darstellt, z.B. ein
1 2 Halogenidion, und [W], A9 R, R und R die gleiche Bedeutung
besitzen, wie sie in Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) definiert worden ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in einer Anzahl von Synthesewegen durch Aufbau des Moleküls aus geeigneten
Ausgangsmaterialien in bekannter Weise hergestellt
werden. Derartige, auf die Herstellung der neuen Verbindungen angewandte Verfahren /
der allgemeinen Formel (I) werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
309830/1229 " 8 "
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst das Acylieren einer Verbindung
der allgemeinen Formel (IV)
JB2H
'ir
mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R. COOH (in welcher R ein substituiertes oder niehtsübstituiertes
Phenyl oder Cycloalkyl ist). Als reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel R.COOH in dem vorstehend
angewandten Verfahren wird ein Halogenid (z.B. das Chlorid oder Bromid) oder ein Anhydrid bevorzugt. Andere
Beispiele von reaktiven Derivaten der Säure R.COOH, die eingesetzt
werden können, sind das Säureazid, gemischte Anhydride und aktive Ester. Außerdem können die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) auch durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit der Säure R.COOH in
Anwesenheit eines bekannten kondensierenden Mittels (z.B. eines Carbodiimide) hergestellt werden, oder indem man zuerst
die Afflinofunktion aktiviert (z.B. durch Bildung des Phosphazo-Derivates)
und anschließend mit der Säure R.COOH zur Reaktion bringt. Hinsichtlich der Einführung der -COR-Gruppe
in eine. Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann auf Greenstein und Winitz, "Chemistry of the Amino Acids" (John
309830/1229 " 9 "
Wiley & Sons., Inc., Publishers, I96I), Seiten 782 bis 883
und 9^3 bis 1108, Bezug genommen werden.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IV), in denen [W] verschieden von einem Indolyl-Rest ist, können
nach Verfahren hergestellt werden, die in der "complete specification" zu den britischen Anmeldungen 42090/70 und
3^376/71 der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung beschrieben
worden sind. Verbindungen, in denen [W] ein substituierter oder nichtsubstituierter Indolyl-Rest ist, können
nach analogen Verfahren zu denjenigen zur Herstellung der anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) hergestellt
werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher [W] ein substituierter
oder nichtsubstituierter Indolyl-Rest ist, umfaßt das Reduzieren der entsprechenden Verbindung, in welcher R eine
Acylgruppe ist. Beispielsweise kann eine Verbindung der all-
2
gemeinen Formel (IV), in welcher R Benzoyl ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) reduziert werden, wo-
gemeinen Formel (IV), in welcher R Benzoyl ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) reduziert werden, wo-
rin R Benzyl ist, und es kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der R2 Carbäthoxy (CO2Et) ist, zu einer
Verbindung reduziert werden, in welcher R CH, ist. Ein geeignetes reduzierendes Mittel ist Lithiumaluminiumhydrid.
- 10 -
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Wenn das Ringsystem
HH2H
ungesättigt ist, dann kann dieses ebenfalls gleichzeitig
reduziert werden.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfaßt das Umsetzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel
*" '' Τγ ieRftte*-
mit einem alkylierenden oder acylierenden Mittel der allgemeinen Formel (VI)
[W]-A-Y (VI)
1 2
(worin R, R , R und W die in Verbindung mit der allgemeinen
Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen)3 A die in Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) gegebene Definition
besitzt, wobei jedoch die unmittelbar zuvor angegebenen
309830/1229
Reste ausgeschlossen sind und Y. ein Halogenatom oder ein
äquivalentes Λ ersetzbares Atom oder Radikal ist, z.B. ein
organisches Sulfonyl-Radikal wie z.B. ein Tosyl-Radikal.
Wahlweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel
(Vb) oder (Ve) umgesetzt werden mit (i) einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
£W]-Aa-H (VII) in welcher die Kette A einen Epoxid-Rest, z.B.
enthält, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Kette A durch einen Hydroxy1-Rest substituiert
ist, oder (ii) einer Vinyl-substituierten Verbindung der
allgemeinen Formel
[W]-B (IX)
in welcher B ein geradkettiger oder verzweitkettiger Alkenyl-Rest,
vorzugsweise ein Viny1-Rest ist, zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher A ein
geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylen-Rest ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (VII), (VIII) und (IX) sind bekannte Verbindungen oder können nach Verfah-
- 12 -
309830/1229
ren hergestellt werden, die zur Herstellung von Verbindungen dieser Typen bekannt sind. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen
Formeln (Va), (Vb) und (Vc) können ganz allgemein
durch Acylieren einer entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel (X)
KR2H
und, falls erforderlich, durch Reduzieren des Ringsystems
zu dem entsprechenden Tetrahydropyridin- oder Piperidin-Ring hergestellt werden.
Ein'weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), in welcher
NR2COR
ein Ringsystem der allgemeinen Formeln (lib) oder (lic) darstellt
und A ein niederer Alkylen-oder ein Mono- oder Diketo-niedrig-Alkylen-Rest
ist, umfaßt eine Mannich-Reaktion
unter Verwendung eines Aldehyds, einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vb) oder (Vc) als sekundäres Amin und entweder
einer Verbindung WH (in welcher W die bereits angege-
309830/1229 " 13 "
benen Bedeutungen besitzt und dementsprechend WH als eine Verbindung betrachtet werden kann, die durch Addition eines
Wasserstoffatoms mit dem Radikal W gebildet ist, wobei die
Verbindung WH auch eine geeignete reaktive Stelle des literaturbekannten Typs enthält, um an der Mannich-Reaktion
teilzunehmen) oder eines Derivates von W, in welchem die Kette A bereits teilweise ausgebildet ist, und wobei die
teilweise ausgebildete Kette einen Ort des literturbekannten
Typs für die Teilnahme in der Mannich-Reaktion enthält.
Beispiele des letzteren Typs eines Derivates sind [W]-CH-,,
[W]-CO.CH.. und [WHCH ) -CH=CH, worin ρ eine ganze Zahl von
1 bis 3 ist, wobei diese Derivate bekannte Verbindungen sind oder gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
dieses Typs erhalten werden können. Wenn das Derivat dem dritten Beispiel angehört, wird das Produkt eine Dreifachbindung
in der Α-Kette enthalten und es kann diese zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert werden,
in welcher A ein riiedrig-Alkylen-Rest ist. Der in der vorstehenden
Reaktion eingesetzte Aldehyd kann Acetaldehyd oder Formaldehyd sein, der in der Form einer Lösung in einem
inerten Lösungsmittel als Paraformaldehyd, Metaldehyd oder
irgendeiner änderten polymeren Form, oder als gasförmiger
Formaldehyd, vorliegen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können herge-
- 14 -
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stellt werden, indem man als Ausgangsmaterial eine Verbindung
der allgemeinen Formel
EOOE2H E0Oe2h
N-A-T _ / h_a_t
XIIa
einsetzt, worin T eine bekannte Vorstufen-Gruppe von ¥ ist, und Umsetzen mit einem anderen Molekül von, für die Bildung
von W literturbekanntem Typ, In diesem Zusammenhang wird auf die Standard-Lehrbücher der organischen Chemie Bezug genommen,
wie z.B.: Paul Karrer, Organic Chemistry (Elsevier Publishing Company Inc., 1950), Fieser & Fieser, Organic
Chemistry, (Reinhold Publishing Corporation, 1956), Rodd, Chemistry of Carbon Compounds (Elsevier, Amsterdam, 1951"
1969)j Heterocyclic Compounds, herausgegeben durch Elderfield,
(John Wiley & Sons, Inc., I95O-I968) und Chemistry of the
Heterocyclic Compounds, herausgegeben durch Weisseberger (Interseience,1954). Als Beispiel für T kann-COOAlkyl,
-CO.CH2-OH und -CH2.CH(0Alkyl)p erwähnt werden, worin das
Alkyl einen niederen Alkylrest bedeutet. Als Beispiele für Reaktionsteilnehmer, von denen bekannt ist, daß sie mit T
reagieren, können o-Phenylendiamin, 1-Naphthylhydrazin oder
eine Mischung von Formaldehyd und Ammoniak erwähnt xsrerden.
3Q9330/1 "29 -■-... - - ib -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa oder XIIb können nach dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung
von ähnlichen Verbindungen erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchem
HR2COR
ein Ringsystem der allgemeinen Formel lib oder Hc darstellt,
1 2
W3 'R5 R und R die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel
(I) definierten Bedeutungen besitzen und A ein niederer Alkylen-Rest ist9 umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der
allgemeinen Formel (XV)
[W]-A-OH (XV)
(in welcher W und A die unmittelbar vorher angegebenen Bedeutungen
besitzen) mit einer Verbindung der allgemeinen
1 2 Formel (Vb) oder (Vc) (worin R, R und R die unmittelbar
zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen).
Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. in Anwesenheit von Raney-Nickel durchgeführt.
Ein organisches Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wird üblicherweise angewandt, z.B.
Xylol, Toluol oder Benzol. Vorzugsweise wird die Reaktion
309830/12 29 - 16 -
durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer unter Rückfluß in · einem, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
z.B. Xylol, durchgeführt und das während der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Falls
erforderlich, können reaktive Substituentengruppen während einer Reaktion blockiert und später wieder von der Schutzgruppe
befreit werden.
Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herzustellen,
in welcher A ein Mono-keto-niedrig-Alkylen-Rest der allgemeinen
Formel -CO.(CH2) ist, in welcher m einen Wert von
1 bis 5 besitzt, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
[W]-H (XVI)
acyliert(Friedel-Crafts) werden, mit einem Säurehalogenid
der allgemeinen Formel
Bezüglich näherer Details dieser Reaktion wird auf die Veröffentlichung
G.A.Olah, "The Friedel-Crafts and related reactions", Volume 3 (Interscience Publishers, 1964), hingewiesen.
Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch
309830/1229 - 17 -
durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wie vorstehend definiert, unter milden Bedingungen,
4 wie z.B. zur Entfernung der Gruppe R , hergestellt werden.
4
Vorzugsweise wird die Gruppe R durch Hydrogenolyse unter Standard-Bedingungen entfernt, z.B. unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, eines Platin-Katalysators oder eines Nickel-Katalysators . In dieser Reaktion kann ein Mono- oder Diketo-niedrig-Alkylen-Rest A ebenso zu einem entsprechenden Hydroxy-niedrig-Alkylen-Rest A reduziert werden. Wenn die Ketoverbindung gewünscht wird, kann sie durch Oxidation des Endproduktes erhalten werden.. Falls zur Entfernung der Grup-
Vorzugsweise wird die Gruppe R durch Hydrogenolyse unter Standard-Bedingungen entfernt, z.B. unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, eines Platin-Katalysators oder eines Nickel-Katalysators . In dieser Reaktion kann ein Mono- oder Diketo-niedrig-Alkylen-Rest A ebenso zu einem entsprechenden Hydroxy-niedrig-Alkylen-Rest A reduziert werden. Wenn die Ketoverbindung gewünscht wird, kann sie durch Oxidation des Endproduktes erhalten werden.. Falls zur Entfernung der Grup-
4
pe R eine Hydrogenolyse-Reaktion angewandt wurde, und die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung in dem heterocyclischen Ring vorhanden ist (d.h.,daß eine Tetrahydropyridin-Verbindung angewandt wurde) wird diese Doppelbindung reduziert werden, so daß das Endprodukt eine Piperidin-Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist. Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung zugegen ist, gewünscht wird, kann diese durch Behandlung der Verbindung O) unter anderen Bedingungen erhalten werden, die eine Entfernung der Gruppe
pe R eine Hydrogenolyse-Reaktion angewandt wurde, und die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung in dem heterocyclischen Ring vorhanden ist (d.h.,daß eine Tetrahydropyridin-Verbindung angewandt wurde) wird diese Doppelbindung reduziert werden, so daß das Endprodukt eine Piperidin-Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist. Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung zugegen ist, gewünscht wird, kann diese durch Behandlung der Verbindung O) unter anderen Bedingungen erhalten werden, die eine Entfernung der Gruppe
4
R bewirken, ohne die Doppelbindung abzusättigen.
R bewirken, ohne die Doppelbindung abzusättigen.
Anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in
309830/1229 " l8 "
welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, kann irgendein anderes Ausgangsmaterial angewandt werden, in dem
R eine organische Gruppe darstellt, die unter milden Bedingungen
leicht entfernt werden kann.
Andere Bedingungen, die zur Entfernung der Gruppe R wirksam sein können, sind die Behandlung mit einer Säure, z.B.
mit Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, zur Entfernung
einer Trityl-Gruppe oder die Behandlung mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
Die bevorzugten Gruppen R in dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (III) sind Arylmethyl-Reste wie z.B. Benzyl,
Diphenylmethyl, Trityl oder Naphthy!methyl.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen [W] ein substituierter oder nxchtsubstxtuxerter Indolyl-Rest ist,
z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)
CXV iü)
1 2
in welcher R, R , R und A die gleichen Bedeutungen aufweisen,
wie sie im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) an^e-
0/1229
VZ
geben sind, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Aralkyl
oder Aroyl ist, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Aryl bedeutet, R Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkoxy, Hydroxy
oder niedrig-Alkyl darstellt, können auch nach der Fischer-Indolsynthese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Λ λ ςτ C *7
durchgeführt werden, worin R, R , R , R , R , R' und A die gleiche Bedeutung wie unmittelbar zuvor angegeben, besitzen.
Das Ausgangsmaterial kann durch Kondensation eines Phenylhydrazins
der allgemeinen Formel
ep · ■■■..-
mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel
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- 20 -
Λ
O CC f~i
hergestellt werden, in welchen Formeln 'RjR3RjRjR,
R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV), in welchen [WJ ein substituierter oder nichtsubstituierter Indolyl-Rest ist,
können auch durch eine Fsicher-Indolsynthese analog zu der eben beschriebenen erhalten werden.
Die oben beschriebenen Reaktionen werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionbedingungen
inert ist, z.B. in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Propan-2-ol, Äther, Dioxan, Dimethylformamid, Pyridin, Wasser,
Dimethoxyäthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Essigsäure oder Mischungen derartiger Lösungsmittel. Das
meistgeeignete Lösungsmittelsystem wird ausgewählt und es variiert in Abhängigkeit von den besonderen, angewandten
Reaktionsteilnehmern. Falls erforderlich, können die Reaktionsteilnehmer in Lösung unter Rückfluß erhitzt werden, und
falls notwendig, kann man ebenso unter hohen Drucken erhitzen. Sobald eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten
worden ist, können, falls erforderlich, ein oder mehrere Substituenten in dem Molekül in einen anderen Substituenten
umgewandelt werden, jeder innerhalb seiner eigenen Bedeutung, die in Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) angegeben
worden ist. Wenn eine Verbidnung hergestellt wird, in welcher
309830/1229
'-""2COR
das Pyridinium-Ringsystem der allgemeinen Formel (Ha) darstellt,
kann diese selektiv zu einer Verbindung der anderen Ringsysteme mit niedrigerem Oxidationszustand reduziert
werden. So liefert z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid, das Tetrahydropyridin-Ringsystem der allgemeinen
Formel (lib). Andererseits führt die katalytische Hydrierung, z.B. in Anwesenheit von Raney-Nickel oder einem
Platin-Katalysator, oder eine sorgfältige Reduktion mit einem Hydrid-Übertragungsmittel (wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid)
zu einem Piperidin-Ringsystem der allgemeinen Formel (lic). In ähnlicher Weise kann, wenn eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) hergestellt wird, in welcher
-3:
HE2OOE
das Tetrahydropyridin-Ringsystem der allgemeinen Formel(Hb)
darstellt, diese ebenso zu dem Piperidin-Ringsystem der allgemeinen Formel (lic) reduziert werden.
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- 22 -
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt
wird, in welcher die Kette A eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthält, dann kann diese Kette selektiv reduziert
werden. Beispielsweise kann, wenn A der Oxalyl-Rest CO.CO- ist, dieser unter milden Bedingungen, wie z.B.
durch ein Hydrid-Übertragungsmittel (insbesondere Lithiumaluminiumhydrid) zum -CH-CHp-Rest reduziert werden. Wenn A
OH
der -CO-CHp-Rest ist, kann dieser mit einem Alkalimetall-
der -CO-CHp-Rest ist, kann dieser mit einem Alkalimetall-
borhydrid zum -CH.CHp-Rest reduziert werden. Wenn der Oxalyl-
!
OH
OH
Rest unter drastischeren· Bedingungen reduziert wird, erhält man die Äthylenkette -CHp-CHp-.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann zur Entfernung der -COR-Gruppe hydrolysiert und das Produkt anschließend
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer unterschiedlichen - COR-Gruppe acyliert werden.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, in welcher der Rest W einen oder mehrere Methoxy-Substituenten
besitzt, kann man in bekannter Weise zur entsprechenden Hydroxylverbindung hydrolysieren. Außerdem kann,
wenn der Rest W einen iJitro-Substituenten aufweist, dieser in bekannter Weise zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert
werden, die wiederum weiter acyliert oder alkyliert
309 830/1229
werden kann.
Palls erforderlieh9 können in irgendeiner der vorstehend
beschriebenen Reaktionen reaktive Substituentengruppen während einer Reaktion blockiert und in einem späteren
Zeitpunkt wieder in Freiheit gesetzt werden. Wie bereits angegeben., enthalten die neuen Tetrahydropyridin- und
Piperidin-Verbindungen 3 die durch die Erfindung geschaffen
werdenj ein basisches Stickstoffatom und sie können dementsprechend
Säureadditionssalze mit Säure (insbesondere mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren) oder quaternäre Ammoniumsalze
bilden, z.B. mit Alky!halogeniden oder Aralkylhalogeniden
(insbesondere Methyljodid oder Benzylchlorid oder
-bromid). Die Säureadditionssalze können entweder in' situ
während der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt und daraus isoliert werden9 oder es kann eine freie Base mit
der geeigneten Säure in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels behandelt und anschließend das Salz isoliert
werden. Die quaternären Salze können durch Behandeln der freien Base mit dem geeigneten Halogenid in Anwesenheit oder
Abwesenheit eines Lösungsmittels hergestellt werden.
Die Erfindung schließt ferner pharmazeutische Zubereitungen einj welche als aktiven Bestandteil eine aktive Verbindung
der allgemeinen Formel (I) wie oben definiertaenthalten.Die
- 24 309830/1229
aktive Verbindung kann, falls gewünscht, fein pulverisiert
vorliegen. Außer dem aktiven Bestandteil können die Zubereitungen auch einen nichttoxischen Träger enthalten. Es
kann irgendein geeigneter, dem Fachmann bekannter Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen angewandt
werden. In einer derartigen Zubereitung kann der Träger ein Peststoff, eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines
Feststoffes und einer Flüssigkeit sein. Feste Zubereitungen umfassen Pulver, Tablettenjund Kapseln. Ein fester
Träger kann aus einem oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Losungsvermittler,
Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-zerteilende
Mittel wirken können; er kann ebenso ein Verkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter
Feststoff,- der in Mischung mit dem feinzerteilten aktiven Bestandteil vorliegt. In Tabletten ist der aktive Bestandteil
mit einem Träger gemischt, welcher in geeigneten Verhältnissen die erforderlichen Bindungseigenschaften besitzt
und zur gewünschten Form und Größe verpresst ist. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99 3 insbesondere
bevorzugt von 10 bis 80 % an aktivem Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat,
Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
ein niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter.
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Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Bildung eines aktiven
Bestandteils mit einem Verkapslungsmaterial als Träger zur Herstellung einer Kapsel umfassen, in welcher der aktive
Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) vom Träger umgeben ist, der auf diese Weise in Verbindung damit steht,
ähnliche Kachets sind ebenfalls eingeschlossen.
Sterile Zubereitungen in flüssiger Form umfassen sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Syrupe und Elixiere.
Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren sterilen Flüssigträger gelöst oder suspendiert sein,
wie z.B. in sterilem Wasser, einem sterilen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von beiden. Vorzugsweise
ist ein flüssiger Träger ein solcher, der für parenterale Injektion geeignet ist. Wo der aktive Bestandteil ausreichend
löslich ist, kann er in einer normalen Salzlösung als Träger aufgelöst werden; wenn er in zu hohem Maße unlöslich
dafür ist, kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in wässerigen Propylenglykol-
oder Polyäthylenglykol-Lösungen, aufgelöst werden. Gewöhnlich ist wässeriges Propylenglykol, das von 10 bis 75 Gew.-ί
Glykol enthält, geeignet. In anderen Fällen können Zubereitungen durch Dispergieren des feinzerteilten aktiven Bestandteils
in wässeriger Stärke oder in Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten öl, z.B. in Arachis-
- 26 309 8 3 0/1229
- 2β -
öl, hergestellt werden. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen darstellen,
können für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden. In vielen Fällen ist eine
Verbindung oral verabreicht aktiv und kann als Zubereitung in flüssiger oder in fester Form per os verabreicht werden.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosis-Form
vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen an
aktivem Bestandteil enthalten; die Einheitsdosis-Form kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung spezifische
Mengen der Zubereitung enthält, z.B. verpackte Pulver oder Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosis-Form kann
eine Kapsel, ein Kachet oder die Tablette selbst sein oder sie kann eine geeignete Anzahl von irgendwelchen dieser in
der Verpackungsform sein. Die Menge an aktivem Bestandteil in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann variiert oder
eingestellt werden von 5 mg oder darunter bis zu 500 mg oder mehr, gemäß dem besonderen Erfordernis und der Aktivität
des aktiven Bestandteils. Die Erfindung umfaßt ebenso die Verbindung in Abwesenheit eines Trägers, wo die Verbindungen
in Einheitsdosis-Form vorliegen.
Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung:
309830/1229 _ 2? _
Beispiel 1
3-[2-(4-Äthoxycarbonylamino-l-piperidyl)-äthyl]indol
4-Amino-l-[2-(3-indolyl)äthyl]piperidin (1,3 g) wurde in MethylendiChlorid (250 ml), das Triäthylamin (0,51 g)
enthielt, gelöst und zu der gerührten Lösung Äthylchloroformat (0,54 g) in Methylenchlorid (15 ml) im Verlaufe von
5 Min. zugegeben. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) extrahiert
und die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO^) und zu einem öl eingeengt. Trituration in Äther lieferte die
Titelverbindung als Hydrat, ein cremeartiger Peststoff (0,87g)
der aus wässerigem Äthanol in Form farbloser Nadeln auskristallisierte, Fp. 80 bis 82°.
Analyse für C18H25N3O2. 1 1/2 H20: Gefunden : C 63,34 % H 8,35 % N 12,04 % Berechnet: C 63,13 % H 8,24 % N 12,27 %
Analyse für C18H25N3O2. 1 1/2 H20: Gefunden : C 63,34 % H 8,35 % N 12,04 % Berechnet: C 63,13 % H 8,24 % N 12,27 %
3-[2-(4-Methylamino-1-piperidy1)-äthyl]-indol
3-[2-(4-Äthoxycarbonylamino-l-piperidvyl)äthyl]-indol5Hydrat
(7,96 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (10,0 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (250 ml)
zugegeben, und die Mischung 4 Stunden lang am Rückfluß er-
- 28 309830/1229
hitzt. Zur .Zersetzung des nicht reagierten Hydrids wurde
Wasser (30 ml) tropfenweise zugegeben, die Mischung filtriert
und eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt als öl erhielt, das bei Trituration in Äther (1,21 g) fest
wurde. Ein Teil davon wurde in das Hydrochlorid (Nadeln aus äthanolischer HCl/Äther), PP. 251,1° umgewandelt.
Analyse für C^H N .2 HCl.1/4H2O:
Gefunden : C 51 A^ % H 7,61 % N 12,20 % Berechnet: C 57,40 % H 7,68 %9 N 12,55 %
Gefunden : C 51 A^ % H 7,61 % N 12,20 % Berechnet: C 57,40 % H 7,68 %9 N 12,55 %
3-[2-(4-N-Methylbenzamido-l-piperidyl)äthyl3-indol
3-[2-(4-Methylamino-l-piperidyl)äthyl]indol (freie Base aus
Beispiel 2) (5,05 g) wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und eine Lösung von Kaliumcarbonat (2,72 g) in Wasser (100 ml)
zugegeben. Zu der gerührten Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von Benzoylchlorid (2,76 g) in Chloroform (50 ml)
zugesetzt. Es wurde eine Stunden lang weitergerührt, die Chloroform-Phase abgetrennt und die wässerige Phase nochmals
mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO1J, mit Tierkohle
behandelt, abfiltriert und eingedampft, wobei man ein öl erhielt, das beim Stehen auskristallisierte. Dieses wurde
in Äthanol- HCl gelöst und bis zur beginnenden Kristall!-
309830/1229 - 29 -
sation Äthylacetat zugegen. Filtration lieferte die Titelverbindung
in Form des Hydrochlorids als farblose Nadeln (6,43 g), Fp. 216 bis 2l8°.
Analyse für C ,H „NO.HCl:
Gefunden : C 69,27 % H 7,08 % N 10,33 % Berechnet: C 69,41 % H 7,09 % N 10,56 %
Analyse für C ,H „NO.HCl:
Gefunden : C 69,27 % H 7,08 % N 10,33 % Berechnet: C 69,41 % H 7,09 % N 10,56 %
5-Benzyloxy-3~[2-(4-CN-benzylbenzamido3piperidino)äthyl]-indol
A. 5-Benzyloxyindol-3-glyoxyloylchlorid (23,2 g) wurde
portionsweise zu einer gerührten Lösung von 4-Benzamidopiperidin
(30,2 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (1200 ml)
zugegeben. Nach 1 Stunde wurde der erhaltene Feststoff gesammelt, in Wasser (1 1) suspendiert und 1 Stunde lang gerührt.
Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet, und man erhiolt 4-Benzamido-l-(5-benzyloxyindol-3-glyoxyloyDpiperidin
(34,49 g), Fp. 264°. Analyse für C39H27N3O4:
Gefunden : C 71,85 % H 5,67 % N 8,66 %
Berechnet: C 72,33 % H 5,65 % N 8,73 %.
D. Das vorstehende Produkt (33,83 g) wurde portionsweise
zu einer gerührten, am Rückfluß befindlichen Suspension von
- 30 309830/1229
Lithiumaluminiuinhydrid (20 g) in trockenem Tetrahydrofuran
(85O ml) zugegeben. Das Rühren und das Erhitzen unter
Rückfluß wurden 4 Stunden lang fortgesetzt, anschließend Wasser (20 ml) und 2n-Natriumhydroxid-Lösung (40 ml} sorgfältig
tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 20 Min. fortgesetzt, anschließend die Mischung abfiltriert
und das anorganische Material gut mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen.
Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden eingedampft und das restliche öl in heißem Äthanol gelöst und gerade
mit äthanolischer HCl sauer gemacht, wonach man 3-[2-(4-Benzylaminopiperidino)-äthyl-5-benzyloxyindol,DihydrochloridjHemihydrat
(31,03 g), mit einem Fp. von 210 erhielt.
Analyse für C3 H NO.2HCl.
Gefunden : C 66,75 % H 6,71 % N 7,95 %
Berechnet: C 66,78 ^ H 6,96 % N 8,06 %
C. Das vorstehende Produkt (2,6l g) und Kaliumcarbonat
(2,76 g) wurden mit Wasser (50 ml) und Methylenchlorid(50 ml) bis zur Auflösung gerührt. Benzoylchlorid (85O mg) wurde
tropfenweise zugegeben und das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und erneut mit
Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet und eingeengt. Die Behandlung des zu-
309830/1229 "" Λ
rückbleibenden Öls mit äthanolischer HCl lieferte die Titelverbindung als Hydrochlorid,Hemihydrat (2,52 g), Pp.
265° (Zers.)
Analyse für C gH JJ O3.HCl.1/2HO:
Gefunden : C 73,64 % H 6,78 % N 6,98 %
Berechnet: C 73,39 % H 6,67 % N 7,13 %
Beispiel 5
5-Hydroxy-3-[2-(4-benzylbenzamido3-l-piperidyl)äthyl]indol
Teil C von Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch ohne die endgültige
Umwandlung in das Hydrochlorid und die Base (1,40 g)
wurde in Essigsäure (25 ml) in Anwesenheit von 5 % Palladiumauf-Aktivkohle
bei 50° und 50 psi (3,50 kg/cm2) während 6 Stunden hydriert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt,
filtriert und eingeengt. Die Behandlung des Rückstandes mit äthanolischer HCl lieferte das Hydrochlorid des Produkts
(86O mg), das aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wurde und das Hydroehlorid,Hydrat der Titelverbindung
als blaßrosa Prismen vom Fp. 180 C ergab.
Analyse für C29H31N3°2» HC1-H 2 0:
Gefunden : C 68,44 % H 6,64 % N 8,19 % Berechnet: C 68,55 % H 6,75 % N 8,27 %
- 32 309830/1229
Beispiel 6
2-[2-(4~N-Methylbenzamido-l-piperidyl)äthyl3naphthalin
4-Amino-l-[2-(2-naphthyl)äthyl]piperidin wird mit Äthyl-
_ chlor of or-mat gemäß den Bedingungen des Beispiels 1 zum
Äthoxycarbonylamino-Derivat acyliert, das nach den in Beispiel
2 beschriebenen Bedingungen zum entsprechenden N-Methylamin
reduziert wird. Benzoylierung gemäß den Bedingungen des Beispiels 3 liefert dann die Titelverbindung in Form
des Hydrochloride; Fp. 283,2°.
Analyse für C25H28N2CHCl:
Gefunden : C 73,44 % H 7,17 % N 6,9 % Berechnet: C 73,41 % H 7,15 % N 6,85 %
Analyse für C25H28N2CHCl:
Gefunden : C 73,44 % H 7,17 % N 6,9 % Berechnet: C 73,41 % H 7,15 % N 6,85 %
Es wurde nach den Bedingungen des Beispiels 6, jedoch unter
Verwendung von 4-Amino-l-(3-benzoylpropyl)piperidin anstelle von 4-Amino-l-[2-(2-naphthyl)äthyl]piperidin die Titelverbindung
als Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 8 N-[2-(4-Pyridyl)äthyl-4-piperidyl3-N-methylbenzamid
Die Titelverbindung wird aus 4-Amino-l-[2-(4-pyridyl)äthyl]-
309830/1229 " 33 -
piperidin nach den in den Beispielen 6 und 1J beschriebenen
Bedingungen hergestellt.
Beispiel 9
3-[2-(4-N-Äthylbenzamido-1-piperidy1)äthy13 indol
A. 4-Acetamido-1-[2-(3-indoIyI)äthy1]piperidin wird mit
Lithiumaluminiumhydrid nach den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen zum 3-£2-(4-£thylamino-l-piperidyl)äthyl3indol
reduziert.
B. Das vorstehende Amin wird unter den in Beispiel 3 beschriebenen
Bedingungen zum Hydrochlorid der Titelverbindung benzoyliert.
1-[2-(Cyclohexyl)äthy1]-4(N-methylbenzamido)piperidin
4-Methylamino-l-[2-cyclohexyläthyl]piperidin wird mit Benzoylchlorid
nach dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt und liefert die Titelverbindung, die als Hydrochlorid isoliert wird.
- 34-309830/1229
Claims (19)
1. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
[W3<A-1
HR2COR
in welcher
-JC
KH2COE
ein Ringsystem der allgemeinen Formel
NR2COR
R1 X
n(a)
darstellt, W einen Cycloalkyl-Rest, der 5 bis 7 Ringkohlenstoff
atome enthält, oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet, wobei alle Reste substituiert oder nichtsubstituiert
sein können,. A einen niedrig-Alkylen-Rest, einen Mono- oder
Di-keto-niedrig-Alkylen-Rest oder einen Hydroxy-niedrig-Alkylen-Rest,
oder einen zweiwertigen Rest der allgemeinen
= 35 -
309830/1229
Formel -O-CH CH(OH)CH - oder -Q-(niedrig-Alkylen)- darstellt
, R einen substituierten oder nichtsubstituierten
Phenyl-Rest oder ein Cycloalkyl mit von 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff, Halogen oder nied-
Phenyl-Rest oder ein Cycloalkyl mit von 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff, Halogen oder nied-
2
rig-Alkyl ist, R Alkyl oder Aralkyl darstellt, wobei jedes substituiert sein kann und X ein Anion bedeutet, und die
Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen, worin
rig-Alkyl ist, R Alkyl oder Aralkyl darstellt, wobei jedes substituiert sein kann und X ein Anion bedeutet, und die
Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen, worin
NR2COR
ein Ringsystem der allgemeinen Formel (Hb) oder (lic) ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ¥ ein Indolyl-Rest ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W ein substituierter oder nichtsubstituierter Phenyl-Rest
ist.
ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Yi ein ß-Naphthyl-Rest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- 36 309830/122y
W ein Pyridyl-Rest ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Äthylen-Rest ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß A der Rest -CO.CH-CH CH - ist.
9» Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem .der
Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
KR2COR
ein Ringsystem der allgemeinen Formel (lib) oder (lic), wie
vorstehend definiert, ist und die Säureadditionssalze derselben.
10. 3-[2-(4-N-Methylbenzamido-l-piperidyl)äthyl]-indol und
die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung .
- 37 309830/1229
11. 2-[2-(4-N-Methylbenzamido~l-piperidyl)äthyl]naphthalin
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung.
12. Verbindung nach Anspruch 1, wie vorstehend, beschrieben
unter Bezugnahme auf eines der Beispiele 3 bis 9·
13. Verbindung nach Anspruch 1, im wesentlichen wie vorstehend
beschrieben unter Bezugnahme auf Beispiel 10.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es das
Acylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
^ NR2H
[V]-A-N T^" (IV)
[V]-A-N T^" (IV)
1*2
in welcher W, A, R und R die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmittel umfaßt, das die Gruppe RCO enthält, worin R die oben beschriebene Bedeutung besitzt.
in welcher W, A, R und R die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmittel umfaßt, das die Gruppe RCO enthält, worin R die oben beschriebene Bedeutung besitzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
das Acylierungsmittel ein reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel RCOOII ist.
309830/1229 -38-
l6. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Derivat ein Säurechlorid oder -bromid
ist.
17· Verfahren nach Anspruch 14, im wesentlichen wie vorstehend
beschrieben unter Bezugnahme auf irgendeines der Beispiele 3, 4 oder 6 bis 9·
18. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12 und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, in Form einer Einheitsdosis.
309830/1229
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|---|---|---|---|
| GB272072A GB1404003A (en) | 1972-01-20 | 1972-01-20 | N-substituted-4-amidopiperidines tetrahydropyridines and pyridines |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2302717A1 true DE2302717A1 (de) | 1973-07-26 |
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|---|---|---|---|
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