DE2301541A1 - 1-(2-substituierte chromonyloxy)-2hydroxy-3-(substituierte phenoxy)propane - Google Patents
1-(2-substituierte chromonyloxy)-2hydroxy-3-(substituierte phenoxy)propaneInfo
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Description
"1-(2-Substituierte Chromonyloxy)-2-hydroxy-;5-(substituierte phenoxy)propane"
In den folgenden Formeln I, Il und IV bedeutet R wasserst
off atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein nicht toxisches Kation und R , R^, R , Br und R
jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Garboxyl-, Oarbalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Trihalogenmethyl-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein Halogenatom.
Bestimmte 1-(2-substituierte 0hromonyloxy)-2-hydroxy-3-(substituierte
phenoxy)propane (Formel I)
309836/12U
können synthetisiert werden aus Bis-(substituierte Phenoxy)-propanen
(Formel II),
*CH,
-CII2-O
durch Kondensation mit Diäthyloxalat in Gegenwart von
Natriumäthoxid und anschließende Cyclisierung mit einem Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure
oder einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und einem niederen Alkohol, enthaltend bis zu 4 Kohlenstoff atome.
Die Bis(phenoxy)pcopan-Zwischenprodukte (Formel II) werden
hergestellt durch Umsetzung eines Dihydroxyacetophenons
(Formel III),
(III)
mit einem Phenylglycidyläther (Formel IV)
309836/1214
H2C-CH-Qi2-O
(IV)
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines
Katalysators.
Die 1 - ( 2~Ghromonylo3cy)-2~hydroxy-3- (phenoxy)propane
(Formel I) sind geeignet zur Behandlung von Allergien bei Säugetieren. Die Bis (phenoxy)propane (Formel II) sind
geeignet als Zwischenprodukte "bei der Synthese der zuletzt genannten Verbindungen. Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formeln I und II werden beschrieben. Verfahren zur Behandlung von Allergien bei Säugetieren
unter Anwendung von Verbindungen der Formel I werden ebenfalls beschrieben.
Allergisches Asthma, Heufieber und andere anaphylecbischen
Zustände werden behandelt durch eine Vielzahl von Chemotherapeutica,für die die' folgenden repräsentativ sind:
Bestimmte Xanthinverbindungen, besonders Aminophyillin;
einige sympathomimetische Amine, wie Epinephrin; ausgewählte Cortico-Steroide und Dinatriumcromoglycat .
Die erfindungsgemäßen 1-(2~substituierten Chromonyloxy)-2-hydroxy-3-(substituierten
phenoxy)-propane zeigen therapeutische Eignung zur Behandlung derartiger allergischer
Zustände.
Khellin, 4-,9-Dimethoxy-7-methyl-5H-furo^f"3,2-g_7/~1_7-benzo-pyran-5-oD·
(Formel V),
309836/12U
(ν)
wurde zuerst isoliert und die Struktur bestimmt von Späth und G-ruber (Ber. 71: 106 /"1938^7)· Khellin wurde
anschließend als Coronar-Vasodilator und als Bronchodilator angewandt und als Mittel zur Behandlung von Eoliken.
Strukturelle Modifikationen von Ehellin führten zur Synthese von 5-alkoxy-substituierten Chromon-2-carbonsäuren
(.Formel VI),
■P Q—X
(VI)
in der X eine Vielzahl verschieden substituierter Alkylseitenketten
sein kann. Verbindungen der Formel VI sind beschrieben von Ellis und Wragg und von Fitzmaurice et al.
in GB-PS 1 04-9 289 (1966) und 1 093 673 (1967). Derartige
Chromonderivate zeigen eine biologische Wirksamkeit bei der Behandlung allergischer Zustände, aber diese Wirksamkeit
ist von kurzer Dauer (s. Gox et al., Adv. Drug Res., 5: 118
/~197O_7)· Aufgrund dieser zuletzt genannten Eigenschaft
besitzen die 5-älkoxy-substituierten Ghromon-2-carbonsäuren
eine beschränkte Anwendbarkeit.
Klinisch geeignete substituierte Bis-(2-carboxychromonyloxy)-Derivate
wurden beschrieben von Fitzmaurice et al. in
— 5 — 308836/1.2 U
GB-PS 1 144 905 (1969), besonders das Dinatriumchromoglycat
oder 1,3-Di(2-carboxy-4-oxochromon-5-yloxy)-2-hydroxypropandinatriumsalz
(Formel VII)
η-CH2-CH (OH) -CH2
(VII)
Das Dinatriumchromoglycat ist im Handel bekannt als Intal
und wird angewandt zur Behandlung von allergischem Bronchialasthma. Es führt jedoch zu verschiedenen ungünstigen
Nebenwirkungen.
Die folgenden Definitionen werden in der folgenden Beschreibung angewandt:
(a) Bei jeder Strukturformel in der Beschreibung bedeutet
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder ein nicht toxisches pharmazeutisch geeignetes Eation\
(b) auch in jeder Strukturformel bedeuten R, R^, R , R^ und
R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-r
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxy-, Garbalkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogenmethyl-, Nitro-, Cyano- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
(c) Kohlenstoff atome in den Ringen der Verbindungen sind im
Uhrzeigersinn numeriert, wenn der Ring heteropolycyclisch ist
309836/12U
erhält das Heteroatom die Hummer 1 und alle anderen Atome in dem Ring werden anschließend im Uhrzeigersinn numeriert
außer den Atomen an der Ringverbindung. D.h. Chromon(benzo-ypyron)
wird folgendermaßen numeriert:
C5)
(2
C7)
(d) Der Ausdruck "2-substituierte Chromonyloxyeinheit"
bezeichnet die folgende chemische Formel:
Die Bezeichnung der Kohlenstoffatome in dieser Struktur folgt der Definition c, die oben angegeben ist. R hat die
unter a angegebene Bedeutung.
(e) Der Ausdruck "substituierte Phenoxyeinheit" bezeichnet
die Struktur: . ·. .6
ir
2 3 U. 5 E K
in der R , R^, R , Br und R die · oben unter b angegebene
Bedeutung haben.
3Q9836/12U
Die Erfindung "betrifft bestimmte 1-(2-substituierte
Chromonyloxy)~2-hydroxy-3-(substituierte phenoxy)propane
(Formel I):
(5)
R1O-C
0 » CHU · CH COH)-CH0-O
(7) Z 2
Die 2-substituierte Chr omonyl oxy einheit ist an den Ee st
der Formel I in den Kohlenstoffatomen 5» 6, 7 oder 8 gebunden.
Die Bindungßlagen 5j 6 oder 7 sind bevorzugt, Wie durch
die Formel (Ia), (Ib) und (Ic) angegeben ist.
CH2-CH(OH)-CH2 —Ο
R6
CIa)
.CH2-CK(OII)-CH2
(Ib)
309836/12U
(Ic)
Bei der substituierten Phenoxyeinheit der Formel I ist jedes R , R , R , R^ und R ein wie oben definierter Substituent,
Es ist bevorzugt, daß (a) entweder alle Substituenten
P 6
R bis R Wasserstoffatome sind oder (b) nur drei der Sub-
R bis R Wasserstoffatome sind oder (b) nur drei der Sub-
p (->
stituenten R bis R Wasserstoffatome, während die anderen beiden Substituenten keine Wasserstoffatome sind. Bevorzugte substituierte Phenoxygruppen der Formel I sind u.a. die:
stituenten R bis R Wasserstoffatome, während die anderen beiden Substituenten keine Wasserstoffatome sind. Bevorzugte substituierte Phenoxygruppen der Formel I sind u.a. die:
Phenoxy-,
p-Bromphenoxy-, p-Chlorphenoxy-,
p-Fluorphenoxy-, p-Methoxyphenoxy-,
m-Cresyloxy-
o-Cresyloxy-, p-(tert.-Butyl)phenoxy-,
2,6-Dimethylphenoxy-,
2,5-Dimethylphenoxy-, p-lthylphenoxy-,
o-(n-Propyl)phenoxy-, m-Trif luormethylphenoxy-,
p-öarbäthoxyphenoxy-,
- 9 ■ -
309836/12U
p-Cyanophenoxy-,
p-Nitrophenoxy-,
2,4--Dichl orphenoxy-,
J-Methoxy-^—cyanophenoxy-,
J-Methoxy-A—carboxyphenoxy-,
3-Methoxy-4-carbäthoxyphenoxygruppe.
Bevorzugte Verbindungen der IOrmel I sind die folgenden:
1- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan,
dessen Äthylester und Natriumsalz (Beispiele 2, 3j 4);
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2hydroxy-3-p-bromphenoxypropan,
dessen Äthylester und Natriumsalz (Beispiele 6,7 und 8);
1-(2-Carboxychromon-r5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-chlorphenoxypropan
und dessen Äthylester (Beispiele 10 und 11);
1 - (2-Garboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-nie thoxyphenoxy
propan, dessen Äthylester und Natriumsalz (Beispiele 13j
, 15);
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan,
dessen Äthylester und Natrium salζ (Beispiele 171
18, 19)';
1-(2-0arboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-(iErt. -butyl )-phenoxypropan,
dessen Äthylester und Natriumsalz (Beispiele 21, 22, 23);
1-(2-0arboxychromon-5-yloxy)^-hydroxy-^-(2,6-dimethylphenoxy)propan
und dessen Äthylester (Beispiele 25 und 26) \
- 10 -309836/12U
1 - ( 2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-m-cre syl oxypropan
und dessen Äthylester (Beispiele 28 und 29) ;
1- &-Carboxycliromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-äthylphenoxypropannatriumsalz
und- äfchylester (Beispiele 31 und 32);
1- (2-Carboxycbj?omon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-cyanophenoxy^
propannatriumsalz und -äfchylester (Beispiele 34 und 35) 5
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-u.itroph.enoxypropannatriumsalz
und -efchylester (Beispiele 37 und 38);
1 - ( 2-Carboxychromon-7-yl°xy ) -2-liydroxy-3-phenoxypr opan
und dessen Natriumsalz (Beispiele 40 und 41);
1- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-liydroxy-3-p-äthoxyphenoxypropan
und dessen Uatriumsalz (Beispiele 42 und 44) ;
1- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-nydroxy-3- (2,
phenoxy)propannatriumsalz und -Allylester (Beispiele 46 und
47)5 . -
1-(2-0arboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-(n-propyl)-phenoxypropannatriumsalz
und -Allylester (Beispiele 49 und 50); ' ■ ■
1-(2-Carboxychromon-7-ryloxy)-2-hydroxy-3-p-cyanophenoxypropannatriumsalz
und -äthylester (Beispiele 52 und 53);
1-(2-0arboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxy-3-p-Gyanophenoxypropannatriumsalz
und-'ä;liylester (Beispiele 33 und 56);
- 11 -
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1-(2-0arboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-5-m-trifluo2?-
methylphenoxypropannatriumsalz und Ithylester (Beispiele 58 und 59);
methylphenoxypropannatriumsalz und Ithylester (Beispiele 58 und 59);
^l_ (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-liydroxy-3- (2,4-diehlorphenoxy)propannatriumsalz
und Ithylester (Beispiele 61 und
1- ( 2-Carboxyphromon-5-ylo2cy)-2'-hydroxy--p-f luorphenoxypr opannatriumsalz
und Ithylester (Beispiele 64 und 65);
1_ (2-0arboxychromon^5-yloxy)-2-hydroxy-3- (3-methoxy-4-cyanophenoxy)propannatriumsalz
und Äthylester (Beispiele und 68);
^- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-- (3-methoxy-4-carbäthoxyphenoxy)propannatriumsalz
und Äthylester;
1_ (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3- (3-methoxy-4-carboxyphenoxy)propandinatriumsalz
und Äthylester, und
1- (Z-Carboxychromon-S-yloxy) -2-hydΓoxy-3-'(2,6-dichlorophenoxy)
und dessen Natriumsalz.
Verbindungen der Formel I besitzen antiallergische
Eigenschaften bei Säugetieren und sind geeignet zur Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber und anderen allergischen oder anaphylactischen Zuständen. Einzelheiten dieser Aktivitäten sind in den Beispielen 69, 70 und 71 der Beschreibung angegeben.
Eigenschaften bei Säugetieren und sind geeignet zur Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber und anderen allergischen oder anaphylactischen Zuständen. Einzelheiten dieser Aktivitäten sind in den Beispielen 69, 70 und 71 der Beschreibung angegeben.
Dosisformen für die Verbindungen der Formel I können herge-
309836/12U
stellt werden durch Zugabe pharmazeutisch geeigneter Träger, wie sie im allgemeinen.zur Herstellung pharmazeutischer
Mittel·verwendet werden. Derartige Mittel können hergestellt
werden in festem oder flüssigem" Zustand nach bekannten Verfahren zur Verabreichung durch Inhalation, Einnahme, intravenöse
oder parenterale Injektion und auf andere Weise. Zur Behandlung von Asthma kann das Mittel in einer Form
vorliegen, die zur Inhalation geeignet ist. So kann das Mittel eine Suspension oder Lösung des 1-(2-substituierten
Chromonyloxy)-2-hydroxy-3-(substituierten phenoxy)propans
in Wasser oder einem geeigneten Alkohol zur Verabreichung als Aerosol mit Hilfe eines üblichen Zerstäubers enthalten.
Wahlweise kann das Mittel eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem üblichen Druckbehälter umfassen.
Das Mittel kann auch den festen Wirkstoff in einem festen Verdünnungsmittel zur Verabreichung mit Hilfe
einer Vorrichtung zur Inhalation eines Pulvers umfassen. Andere Verabreichungsarten, z.B. Sublingual-,Oral-oder
Buccaltabletten, Eectalsuppositorien oder Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können ebenfalls
hergestellt x^erden.
Die Mittel können auch neben der Verbindung der allgemeinen Formel I andere wirksame Bestandteile, z.B. andere
Bronchodilatoren enthalten. Diese zusätzlichen Bronchodilatoren
können solche von der ß-adrenergen Art sein, wie Iso- oder Orciprenalin, Salbutamol oder ein pharmazeutisch
geeignetes Salz davon. Die Mittel können 0,1 bis 10 Gew.-^i
der Verbindung der Formel I enthalten. Wenn Salbutamol oder Iso- oder Orciprenalinsulfat mitverwendet wird, ist es günstigerweise
in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-% vorhanden»
- 13 -
309836/12U
Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus Bis-(substituierten Phenoxy)propanen (Formel II)
( H)
durch Kondensation mit Diäthyloxalat in Gegenwart von Natriuraäthoxid und anschließende Cyclisierung mit einem
Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure, wobei man die Säureform der Verbindung der Formel I erhält
(d.h. eine Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom
ist) oder einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wobei man einen Ester der Formel I erhält (d.h. eine Verbindung, in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist). Mcht toxische pharmazeutisch geeignete Salze der Formel I (d.h. Verbindungen, bei denen R' ein
nicht toxisches Kation ist) können hergestellt werden aus der Säure durch Umsetzung mit einer Carbonatlösung,
die das gewünschte Kation enthält oder aus den Estern durch Verseifung. Bei dem oben beschriebenen Verfahren
sind für Verbindungen der Formel II die folgenden bevorzugt :
- 14 -
309836/12U
ρ—CK2 -CKCPHj - CH2 —ι
„6,
HO R*
δ^ν^^-κ3 (Ha)
-CH2-CHCOH)-CH2 O"
R*
(Hb)
R3-
-CH2-CHCOH)-CH2
R6
Clic)
09836/12U
Verbindungen der Formel II sind geeignet zur Herstellung von Verbindungen der iOrmel I und können synthetisiert
werden durch Umsetzung eines Dihydroxyacetophenons (Formel III),
(III)
HO'
mit einem substituierten Phenylglycidyläther (Formel IV):
LC GK-CH.-°—v '/ - (IV)
2 \/
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators.
Bei der oben beschriebenen Synthese sind die folgenden Bedingungen bevorzugt:
a) Das Dihydroxyacetophenon (Formel III) ist 2}6-Dihydroxyacetophenon,
2,4-Dihydroxyacetophenon oder 2,5-Dihydroxyacetophenon.
b) Das organische Lösungsmittel ist 2-Äthoxyäthanöl.
c) Der Katalysator ist Benzyltrimethylammoniumhydroxid.
d) Die Reaktion wird unter Rückflußbedingungen durchgeführt.
- 16 309836/12U
e) Die "bevorzugten substituierten Phenyl gruppen der Formel IV
sind:
Phenyl
p-Bromphenyl
p-ChIοrphenyl
p-Fluorphenyl
p-Iie thylphenyl
m-Cresyl
o-Cresyl
p~(tert.-Butyl)phenyl
2,6-Dimethylphenyl
2,5-Dimethylphenyl
p-lthylphenyl
ο-(n-Propyl)phenyl
m-Trifluormethylphenyl
p-Carbathoxyphenyl
p-Carboxyphenyl
p-Cyanophenyl
2,4-Dichlorphenyl
3-Methoxy-^l~carbäthoxyphenyl
3-Methoxy-4-cyanophenyl
J-Methpxy-^carboxyphenyl
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind u.a.: ·
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
(Beispiel 1: Zwischenprodukt für Beispiele 2, 3 "und 4);
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-p-bromphenoxypropan
(Beispiel 5; Zwischenprodukt für Beispiele 6, 8);
-
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-p-ehlorphenoxypropan
(Beispiel 9; Zwischenprodukt für Beispiele 10 und 11);
1-(2-Acetyl-3~hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-p-methoxyphenoxypropan
(Beispiel 12; Zwischenprodukt für Beispiele 13 5 14· und
15);
1-(2-Acetyl-3~hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-o-cresyloxypropan
(Beispiel 16 ; Zwischenprodukt für Beispiele 17, 18 und 19);
1- (2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-t ert -butylphenoxypropan
(Beispiel 20; Zwischenprodukt für Beispiele 21, 22 und 23);
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-2,6-dimethylphenoxypropan
(Beispiel 24; Zwischenprodukt für Beispiele 25 und 26);
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-m-cresyloxypropan
(Beispiel 27; Zwischenprodukt für Beispiele 28 und 29);
1~(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-p-äthylphenoxypropan
(Beispiel 30; Zwischenprodukt für Beispiele 31 und 32);
1 -( 2-Ac e tyl-3-hydr oxyphenoxy ) -2-hydr oxy-3-p-cyanophenoxypropan
(Beispiel 33; Zwischenprodukt für Beispiele 34 und 35);
1-(2-Ac etyl-3-hydroxyphenoxy)-2~hydroxy-3-p-carbäthoxy-
- 18 -
309836/12U
phenoxypropan (Beispiel 42; Zwischenprodukt für Beispiele
43 und 44);
1- (2-Acetyl-3-h.ydroxyphenoxy)-2-Iiydroxy-3- (2,5-dimethylphenoxy)
propan (Beispiel 45; Zwischenprodukt für Beispiele 46 und 47);
1 - ( 2-Ac etyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (2-n-propylphenoxy)propan
(Beispiel 48; Zwischenprodukt für Beispiele 49 und 50);
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)—2-hydroxy-3-&a-trifluormethylphenoxy)propan
(Beispiel 57 j Zwischenprodukt für Beispiele 38 und 59);
1- (2-.Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy~3- (2 5 4-dichlorphenoxy)propan
(Beispiel 60; Zwdschenprodukt für Beispiele 61. und 62);
1 - ( 2-Ac e tyl-3~hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-f luorphenoxypropan
(Beispiel 63; Zwischenprodukt für Beispiele 64 und 65);
1- (2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (3-methoxy-4-cyanophenoxy)propan
(Beispiel 66, Zwischenprodukt für Beispiele 67 und 68);
1 - ( 2-Ac e tyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (3-methoxy-4-carboxyphenoxy)propan;
tmd
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(3-Diethoxy-4-
- 19 -
309836/1214
carbäthoxyphenoxy)propan.
Bevorzugte Verbindungen der Formel lib sind u.a.:
1-(5-Acetyl-4-hydroxypheno2cy)-2-]iydroxy-3-pneno3£ypropan
(Beispiel 39 S Zwischenprodukt für Beispiele 40 und 41)
1 - (3-Acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-l3ydroxy-3-p-cyanophenoxypropan
(Beispiel 51J Zwischenprodukt für Beispiele 52 und 53).
Bevorzugte Verbindungen der Formel lic sind u.a.:
1-(3-Hydroxy-4-acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
(Beispiel 54; Zwischenprodukt für Beispiele 55 "UJid 56).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
1 - (2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
Eine Lösung von 15j2 g 2,.6-Dihydroxyacetophenon, 15,0 g
Phenylglycidyläther und 5 Tropfen einer 40^igen Lösung
von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 75 cm^ 2-JLthoxyäthanol
wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt
und der zurückbleibende Feststoff mit Äther gewaschen. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhielt
man 19»0 g 1~(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
als blaß zitronengelbe Nadeln, IPp. 100,5 bis
1O1,5°C.
- 20 -
309836/ 12U
Analyse:
Gefunden' : O 67,4j H 6,0 %
Berechnet für Ο.,-,Η^Ος : 0 67,6; H 6,0
Be i s pi el
1 - ( 2-Garb oxychr οΐηση-5-yl oxy) -2-hydr oxy-3-phenoxypr opan
Eine Lösung von 12,08 g 1~(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
in JO cur Diäthyloxalat wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid zugegeben, die hergestellt
worden war aus 6,0 g Natrium und 60 cm-^ Äthanol
in 100 cnr Benzol. Das Gemisch wurde 1,5 & unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Äther gegossen. Der
ausgefallene gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde dann zu
einem Gemisch aus 80 cnr Eis'essig und 30 cnr konzentrierter
Salzsäure zugegeben und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1 1
kaltes Wasser gegossen. Der ausfallende gummiartige Feststoff wurde mit Wasser durch Dekantieren gewaschen
und verfestigte sich beim Anreiben mit Essigsäure. Beim Umkristallisieren aus Essigsäure erhielt man 7,0 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
als weißes Pulver, Fp. 88 bis 90°0.
Analyse:
Gefunden : 0 59,4; H 4,9 %
Berechnet für O19H16Oo . 3/2H2O : 0 59,5; H. 4,9 %
1-( 2-Carbäthoxychrom on-5-yl oxy)-2-hydr oxy-3-phenoxypropan
Ein Gemisch aus 10,0 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-
- 21 -
3 0 9.8 3 6 / 1 2 U
3-phenoxypropan,5 cm-^ Äthanol, 100 cur Benzol und 5
Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde 6 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, wobei das sich bildende Wasser
in einem Phasentrenner gesammelt wurde. Die abgekühlte Lösung wurde mit gesättiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Beim Entfernen des Benzols unter vermindertem Druck erhielt man 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan als viskoses Öl.
Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde 6 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, wobei das sich bildende Wasser
in einem Phasentrenner gesammelt wurde. Die abgekühlte Lösung wurde mit gesättiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Beim Entfernen des Benzols unter vermindertem Druck erhielt man 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan als viskoses Öl.
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan~
ITa-sal ζ
ITa-sal ζ
Eine Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in 100 cm-^ Äthanol
wurde zu 5j7 g 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
zugegeben und das Gemisch im Wasserbad
1 h unter Rückfluß erhitzt. Der sich abscheidende"Feststoff wurde abfiltriert und aus Wasser (Aktivkohle)· umkristallisiert. Man erhielt 2,3 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan-Na-salz als hell rosa Farbstoff, Fp. 221 bis 2230O.
1 h unter Rückfluß erhitzt. Der sich abscheidende"Feststoff wurde abfiltriert und aus Wasser (Aktivkohle)· umkristallisiert. Man erhielt 2,3 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan-Na-salz als hell rosa Farbstoff, Fp. 221 bis 2230O.
Analyse: Gefunden Berechnet für
B e i s ρ i e 1
| C | 60 | IlO ο,'. | H | 4» | 61 |
| σ | 60 | , 30M | H | 3, | 98 |
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-bromphenoxypropan
- 22 -
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p-Bromphenylglycidyläther in 75 cm 2-Äthoxyäthanol,
enthaltend 10 Tropfen 40%ige Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung
wurde 72 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft
und das zurückbleibende viskose orangefarbene öl wurde
über Facht stehengelassen, wobei es kristallisierte. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und der
Feststoff gesammelt. Man erhielt 16,4 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)
^-hydroxy-^-p-bromphenoxypropan al s blaß gelben Feststoff, Fp. 101,5 bis 1O3°C
17H17Br°5
C 53,8; H 4,5; Br 21,1% C 53,6; H 4,5; Br 21,6%.
Analyse:
Gefunden
Berechnet für C
Gefunden
Berechnet für C
Beispiel .6
1-(2-Garbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-bromphenoxypropan
Ein Gemisch von 15,2 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-bromphenoxypropan
und 15 cur Diäthyloxalat wurde zu einer Suspension von Fatriumäthoxid (hergestellt
aus 3,0 g Natrium) in absolutem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h unter Eückfluß erhitzt und dann auf
100 g Eis gegossen. Nach Ansäuern mit einer Lösung aus 12 cnr Essigsäure in 80 .cnr Wasser wurde die Ä'therschicht
abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 25 cnr
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus 80 cnr
Essigsäure und 30 cm^ Chlorwasserstoffsäure gelöst und
1 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Umkristallisieren aus Essigsäure erhielt man 14,7 S rohes 1-(2-0arboxychromon-5-
- 23 -
309836/12U
ylöxy)-2-hydroxy-3-p--bromphenoxypropan als weißen Feststoff,
Pp. 188 bis 1900C, der mit Hilfe von Äthylalkohol und konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator in den
Äthylester umgewandelt wurde. Man erhielt 1-(2-Carbäthoxy-Chromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-bromphenoxypropan
als weiße Kristalle, Pp. 79 bis 80°C nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan.
Analyse:
Gefunden : 0 54,05; H 4,32; Br 17,06 %
Berechnet für C21H19BrO7 ; C 54, h\ H 4, f; Br 17,25 %
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy-2-hydroxy-3-p-bromphenoxypropan
Eine Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in 100 cnr Äthanol
wurde zu 6,6 g 1-(2-Carbäthoxychromon—5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-bromphenoxypropan
zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Natriumsalz wurde
abfiltriert, in einer möglichst kleinen Henge heißem V/asser gelöst und in eine Lösung von 100cm - 2n-Essigsäure
gegossen. Die Lösung wurde abgekühlt, die ausgefallene Säure gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Beim Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure
erhielt man 6,05 g 1-(2-Carboxychroiaon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-bromphenoxypropan
als weiße Nadeln, Fp. 192 bis 194°C.
Analyse:
Gefunden : C 49,98; H 3,85; Br 18,03 %
Berechnet für O19H15BrO7-H3O : 0 50, 5; H 3,75; Br 17,67 %
308836/12U
Beispiel 8
1 - ( 2-Carboxychromon-5-yloxy)-^-hydroxy-^-p-bromphenoxy-*
propan-Na-salz
Eine Lösung von 100 cnr Ο,ΐη-Natriumcarbonatlösung wurde zu
4,35 S 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-pbromphenoxypropan
zugegeben. Die Suspension wurde auf dem Wasserbad erhitzt, bis sich die Säure vollständig gelöst
hätte und abgekühlt. Der sich abscheidende schillernde Feststoff wurde abzentrifugiert und mit 100 enr Wasser gewaschen.
Das Produkt wurde zum Schluß gefriergetrocknet. Man erhielt 3,3 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-bromphenoxypropan-Na-salz,
Fp. 254 bis 2560C.
Analyse:
Gefunden : C 49,66; H 3,54; Br 17,30 %
Berechnet für C19H14BrO7Na . : C 49, 9>
H 3,32; Br 17, 5 %
1 - (2-Acetyl-3-hydroxyplienoxy)-2-hydroxy-3-p-chlorphenoxypropan
Eine Lösung von 15,2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon und 18,45 g
■7. p-Chlorphenylglycidyläther in 75 cur 2-Athoxyäthanol,
enthaltend 5 Tropfen einer 40%igen Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung'wurde
unter vermindertem Druck erhitzt und das verbleibende viskose öl zum Kristallisieren stehengelassen.
Das feste Produkt wurde gesammelt, mit einem kleinen Volumen Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 21 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-chlorphenoxypropan
als blaß gelben Feststoff, Fp. 112,5 bis 1140C.
- 25 -
308836/12U
Analyse:
Gefunden : C 60,8; H 5,1; Cl 10,0 %
Berechnet für G„„EL^ClO^ : C 60,7; H 5,1; 01 9,5 %
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-chiοrphenoxypropan
Ein Gemisch von 13,5 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-chlorphenoxypropan
und 15 cnr Diäthyloxalat wurde zu einer Suspension von alkoholfreiem Natriumäthoxid
(hergestellt aus 3 g Natrium) in 200 cnr absolutem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, wobei sich ein gelber Feststoff abschied. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 g Eis gegossen
7. 7
und mit einer Losung von 12 cnr Essigsäure in 80 cnr Wasser
angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 25 cnr Äther extrahiert. Die Atherschicht
wurde mit den Ätherauszügen zusammengegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Es wurden 80 cnr Essigsäure und
30 cnr Salzsäure zu dem Rückstand zugegeben und die entstehende
Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen in Wasser schied sich ein beigefarbener gummiartiger
Feststoff aus, der sich bald verfestigte und abfiltriert wurde. Beim Umkristallisieren aus Essigsäure
erhielt man 12,0 g rohes 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-chlorphenoxypropan
als weißen Feststoff, Fp. 191 bis 193°. Me unreine Säure (10 g) wurde 5 Stunden
mit 100 cnr Äthanol und 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in
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309836/12U
einem Rotationsverdampfer entfernt und das zurückbleibende
öl in Chloroform gelost und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und ein kleines Volumen Äther zu dem verbleibenden
öl zugegeben, das langsam kristallisierte, wobei man 8,4 g eines weißen Feststoffes, Fp. 98 bis
100 C erhielt. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol
erhielt man 6,6 g i-^-Carboxychromon^-yl oxy)-2-hydroxy-3-pchlorphenoxypropan
als weiße flaumartige Nadeln, Fp. 98 bis
| 10O0C. | für C, C |
• | Cl | 8 | ,46 | % |
| Analyse: | ?1H19O1O7 : | Cl | 8 | ,48 | % | |
| Gefunden | ||||||
| Berechnet | ||||||
Ein weißer Feststoff, der sich beim Waschen mit Fatriumbicarbonatlösung
abschied, wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,6 g
1 - ( 2-Carb oxychr omon-5-yl oxy )-2-hydr oxy-5-p-chl orphenoxypropan-Fa-salz,
Fp. 2420C.
Analyse:
Gefunden : C 54,04; H 3,76; Cl 8,82 %
Berechnet für
.V2H2O : C 54,1 ; H 3,8 ; Cl 8,43 %
1 - ( 2-Carboxychromon-5-yl oxy) -2- hydroxy- 3-p-chl orphenoxypropan
Eine Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in Äthanol wurde zu
— 27 —
30983S/12U
6,28 g 1-(2-Garbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-pchlorphenoxypropan
zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Eückfluß erhitzt. Das entstehende Natriumsalz wurde abfiltriert
und in einem möglichst kleinen Volumen heißem Wasser gelöst und in 100 cnr 2n-Essigsäurelösung
gegossen. Die Lösung wurde abgekühlt, die ausgefallene Säure abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Beim Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhielt man 6,0 g 1-(2-Carboxychromon--5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-chlorphenoxypropan
als weiße Nadeln, Ip. 193 bis 195°C.
Analyse:
Gefunden * : 0 55,22; H 4,56; Gl 8,56 %
Berechnet für C19H15ClO^H2O :C 55,7 ; H 4,16; Cl 8,68 %
1 - ( 2-Ac e tyl-3-hydroxyphenoxy-2-hydr oxy-3-p-me thoxyphenoxypropan
Eine Lösung von 15,2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon und 18,0 g p-Methoxyphenylglycidyläther in 75 cnr 2-lthoxyäthanol,
enthaltend 5 Tropfen einer 40%igen Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung
wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter
vermindertem Druck entfernt und das verbleibende orangeviskose
farbene/01 über Nacht stehengelassen, wobei Kristallisation eintrat. Der Feststoff wurde mit Äther verrieben, filtriert und mit einer kleinen Menge Äther gewaschen. Man erhielt 18,65 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-pmethoxyphenoxypropan als blaßgelben Feststoff, Fp. 100 bis
farbene/01 über Nacht stehengelassen, wobei Kristallisation eintrat. Der Feststoff wurde mit Äther verrieben, filtriert und mit einer kleinen Menge Äther gewaschen. Man erhielt 18,65 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-pmethoxyphenoxypropan als blaßgelben Feststoff, Fp. 100 bis
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101,50C
| Analyse: | für O18H20O6 : | C | 64,9; | H | 5, | 95 |
| Gefunden: | i e 1 13 | 0 | 65,1; | H | 6> | 0 |
| Berechnet | ||||||
| B e i s ρ | ||||||
1~(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan
Ein Gemisch von 13,3 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan
und 15 cnr Diäthyloxalat wurden zu alkoholfrei em. Natriumäthoxid (hergestellt
aus 3)0 g Natrium) in 100 cnr absolutem Äther zugegeben.
Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich ein gelber Feststoff abschied. Der Rückstand
wurde auf 100 g Eis gegossen und mit einer Lösung von 12 cnr Essigsäure in 80 cm; Wasser angesäuert. Die
Ä'therschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht
mit 3 x 25 cnr Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherschichten
wurden eingedampft und der Rückstand-in einem Gemisch aus 80 cnr Essigsäure und 30 cnr Salzsäure gelöst
und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen in 1 1 Wasser "schied sich ein weißlicher Feststoff ab, der gesammelt und
aus Essigsäure umkristallisiert wurde. Man erhielt 12,0 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-pmethoxyphenoxypropan
als weißen Feststoff, Fp. 125 bis 126°C.·
Analyse:
Gefunden : 0 59,12; H 4,94 %
Berechnet für C20H18O8H2O : C 59,4} H 4,94 %
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309836/12H
1- (2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan
Ein Gemisch von 10,0 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan,
5 cnr Äthanol, 100 cur Benzol und 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde
20 Stunden unter einem Dean- und Stark-Phasentrenner erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Beim Entfernen des Benzols unter vermindertem Druck erhielt
man einen Feststoff, der aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert wurde, wobei man 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan,
Fp. 135 bis 136,5C als weiße Nadeln erhielt.
Analyse:
Gefunden : C 63,95; . H 5,38 %
Berechnet für G22H22O8 : 0 63,7 ; H 5,31 %
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan-Na-salζ
Eine Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in 100 cnr Äthylalkohol
wurde zu 6,2 g 1-(2-Garbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan
zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Man erhielt 5 g 1-(2-0arboxychromon-5-yloxy)~
2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropan-Na-salz als hell beigen
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309836/12U
Feststoff, Fp. 221 bis 223°C
Analyse;
Gefunden : 0 56,56? H 4,42 %
Berechnet für C20H17O8Na-H2OtO 56,3 ; H 4,7 %
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)~2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan
Eine Lösung von 15,2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon und 16,4 g
o-Cresylglycidylather in 75 cm 2-Äthoxyäthanol, enthaltend
10 Tropfen einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid
wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des 2-Ä'thoxyäthanols unter
vermindertem Druck wurde der entstehende Feststoff mit Äther gewaschen. Man erhielt 19,2 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3--o-cresyloxypropan
als cremefarben Feststoff, Fp. 101 bis 102,50CV
Analyse:
Gefunden : C 68,1; H 6,3 %
Berechnet für O^s^^O^ : G 68,3; H 6,4 %
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan
Eine Lösung von 18,96 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan
in 22,5 cm^ Diäthyloxalat
wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid, hergestellt
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309836/121^
aus 4,5 S Natrium und 4,5 cm-^ Äthylalkohol in 150 cur*
Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, abgekühlt und nach dem Eingießen in 150 cm^ Äther abfiltriert. Der verbleibende Peststoff
wurde mit Äther gewaschen und getrocknet und dann zu einem Gemisch aus 120 enr Eisessig und 45 car konzentrierter
Salzsäure gegeben und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand unter
Rühren in 1 1 kaltes Wasser gegossen. Der ausfallende gummiartige Feststoff verfestigte sich nach dem Abdekantieren
der Flüssigkeit und Waschen mit Wasser. Der beigefarbene Feststoff wurde 2 χ aus Äthylacetat und schließlich
aus Alkohol umkrxstallisiert. Man erhielt 6,0 g eines weißlichen Feststoffes von 1-(2-Carboxy-chromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan,
Fp. 95 bis 97°C.
Analyse:
Gefunden : 0 57,8; H 5,3 %
Berechnet für
O7 5/2 H2O : C 57,8; H 5,5 % .'
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan
Ein Gemisch von 10,0 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan,
5 cnr Äthylalkohol, 100 cnr Benzol und 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde
18 Stunden unter einer Dean- und Stark-Falle erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung nacheinander mit
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Beim Entfernen des Benzols erhielt man ein viskoses Öl, das mit
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309838/12U
Kristallen angeimpft wurde. Beim Umkristallisieren des rohen Produktes aus wäßrigem Dioxan erhielt man 8^75 S
1-(2-0arbäthöxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3~o-cresyloxypropan,
Fp. 73 bis 760C. ■
Analyse:
Gefunden : C 63,75; H 6,00 %
Berechnet für C00R00O^R0O : C 63,4 ; H 5,77 %
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxy
propan-Na-salz
Eine Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 100 cm^ Äthylalkohol
wurde zu 7>96 g 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan
zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der entstehende Feststoff
wurde abfiltriert und mit einem kleinen Volumen kalten Wassers gewaschen. Man erhielt 3,8 g
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-o-cresyloxypropan-Na-salz,
Fp. 228 bis 23O0C.
Analyse:
Gefunden - : C 60,23 %; H 4,22 %
Berechnet für C50H17O7Na : C 61,2 %', H 4,33 %
1 - (2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-tert. -Butylphenoxypropan
Eine Lösung von 15>2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 20,6 g
— 33 —
309836/12U
p-tert.-Butylphenylglycidyläther und 5 Tropfen einer 40$öigen
Lösung von Benzyltrimethylammoniuinhydroxid in 75 cnr
Äthoxyäthanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft,
wobei man 38,85 g eines orangefarbenen riskosen Öles
vcn 1- (2-Acetyl—3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-tert. butylphenoxypropan
erhielt.
1- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3--p--tert.-Butylphenoxypropan
Eine Lösung von 14,4 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-
7.
hydroxy-3-p-tert.-butylphenoxypropan in 15 cnr Diäthyloxalat
wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid,
■χ die hergestellt worden war aus 3jO g Natrium und 30 cm^
Äthanol in 200 cnr Äther zugegeben. Das Gemisch v/urde
1,5 Stunden unter. Eückfluß erhitzt und der braune Rückstand auf 100 g Eis gegossen. Nach dem Ansäuern mit
einer Lösung von 12 cnr Essigsäure in 80 cnr V/asser wurde
die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 25 cm^ Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde dann
von der mit den Ätherauszügen vereinigten Ätherschicht abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus
80 cur Essigsäure und 30 cur Salzsäure gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen in 1 1 Wasser
erhielt man 10,7 g 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-p-tert.-butylphenoxypropan
als beigefarbenen gummiartigen Feststoff.
309836/12U
Beispiel 22
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-tert.-butylphenoxypropan
»7 S 1-(2-Garboxyclaromon-5-yloxy)-2~liydroxy-3-p-tert.-butylphenoxypropan,
100 cm-^ Benzol, 5 cnr Äthanol und
10 Tropfen Schwefelsäure wurden unter einer Dean- und Stark-Falle erhitzt, bis kein Wasser mehr überging (ungefähr
6 Stunden). Nach dem Abkühlen wurde die Lösung iaitgesättigter
Natriumbicarbonatlösüng und dann mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein sehr viskoses braunes Öl erhielt,
aus dem sich beim Stehen ein Feststoff abschied. Der !Peststoff wurde abfiltriert und einige Male mit Äther
gewaschen. Man erhielt 6,1 g eines cremefarbenen Feststoffes von 1-(2-Carbäthoxy-chromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-tert.-butylphenoxypropan.
Ein Anteil wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man fast farblose Flocken erhielt.
Fp. 99 bis 101,5°.
Analyse:
Gefunden: 0 67,95; H 6,46 %
Berechnet für G25H28O7: C 68,17; H 6,41 %
1- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2~hydroxy-3-p-tert. -butylphenoxypropan-Na-salζ
Eine Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid in 100 cnr 96%igem
Äthanol wurde zu 4,4 g 1(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy}-2-hydroxy-3-p-tert.
-butylphenoxypropan zugegeben und das Ge
- 35 -
30 98 36/ 12U
misch leicht 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der cremefarbige Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol
gewaschen und getrocknet. Er wurde dann in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und in verdünnte
Essigsäure gegossen. Der klebrige Feststoff wurde abfiltriert, in Aceton gelöst und das Aceton eingeengt, wobei man
3,5 S eines gelben Feststoffes erhielt. Fp. 900C.
7.
Dieser Feststoff wurde in 85 cnr Ο,ΐη-Natriumcarbonatlösung
gelöst und die Lösung filtriert und gefriergetrocknet, wobei man 3,9 g des Natriumsalzes als
weißlichen Feststoff erhielt. Fp. 230 bis 232°C.
Analyse:
Gefunden: C 57,42; H 5,55 %
Berechnet für C25H25O7Na. 2,5H3O:C 57,6; H 5,88 % .
Beispiel 24
1 ~ ( 2-Ac etyl-3-hydroxyphenoxy )-2-hydroxy-3~ C 2,6-dim ethylphenoxy)propan
Eine Lösung von 15,2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 17,8 g 2,6-Dimethylphenylglycidyläther und 10 Tropfen einer
40%igen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid in
75 cnr 2-Athoxyäthanol wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 2 Tage stehengelassen.
Die ölige kristalline Substanz wurde dann auf einer Filterpumpe trockengesaugt unt mit einem möglichst kleinen
Volumen Äther gewaschen. Man erhielt 12,7 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenoxy)-propan
als blaß hellgelben Feststoff, Fp. 88 bis 900C.
- 36 309836/12U
Ein Anteil davon wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man blaßgelbe Prismen erhielt.
| Fp. 88 bis | 90 | 0C. | i22°5 |
| Analyse: | 2? | ||
| Gefunden: | |||
| Berechnet | für | O19I | |
| B e i s ρ | i e | 1 | |
C 68,83; H 6,62 % C 69,07; H 6,71 %
1- (2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3- (2,6-dimethylphenoxy)propan
Eine Lösung von 12,7 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenoxy)propan
in 15 cm-^ Diäthyloxalat
wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt worden war aus 3,0 g Natrium und
30 cur Äthanol in 200 cm* Äther zugegeben. Das Gemisch
wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt und die entstehende kirschrote Lösung auf 100 g Eis gegossen und
mit einer Lösung von 12 cht Essigsäure in 80 cnr Wasser
angesäuert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 25 cnr Äther extrahiert und die
Ätherauszüge zu der organischen Schicht gegeben. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand
in 100 cnr absolutem Äthanol gelöst, zu dem 5 Tropfen Salzsäure
zugegeben worden waren. Die gelbe Lösung wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel entfernt.
Man erhielt 15»9 g 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2,6~dimethyl)-phenoxypropan
als viskoses gelbes öl.
- 37 -.
309836/12U
.Beispiel 26
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenoxy)propan-Na-salz
Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 100 cnr Äthanol
wurde zu einer Lösung von 15 > 9 g 1-(2-Carbäthoxyehromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenoxy)propan
in 100 cm* Äthanol bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde dann
30 Minuten auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und der weiße Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol
gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und die Lösung
gefriergetrocknet, wobei man 12 g Natriumsalz als weißlichen Feststoff erhielt. Sp. 228 bis 2300O.
| Analyse: | für O21 | H19O7N* | C | 37 | ,35; | H | 5, | 24 | % |
| Gefunden: | i e 1 | 27 | i. 2H2O; 0 | 57 | ,1 > | H | 5, | 24- | % |
| Berechnet | |||||||||
| B e i s ρ | |||||||||
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-m-cresyloxypropari
Eine Lösung von 15j2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 16,4- g
m-Cresylglycidyläther und 10 Tropfen einer 40%igen
Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 75 cm 2-Äthoxyäthanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß eihitzt.
Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 31,5 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-m-cresyloxypropan
als viskoses lohfarbenes Öl erhielt.
- 38 -■
309836/1214
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-m-cresyloxypropan
Eine Lösung von 25»3 S 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-
7.
hydroxy-3-m-cresyloxypropan in 30 cnr Diäthyloxalat
wurde: zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt worden war aus 6,0 g Natrium und 60 cnr Äthanol
in 400 cnr trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der braune Rückstand
auf 200 g Eis gegossen und mit einer Lösung von 24 cur Essigsäure in 160 cnr Wasser angesäuert. Die Atherschicht
wurde nach Zugabe von weiteren 200 cnr Wasser abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 50 cnr Äther extrahiert
und die Ätherauszüge zu der organischen Schicht gegeben.· Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand
7. . ■
in 200 cur absolutem Äthanol gelöst, zu dem 10 Tropfen
Salzsäure zugegeben worden waren. Die Lösung wurde 30 Hinuten
unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel entfernt, wobei man ein viskoses braunes öl erhielt, das sich beim
Stehen verfestigte. Die öligen Kristalle wurden abfiltriert und nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhielt
man 8,2 g 1-(2-0arbäthoxy-chromon~5-yloxy)-2-hydroxy-3-m-cresyloxypropan
als weißen Peststoff, 5p. 72 bis 74°·.
Analyse:
Gefunden: 0 62,55; H 5,80 %
Berechnet für O22H22O7.1,5H2O: 0 62,2 ; H 5,92 % .
Beispiel 29 . -
1- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-iQ-cresyloxypropan
Na-salz
Eine Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 50 cnr 96%igem
- 39 -
308836/1214 .
Äthanol wurde zu einer Lösung von 7,96 g 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-m-cresyloxypropan
in 50 cnr 96%igem Äthanol "bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch
wurde dann 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Äthanol durch Eindampfen entfernt,
wobei man einen gelben Peststoff erhielt. Dieser wurde
in heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gefriergetrocknet, wobei man 7?5 6 &es Natriumsalzes
als weißen Feststoff erhielt. Ip. 225°C.
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-äthylphenoxypropan
Eine Lösung von 15>2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 17)8 g
p-Äthylphenylglycidyläther und 5 Tropfen einer 40%igen
Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid wurde 3 Tage
unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 33,Og kirschrotes
öl von 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-päthylphenoxypropan
erhielt.
1 - ( 2- Carba thoxychromon-5-yl oxy) -2-hydr oxy- 3-p-äthylphenoxy
propan
Eine Lösung von 25,6 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-äthylphenoxypropan
in 30 cm^ Diäthyloxalat wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt
worden war aus 6,0 g Natrium und 60 cm^ Äthanol
in 400 cm^ trockenem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde
1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der grünlich-braune
- 40 -
309836/12U
_ 40 - '
Rückstand auf 200 g Eis gegossen und mit einer Lösung von 24 cur Essigsäure in 160 cur Wasser angesäuert.
Die Ätherschicht wurde nach Zugabe von weiteren 200 cur
Wasser abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 50 cnr
Äther extrahiert und die Auszüge zu der organischen Schicht gegeben. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt
und der Rückstand in 200 cnr absolutem Äthanol gelost,
zu dem 10 Tropfen Salzsäure zugegeben worden waren. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und das
Lösungsmittel dann entfernt, wobei man ein bräunliches öl erhielt, aus dem sich beim Stehen über Nacht Kristalle
abschieden. Diese wurden abfiltriert und mit einem möglichst kleinen Volumen Äther gewaschen. Man erhielt
1557 g 1-(2-Carbäthoxy-chromon-5-yloxy)—2-hydroxy-3-päthylphenoxypropan
als weißen Feststoff, Fp. 80 bis 85°C.
Ein Anteil wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert,
wobei man weiße Flocken erhielt. Fp. 84 bis 860C.
Analyse:
Gefunden: C 64,58; H 6,19 %
Berechnet für C25H2^Or7ZH2O : C 64,1?; H 6,09 % ·
1-(2-Carboxychromon-5-yl oxy)-2-hydroxy-3-p-ä thylphenoxypropän-lTa-sal
ζ
Eine Lösung von 1,2 g Natriumhydroxid in 75 cur 96%igem
Äthanol wurde zu einer Lösung von 12,4 g 1-(2-Carbäthoxy
. chromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-äthylphenoxypropan in
100 cnr 96%igem Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben.
Das Gemisch wurde dann 30 Minuten auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und der Feststoff ab-
- 41 -
309836/12U
filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wurde dann aus Wasser umkristallisiert und schließlich erneut
in Wasser gelöst, filtriert und gefriergetrocknet, wobei man 5,9 g Natriumsalz als silbrig-weißen Feststoff
erhielt. Pp. 235°.
C 62,07; H 4,94 % C 62,07; H 4,71 %
Analyse:
Gefunden:
Berechnet für Op.H^qC
Beispiel 35
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-cyanophenoxy-
propan
Eine Lösung von 15,2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 17,5 S
p-Cyanophenylglycidyläther und 10 Tropfen einer 40%igen
Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid wurde 2 Tage
unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 28,4 g" 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2--hydroxy-3-p-cyanophenoxypropan
als beigen !feststoff erhielt.
Ein Anteil wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man cremefarbige Prismen erhielt. 3?p. 157 bis 158°.
Analyse:
Gefunden:
Berechnet für C
Gefunden:
Berechnet für C
18H17N05!
34
0 65,95; H 5,11; IT 4,23 %
0 66,05; H 5,24; N 4,28 %
1-(2-0arbäthoxychromon-5-yloxy)'-2-hydroxy-3-p-cyanQ-phenoxypropan
- 42 -
309836/12U
Eine Suspension von 13 »1 S 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-*2-hydroxy-3-p-cyanophenoxypropan
in 15 cnr Diathyloxalat wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt
■χ ..
worden war aus 3 > O g Natrium und 30 cnr Äthanol in
200 cnr trockenem Benzol zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß'erhitzt, abgekühlt, auf
100 g Eis gegossen und mit einer Lösung von 12 cnr Essigsäure in 80 cnr Wasser angesäuert. Me Benzolschicht wurde
abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 3ε 25 cnr Äther
extrahiert. Die Auszüge wurden mit der organischen Schicht zusammengegeben, das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand in 100 cm absolutem Äthanol gelöst, zu dem 5 Tropfen
Salzsäure zugegeben worden waren. Die gelbe Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel
entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhielt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 5»4 g eines
beigen Feststoffes von 1-(2-carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-cyanophenoxypropan,
Fp. 137 bis 139°0.
1- ( 2-0arboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3~p-cyanophenoxypropan-Ka-salz
Eine Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid in 50 cur Äthanol
wurde zu einer Lösung von 4,1 g 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-cyanophenoxypropan
in 100 cnr Äthanol gegeben. Die entstehende Suspension wurde 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt,
abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wurde dann in Wasser gelöst,
die Lösung mit Aktivkohle behandelt» filtriert xma
gefriergetrockaet, wobei man 2,1 g Hatriumaala als "blaß-
301836/121
bejLgen Feststoff erhielt. Fp. 180 bis 185°G.
Analyse:
Gefunden: G 49,82; H 4,59; N 2,60 %
Berechnet für O20H14HO7Na-^H2O:C 50,6 ; H 4,67; N 2,95 %
y]-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-nitrophenoxypropan
Eine Lösung von 15,2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 19,5 g
p-Nitrophenylglycidyläther und 10 Tropfen einer 40%igen
Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 75 cnr
2-Äthoxyäthanol wurde 3 lage unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der beige verbleibende Feststoff mit Äther verrieben,
abfiltriert und getrocknet, wobei man 23,Og 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-nitrophenoxypropan
erhielt. Ein Anteil davon wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man beige Prismen erhielt.
Fp. 143 bis 145°.
Analyse:
Gefunden: C 59,03; H 4,88; N 4,00 %
Berechnet für C17H17NO17: C 58,79; H 4,93; W 4,03 % .
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-nitrophenoxypropan
Eine Lösung von 20,82 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-
- 44 -
3Q9836/12U
T1
hydroxy-3-p-nitrophenoxypropan in 22,5 cnr Diäthyloxalat
vmrde zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das herge-
7.
stellt worden war aus 4,5 g Natrium und 45 cnr Äthanol in
300 Ci^ trockenem Äther gegeben. Die entstehende gelbe
Suspension wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 150 g Eis gegossen und mit einer Lösung von 24 cnr
7.
Essigsäure in 160 cnr Wasser angesäuert. Das Zweiphasengemisch
wurde nach dem Filtrieren zur Entfernung des Ausgangsmaterials (6,0 g) und Waschen mit einer geringen
Menge Äther getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 4 χ cnr Äther extrahiert und die Auszüge zu der organischen
Schicht gegeben. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand in 100 cnr absolutem Äthanol gelöst,
zu dem 5 Tropfen Salzsäure zugegeben worden waren. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und
das Lösungsmittel entfernt, wobei man einen bräunlich gelben öligen Feststoff erhielt. Dieser wurde mit Äther
verrieben, wobei man 12,0 g eines gelben Feststoffes von 1-(2-Carbäthoxy-chromon-5-yloxy)-3-p-nitrophenoxypropan
erhielt. '
Ein Anteil davon wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen erhielt. Fp. 154 bis 156°.
Analyse:
Gefunden:
Berechnet für C
Gefunden:
Berechnet für C
21H19NO9:
C 58,56; H 4,43; N 3,23 %
C 58,74; H 4,46; N 3,26 %
1-(2T-Carboxychromon-5--yloxy)-2-hydroxy-3-p-nitrophenoxypropan~Na-salz
- 45 -
309836/12 U
Eine Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 50 cm ^ Äthanol
wurde zu einer Suspension von 8,58 g 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-nitrophenoxypropan
in 100 cm^ Äthanol bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch
wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der Alkohol anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Das
Produkt wurde in heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zum Kristallisieren stehengelassen.
Der weiße Peststoff wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und erneut in heißem Wasser gelöst,
filtriert und gefriergetrocknet, wobei man 4,0 g Hatriumsalz
als weißen Peststoff erhielt, ϊρ. 224 bis 226°.
Analyse:
Gefunden: · C 49,93; H 3,64; N 3,06 %
Berechnet für C19H14NO9Na. 2H2O:C 49,70; H 3,95; N 3,05 %
1 - (4-Ac e tyl-3-hydr oxyphenoxy )-2-hydr oxy-3-phenoxypr op an
Eine Lösung von 15,2 g Resacetophenon, 15,0 g Phenylglycidyläther und 5 Tropfen einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid
in 75 cm* 2-Äthoxyäthanol
wurde 2 Tjige unter Rückfluß erhitzt. Beim Entfernen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man ein dunkles viskoses öl, das 48 Stunden stehengelassen
wurde, wobei es zu einer festen Hasse kristallisierte. Diese wurde mit einem Gemisch aus Äther und leichtem
Erdöl (Ep. 40 bis 600C) verrieben, filtriert, mit etwas
weiterem Äther/Erdöl gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0,9 S eines grün-
- 46 -
309836/12U
lich-weißen Feststoffes von 1-(4--Acetyl-3--nydroxyphenoxy)-- ·
2-hydroxy-3-phenoxypropan, Fp. 63 bis 65°.
Analyse:
Gefunden: 0 67,2; H 6,0 %
Berechnet für O17H18O5: C 67,5; H^6,0 %
1-(2-Carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan
Eine Lösung von 6,04 g 1-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-
7.
3-pnenoxypropan in 15 cm Diäthyloxalat'wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt worden war aus 3*0 g Natrium und 30 cnr Äthanol in 50 cnr Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das verbleibende gelbe Salz wurde mit Äther gewaschen, getrocknet und in einem Gemisch aus 80 crn^ Eisessig und 30 cnr konzentrierter Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde 1.. Stunde unter. Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Rühren in
3-pnenoxypropan in 15 cm Diäthyloxalat'wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt worden war aus 3*0 g Natrium und 30 cnr Äthanol in 50 cnr Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das verbleibende gelbe Salz wurde mit Äther gewaschen, getrocknet und in einem Gemisch aus 80 crn^ Eisessig und 30 cnr konzentrierter Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde 1.. Stunde unter. Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Rühren in
7.
5OO cnr kaltes Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff (6,0 g) wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4,3 g eines weißlichen Feststoffes von 1-(2-Carboxychromon-7-yloxy)-3-phenoxypropan, Fp. 222 bis 223,5°.
5OO cnr kaltes Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff (6,0 g) wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4,3 g eines weißlichen Feststoffes von 1-(2-Carboxychromon-7-yloxy)-3-phenoxypropan, Fp. 222 bis 223,5°.
Analyse:
Gefunden: 0 63,3{ H 4,5 %
Berechnet für O1QH16O7: .0 64,1; H 4,5 %
309836/12U
1-(2-Carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3-phenoxypropan--Na-salζ
100 cm^ Ο,ΐη-Natriumcarbonatlösung wurden zu 3»56 g
1-(2-Carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3-pnenoxypropan
gegeben und das Gemisch, auf dem Wasserbad erwärmt, bis sich der ganze Feststoff gelöst hatte. Die Lösung wurde
mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gefriergetrocknet, wobei man 4,1 g Natriumsalz als weißen Feststoff erhielt.
Fp. 235 bis 240°.
Analyse:
Gefunden: 0 57,29; H 4,34 %
Berechnet für G19H15O7Na. H2O : C 57,58; H 4,33 %
Beispiel Λ2
1 - ( 2-Ac e tyl-3-h.ydroxyphenoxy ) -2-hydr oxy-3-p-carbäthoxyphenoxypropan
15,2 g 2,6-Mhydroxyacetophenon, 22,2 g 4-Carbäth.oxyphenylglycidyläther
und 10 Tropfen einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 7^>
cm 2-Äthoxyäthanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Feststoff mit Äther verrieben,
wobei man 23,0 g eines gelben Pulvers erhielt. Beim Umkristallisieren
aus wäßrigem Äthanol erhielt man blaßgelbe Nadeln von 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-carbäthoxyphenoxypropan,
Fp. 104 bis 1Ο5,5°Ο·
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- 48 - ■ '
Analyse:
Gefunden: O 64,26; H 6,04 %
Berechnet für O20H22O7: 0 64,16; H 5,92 %
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-P-carbäthoxyphenoxypropan
Zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt
worden war aus 3,0g Natrium und 30 cnr Äthanol in 200 em
trockenem Äther wurde eine Losung von 15»0 S 1-(2-Aeetyl-3-hydroxyphenoxy
) ^-hydroxy^-p-carbäthoxyphenoxypropan in 15 cm Diäthyloxalat gegeben. Das Gemisch wurde 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf 100 g Eis gegossen. Mach dem Ansäuern mit einer Lösung von 12 car
Essigsäure in 80 cnr Wasser wurde die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 25 cur Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherauszüge wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein orangefarbenes
öl erhielt. Dieses wurdedn 100 cnr 96%igem Äthanol gelöst
s das 5 Tropfen Salzsäure enthielt und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol
wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 18,65 g eines beigen Feststoffes erhielt. Beim Umkristallisieren
aus Äthanol erhielt man weiße Prismen von 1-(2-öarbäthoxy-chromon-5-yloxy)2-hydroxy-3-p-carbäthoxyphenoxypropan,
Ip. 133»5 bis 135°C.
Analyse:
Gefunden: C 63,375 H 5,17 %
Berechnet für C24H24O9 : C 63,15; H 5,30 %
- 49 - "
30 98 36/12U
Beispiel 44
. 1- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy~3-p-carbäthoxyphenoxypropan-Na-salz
Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 50 cnr 96%igem
Äthanol wurde zu einer Lösung von 9 »13 S 1-(2-Carbäthoxy
chromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-carbäthoxyphenoxypropan
in 100 cur 96%igem Äthanol zugegeben. Die !Suspension
wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Äthanol dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde in heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und die Lösung filtriert und abgekühlt. Es fielen
1,5 S eines weißen Feststoffes von 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-p-carbäthoxyphenoxypropan-Ha-salz
aus, Fp. 215 bis 220 G.
Analyse:
Gefunden: C 58,19; H 4,00 %
Berechnet für G22H1QOaNa 0 58,7 5 H- 4,26 % .
.1- (2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (2,5-dimethylphenoxy)propan
Eine Lösung von 15j2 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 17,8 g
2,5-Dimethylphenylglycidyläther und 10 Tropfen einer
40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 75 cnr 2-Äthoxyäthanol wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein dunkles viskoses öl erhielt,
das bald kristallisierte. Der klebrige Feststoff wurde mit
- 50 -
309836/12U
'Äther verrieben, filtriert und mit kleinen Mengen von Äther gewaschen, wobei inan 15>6 g cremefarbenes Pulver
von 1- (2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (2,5-dimethylphen.oxy)propan,
Fp. 104 bis 1050O erhielt,
Analyse:
gefunden: 0 68,72; H 6,51 %
Berechnet für O^qH^O,-: G 69,07} H 6,71 % .
Beispiel 46
1-(2-Garbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3- (2,5-dimethylphenoxy)propan
Zu einer Suspension von Natriumäthcxid, das hergestellt
worden war aus 3,0 g Natrium und 30 cm* Äthanol in
200 Qwr trockenein Äther wurde eine. Lösung von 13 »2 g
1-(2~AGetyl-3~hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (2,5-dim ethyl-phenQxy)propan
in 15 cnr Diäthyloxalat gegeben. Die entstehende Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann, auf 100 g Eis gegossen» Nach dem Ansäuern mit
einer Lösung von 12 car Essigsäure in 80 cm^ Wasser wurde
die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 χ 25 cnr Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge
wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gelbes öl erhielt. Dieses wurde in 100 cur 96%igem
Äthanol gelöst, das 10 Tropfen Salzsäure enthielt und
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Entfernen des Äthanols unter vermindertem Druck erhielt man 15>2 g eines gelben
göiBisiartigen Produktes von 1-(2-0arbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hyaroxy-3-(2,5-dimethylphenoxy)propan,
das nicht kristallisiert werden konnte.
- 51 -
30 98 36/1214
Beispiel 47
-1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)~2-hydroxy-3- (2,5-dimethylphenoxy)propan-Na~
sal ζ
Eine !lösung von 1,2 g Natriumhydroxid in 50 cm* 96%igem
Äthanol wurde zu einer Lösung von 12,4 g 1-(2-0arbäthoxycnromon-5-yloxy)-2-hydroxy-5-(2,
5r-dimethylphenoxy)propan in 50 cnr 96%igem Äthanol gegeben. Die entstehende
Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit einer kleinen
Menge Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wurde dann in heißem Wasser gelöst und die Lösung mit Aktivkohle
behandelt, filtriert und gefriergetrocknet, wobei man 8,5 S eines weißen Feststoffes von 1-(2~0arboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2,5-dimethylphenoxy)-propan-Na-salz,
Fp. 228 bis 230°0, erhielt.
Analyse:
Gefunden: ' C 60,42; H 5,01 %
Berechnet für C19H1C-O7Na. 1/2H2O:C 60,71; H 4,85 % .
1 - (2-Ac e tyl-3-hydr oxyphenoxy )-2-hydr oxy-3- ( 2-n-pr opylphenoxy)prop
an
Eine Lösung von 15,2 g 2,6-Mhydroxyacetophenon, 19,2 g
2-n-Propylphenylglycidyläther und 10 tropfen einer
40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in
75 cur 2-Äthoxyäthanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem
- 52 -
309836/12U
Druck entfernt, wobei man ein dunkles öl erhielt, das bald kristallisierte. Der klebrige Rückstand wurde
mit Äther verrieben, filtriert und nacheinander mit kleinen Mengen Äther gewaschen, wobei man 17j8 g eines
hellgelben Pulvers von 1-(2-Acetyl-3<-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-n-propylphenoxy)propan,
Fp. 85 bis 86,5°C erhielt.
Analyse:
Gefunden: C 69,41 %\ H 6,82 %
Berechnet für CpnHp21On-: C 69,75 %; H 7,02 %
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2-n—
pr opylphenoxy) pr op an
Zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt
worden war aus 3,0 g Natrium und 30' cm^ Äthanol
in 20Ö crn·^ trockenem Äther wurde eine Lösung von 13)8 g
1 - (2-Acetyl-3-hydr oxyphenoxy)-2-hydroxy-3- ( 2-n-propylphenoxy)propan
in 15 cm Diäthyloxalat gegeben. Die entstehende
Lösung wurde 2 Stunden unter Bückfluß erhitzt, dann abgekühlt und auf 100 g Eis gegossen. Nach dem
Ansäuern mit einer Lösung von 12 cnr Essigsäure in 80 cur
Wasser wurde die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 χ 25 cnK Äther extrahiert. Die vereinigten
organischen Auszüge wurden unter vermindertem Druck eingedampft, dann in eins*Gemisch aus 100 cm^ Äthanol und 10
Tropfen Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde 1 Stunde unter Eückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhielt man 19 jO g- eines viskosen
- 53 -
309836/12U
gelben Öles, das nicht verfestigt werden konnte, von 1- (2-Garl)äthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3- (2-n-propylphenoxy)propan.
Beispiel _JJP_
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3- (2-n-propylphenoxy)propan-Na-salz
Eine Lösung von 1,2 g Natriumhydroxid in 50 cm-5 96%-igen
Äthanol wurde zu einer Lösung von 12,8 g 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2-n-propylphenoxy)propan
in 50 cnr 96%igem Äthanol gegeben. Die entstehende
Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit Äthanol gewaschen
und getrocknet. Er wurde dann in heißem Wasser gelöst und die Lösung mit -Aktivkohle behandelt, filtriert
und gefriergetrocknet, wobei man 8,3 g eines weißen Peststoffes von 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2-n-propylphenoxy)propan-Ha-salz
erhielt, Pp. 226 bis 2280C.
Analyse:
Gefunden: 0 60,18 %; H 5,18 %
Berechnet für C22H210^*H20: C 60'26 #» H 5,29 %
Beispiel 51
1-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-p-cyanophenoxypropan
Eine Lösung von 15»2 g 2,5-Dihydroxyacetophenon, 17,5 g
p-Cyanophenylglycidyläther und 10 Tropfen einer 40%igen Lösung
309836/12U
_ 54 -
von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in ^5 cnr 2-Äthoxyäthanol
wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck
verdampft, wobei man einen beigen Feststoff erhielt. Dieser wurde mit etwas Äther verrieben und filtriert, wobei man
ein Maßes gelbes Pulver erhielt (28,6 g). Beim Umkristallisieren
aus Äthanol erhielt man weiße Nadeln von 1-(4~Acetyl-3-hydroxy-phenoxy)-2-hydroxy-3~
(p-eyanophenoxy)propan, Pp., 161,5 "bis 1630C.
Analyse;
Gefunden; C 66,22 %\ H 5,16 %\ Ii 4,14 %
Berechnet für C^H^NO,-: C 66,05 %\ H 5,24 %\ Ή 4,28 %
Beispiel 52
1-C2~Garbätfeoxychromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyano-
1-C2~Garbätfeoxychromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyano-
Zu einer Suspension von Hatriumäthoxid, das hergestellt
worden war aus 6,0 g Natrium und 60 cm^ Äthanol in
400 ear trockenem Äther wurde eine Lösung von 26,2 g
1- (4-Aeetyl-3-hydrosyphenoxy)-2-hydroxy-3- (p-cyanopiienoxy)propan
und 30 cnr Diäthyloxalat in 100 cur
Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 2stündigem Erhitzen unter
Biiekfluß wurde die Suspension auf 200 q Eis gegossen,
mit einer Lösung von 24 cmr Essigsäure in 160 cm* Wasser
angesäuert und die Ätherschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 50 cnr Äther extrahiert und die
vereinigten Ätherausziige unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 cm^ Äthanol, enthaltend
20 iEropfen konzentrierte Salzsäure, gelöst und die
309836/12U
Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Entfernen d£s Äthanols unter vermindertem Druck erhielt man 24,6 g eines
Feststoffes. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man weiße Kristalle von 1-(2-Garbäthoxychromon~7-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyanophenoxy)propan,
Sp. 170 bis 1720C.
Analyse:
Gefunden: G 64,75 %; H 4,80 %; N 3,46 %
Berechnet für G00H^0EOn*. G 64,54 %; H 4,68 %; Ή 3,42 % ,
Beispiel 53
1- (2-Carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3- (p-cyanophenoxy)-propan-Na-salζ
7.
Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 50 cur 96%igem
Äthanol wurde zu einer Lösung von 16,1 g 1-(2-Carbäthoxychromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyanophenoxy)propan
in 100 cnr 96%igem Äthanol gegeben. Die entstehende Lösung wurde
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und der beige Niederschlag mit einer kleinen Menge Äthanol
gewaschen und getrocknet. Er wurde dann in heißem Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert
und gefriergetrocknet, wobei man 10,7 g eines beigen
Pulvers von 1-(2-Carboxy-chromon-7-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyanophenoxy)propan-Na~salz
erhielt, Ip. 210 bis
Analyse:
Gefunden: G 56,88; H 3,53; N 3,15 %
Berechnet für
.H2O: G 57,02; H 3,83; N 3,33 % ·
- 56 -
309836/ T 2 H
Beispiel 54
1- (3-Acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (4-cyanophenoxy)-
propan ·
Eine Lösung von 30,4 g 2,5-Dihydroxyacetophenon, 35)0 g ·
p-Cyanophenylglycidyläther und 10 Tropfen einer 40?oigen
Lösung von Benzyl trimethylammoniumhydroxid in 150 cnr
2-Äthoxyäthanol wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck.entfernt,
wobei man ein dunkles viskoses Öl erhielt, das sich schnell verfestigte· Dieser Feststoff wurde mit
Äther in einem Soxhlet-Apparat extrahiert und der Äther dann entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhielt.
Dieser wurde mit einer kleinen Menge Äthanol verrieben, abfiltriert, mit etwas weiterem Äthanol gewaschen und
getrocknet. Etwas weitere Substanz wurde erhalten, indem man den Rückstand aus der Soxhlet-Hülse vermahlte und
mit siedendem Äther extrahiert. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhielt man zitronengelbe. Nadeln
von 1-(3-Acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(p-cyano~
phenoxy)propan, Fp. 118 bis 1200C.
Analyse:
Gefunden: C 66,01 %.; H 5,20 %j N 4,19 %
Berechnet für C18H17NO5 : G 66,05 %\ H 5,24 %; N 4,28 %
-1-(2-Carbäthoxychromon-6-yloxy)-2-hydroxy--3- (p-cyano-'
phenoxy) propan
Zu einer Suspension von Natriumäthoxid, das hergestellt wor-
~ 57 -
309836/12U
■χ den war aus 6,0 g Natrium und 60 cm Äthanol in 400 cnr
trockenem Äther und 50 cnr Dime thy lsulf oxid wurde eine
Suspension von 26,2 g 1-(3-Acetyl-4-hydroxypheno:>:y)-2-hydroxy-3-(p-cyanophenoxy)propan
in 30 cnr Diäthyloxalat zugegeben. Die entstehende Suspension wurde 2 Stunden
unter Kickfluß erhitzt, abgekühlt und auf 200 g Eis ge-
7.
gössen. Nach dem Ansäuern mit einer Lösung von 24 cnr
Essigsäure in 160 cnr Wasser wurde die Ätherscliicht
abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 50 cbt Äther
extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen
gelben !Feststoff erhielt.. Dieser wurde in 200 cm* Äthanol,
enthaltend 20 OBropfen Salzsäure, gelöst, und die Lösung
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der beige Feststoff (20,0 g) abfiltriert. Beim Umkristallisieren
aus wäßrigem Dioxan erhielt man 17>3 S blaßgelber Kristalle von 1-(2-Carbäthoxychromon-6-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyanophenoxy)propan,
Fp. 150 bis 152°C.
Ein Anteil davon wurde erneut aus Äthanol umkristallisiert, wobei man cremefarbene Kristalle erhielt.
Fp. 151 bis 152°C.
Analyse:
Gefunden: C 64,34 %\ JS 4,52 %\ N 3,31 %
Berechnet für C22H1QNO7: G 64,54 %; H 4,68 %\ N 3,42 %.
1 - ( 2-Carboxychromon-6-yloxy) -2-hydroxy-3- (p-cyanophenoxy) propan-Na-salz
Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 50 cnr5 Äthanol wur
- 58 -
309836/12U
de zu einer Lösung von 16,1 g 1-(2-Carboxychromon-6-2?'loxy)-2-hydroxy-3-(p-cyanophenoxy)propan
in 100 cur Äthanol . gegeben. Die entstehende Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und der Feststoff
mit etwas Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wurde dann in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und gefriergetrocknet, wobei man 1b,5 S eines blaßgelben Peststoffes von 1-(2-Garboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-cyanophenoxy)propan-Nasal
ζ erhi elt, Ip. 285 bis 2900C.
Analyse:
Gefunden: G 57,15 %\ H 3,60 %; Ii 3,23 %
Berechnet für G20H14NO7Na-H2O: 0 57,02 %; H 3,83 %\ N 3,33 %
Beispiel 57
1- (2~Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-h3rdroxy-3- (m-trif luormethylphenoxy)propan
30j4 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 43,6 g m-Trifluormethylphenylglycidyläther
und 20 Tropfen einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 15Ο cm^
Äthoxyäthanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abge dampft, wobei man einen festen Rückstand erhielt. Dieser
wurde mit Äther verrieben, abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei man 52,0 g eines gelben Feststoffes
erhielt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man cremefarbene: Nadeln von 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(m-trifluormethylphenoxy)propan,
Fp. 110 bis 1120G.
- 59 -
3 09836/12U
Analyse: Gefunden: Berechnet für C
Bei spiel
18H17P3°5:
C 58,55 %\ H 4,82 %\ F
C 58,3. %\ H 4,63 %\ F 15,4
58
1-(2-Carbäthoxycliromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(Ei-trifluorme
thylphenoxy) prop an
Eine Suspension von 29,6 g 1~(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(m-trifluormethylphenoxy)propan
in 30 cnr Diäthyloxalat wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid,
das hergestellt worden war aus 6,0 g Natrium und 60 cur Äthanol in 400 cur trockenem Äther zugegeben.
Die entstehende Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Uach dem
■χ Ansäuern mit einer Lösung von 24 cnr Essigsäure in
100 cnr Wasser wurde die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 50 cm Äther extrahiert. Pie
vereinigten Auszüge wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 cnr 96%igem Äthanol
gelöst, zu dem 20 Tropfen Salzsäure zugegeben worden waren. Diese Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt,
das Äthanol dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen beigen Feststoff erhielt, der aus wäßrigem
Äthanol auskristallisierte, wobei man 19,5 g weiße Nadeln von 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2~hydroxy-3-(mtrifluormethylphenoxy)propan
erhielt, Fp. 70 bis 75°C.
Analyse: Gefunden: Berechnet für
G £5,62 %; H 4,08 %;
C 56,2 % ; H 4,51 %;
F 11,76 % F 12,1 %.
- 60 -
309836/12H
B e i s p i el 59 ·
Λ- (2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-liydroxy-3- (m-trif luormethylphenoxy)propan-Na-salz
Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 50 cnr 96%igem
Äthanol wurde langsam unter Rühren zu einer heißen Lösung von 18,1 g 1-(2-Car"bäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(mtrifluormethylphenoxy)propan
in 100 cnr 96%igem Äthanol gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt, abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wurde
dann aus Wasser umkristallisiert, wobei man 14,25 g durchscheinend weißer Flocken von 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(m-tri-f
luormethylphenoxy)propan-Ha-salz erhielt, Fp. 235 bis 237°C.
Analyse:
Gefunden: G 49,90 %; H 3,66 %; F 12,41 %
Berechnet für C20H14F3O7Na.2H20:C49,80 %; H 3,76 %; F 11,82 %
1 - ( 2-Ac e ty 1-3-hydr oxyphenoxy) - 2-hydr oxy-3-( 2,4-dichl orphenoxy)propan
Eine Lösung von 30,4 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 43,8 g
2,4-Dichlorphenylglycidyläther und 20 Tropfen einer 40%igen
Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in 150 cm^
2-Äthoxyäthanol wurde 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt,
wobei man ein gelbes öl erhielt. Dies wurde mit Äther verrieben, wobei man einen Feststoff erhielt, der
abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 36,1 g gelber Nadeln von
".■■" - 61 -'
309836/1214
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenoxy)propan,
Jp. 130 bis 132 C.
Analyse:
Gefunden: G 54,84 %; H 4,32 %; Cl 19,04 %
Berechnet für C17H16Cl2O5: G 55,1 %\ H 4,35 %\ Gl 19,11 %
1- (2-Carbäth.oxych.romon-5-yloxy)-2-hy2roxy-3- (2,4-di
chiο rphenoxy)propan
Eine Suspension von 29,6 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(2,4--dichlorphenoxy)propan
in 30 cnr Diäthyloxalat v?urde zu einer Suspension von Natriumäthoxid,
das hergestellt worden war aus 6,0 g Natrium und 60 cm^
Äthanol in 400 cnr trockenem Äther gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und dann auf 200 g Eis gegossen. Nach dem Ansäuern mit einer Lösung von 24 cur Essigsäure in 160 cm ■ Wasser wurde
die Ätherschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 50 enr Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge
zu einem roten Öl eingedampft. Dieses wurde in 100 cmr 965oigem Äthanol gelöst, das 10 Tropfen Salzsäure
enthielt und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck
entfernt, wobei man ein rotes Öl erhielt, das sich beim Verreiben mit Äther verfestigte. Dieser Feststoff wurde
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 30,5 g cremefarbene Kristalle von 1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenoxy)propan,
Ip. 98 bis 100°C.
Analyse:
Gefunden: C 55,18 %; H 4,23 %5 Cl 15,24 %
Berechnet für C21H18Cl2O7: C 55,6 %; H 4,01 %; Cl 15,64 %.
309836/12U
Beispiel 62
1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2--hydroxy-5-(2,4-dichlorphenoxy)propan-Na~
,Xz
Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 50 crr Äthanol
wurde unter Rühren zu einer heißen Lösung von 18,12 g Λ-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenoxy)propan
in 100 cm-5 96%igein Äthanol gegeben.
Die entstehende Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und der niederschlag abfiltriert,
mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Er wurde dann in heißem Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 11,9 6 eines grauweißen Peststoffes
von 1-(2-Garboxychromon-5-yloxy)~2-hydroxy-2--(2,4-dichlorphenoxy)propan->Na-salz,
Pp. 231 bis 235 G.
Analyse;
Gefunden: C 4?,47 %\ H 3,37 %\ Gl 14,23 %
Berechnet für C1QH13Gl2O7Ha^HpO:G47,22 %\ H. 3,55 %\ Gl 14,67 %.
Beispiel 6^
1-(2-Acetyl-3-iiyclroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)-propan
,
Eine Lösung von 30,4 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 33j6 g
p-IPluorphenylglycidyläther und 1 cm-^ einer 40$&Lgen Lösung
von Benzyltrimethylammoniuirihydroxid in 150 cm-^ 2-At^Xyäthanol
wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
wurde das verbleibende viskose öl mit Äther verrieben,
abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei man ein gelbes
309838/1214
Pulver erhielt. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhielt man 39»2 g cremefarbener Nadeln von
1 - ( 2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy) - 2-hydr oxy- 3- (p-f luorphenoxy)propan,
Fp. 111 bis 113°G.
Analyse:
Gefunden: 0 63,68 %\ H 5,48 %; E1 5,89 %
Berechnet für G17H17E1O5: G 63,74 %; H 5,35 %; E1 5,93 %
Beispiel 64
1-(2~Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-fl^orphenoxy)propan
Eine Suspension von 25,6 g 1-(2-Acetyl~3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)propan
in 30 cnr Diäthyloxalat wurde zu einer Suspension von Natriumäthoxid zugegeben,
das hergestellt worden war aus 6,0 g Natrium und 60 ceP
Äthanol in 400 cnr trockenem Äther. Das Gemisch wurde
dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Nach dem Ansäuern mit einer Lösung
3 >5
von 24 CHr Essigsäure in 160 cur Wasser wurde die ätherische
Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit
3 ··
3 x 50. enr Äther gewaschen. Die organischen Auszüge wurden
zusamrnengegeben und unter vermindertem Druck zu einem
gelben öl eingeengt. Dieses wurde in 100 cnr Äthanol gelöst, enthaltend 10 Tropfen Salzsäure und die Lösung
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der gelbe
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 22,0 g cremefarbene Kristalle von 1-(2-Carbäthoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)propan
erhielt, Ep. 112 bis
- 64 -
309836/12U
Analyse:
Gefunden: C 62,61%; H 4,89%; F 4,80 %
Berechnet für C21H19FO7: , -C 62,68%; H 4,76%; F 4,72 %.
1- (2~Cart)Oxychroinon-5-yloxy)-2-liyaroxy-3- (p-fluorphenoxy)propan-Na-salz
Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 50 cnr 96%igeia
Äthanol wurde langsam unter Rühren zu einer heißen Lösung von 16,08 g 1-(2-Carbäthoxy-chromön-5-yloxy)-2-hydroxy~3-(p-fluorphenoxy)propan
in 100 cnr 96%igem Äthanol gegeben. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen
und getrocknet. Der cremefarbene Feststoff wurde in heißem Wasser gelöst. Beim Abkühlen kristallisierten
15*0 g eines weißen Feststoffes von 1-(2-Carboxy-chromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)prop.an-Na-salz
aus, Fpο 228 bis 2300C.
Analyse:
Gefunden: 0 56,20 %$ H 3,76 %; F 4,72 %
Berechnet für C19H14FO7Na-I^H2OiC 56,30 %; H 3,73 %; F 4,69 %.
1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(4-cyano-3-methoxyphenoxy)propan
Eine Lösung von 7,6 g 2,6-Dihydroxyacetophenon, 10,25 g
4-Cyano-3-methoxyphenylglycidyläther und 5 Tropfen einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in
- 65 309836/12U
37 »5 cm* 2-Äthoxyäthanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck blieb ein beiger Feststoff zurück. Dieser
wurde mit Äther verrieben, filtriert und mit einem Gemisch aus Äthanol und Äther gewaschen, wobei man 12,15 S eines
hellgelben Feststoffes von 1-(2~Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(4-cyano-3-methoxyphenoxy)propan
erhielt, Fp. 155 bis 157°.
Beispiel 67
1-(2-Carbäthoxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-3-(4~cyano-3-methoxyphenoxy)propan
Eine Suspension von 11,9 g 1-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(4-cyano-3-methoxyphenoxy)propan
in 12,4 cnr Diäthyloxalat wurde zu einer Suspension von Hatriumäthoxid,
das hergestellt worden war aus 2,3 S Natrium und 25 cm
Äthanol in 200 ear trockenem Äther gegeben. Dann wurden 100 cnr Dimethylsulfoxid zugegeben, um den Feststoff
zu lösen und die Lösung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und auf 100 g Eis gegossen.
Nach dem Ansäuern mit einer Lösung von 12 cur Essigsäure in 80 cnr Wasser wurde die Ätherschicht abgetrennt und
die wäßrige Schicht mit 4 χ 150 cnr Äther extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde dann von den vereinigten organischen Schichten unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
in 100 cnr Äthanol gelöst, zu dem 1 cnr Salzsäure zugegeben worden war. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt, dann abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt, wobei man eine gelbe gummiartige Substanz erhielt. Beim
Verreiben mit einem Äther-Äthanol-Gemisch erhielt man 10,2 g eines gelben Feststoffes. Dieser wurde 2 χ aus
Äthanol umkristallisiert, wobei man 4,3 g eines weißlichen
- 66 -
309836/12U
Peststoffes von 1-(2-0arbäthoxychroinon-5-yloxy)-2-hyaroxy-3-(4—eyano-J-met^^cjrphenoxy^propan,
Ip. 143 bis 145°C, erhielt«
Beispiel 68
1-.(2~Garboxyciiromon~5-yloxy)-2-hydrQxy-3- (4-cyano-3-methoxyphenoxy)propan~Na-sala
Eine Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid in 25 cnr Äthanol
wurde langsam zu einer heißen Suspension von 4,3 g i-(2-yyyy
phenosryvpropan in 50 cnr Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde
dann 1 -.Stunde unter Rückfluß erhitzt a Die entstehende
Suspension ivurde heiß filtriert und irit wenig heißem
Äthanol gewaschen und getrocknet. Der Rückstand -wurde in
Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gefriergetrocknet. Beim nochmaligen Waschen
des Produkts mit heißem Ithanol erhielt man 3,0 g eines
weißen Feststoffes von 1-(2-0arboxychromon~5-yloxy)-
-3- (4-cyano-3-Kisthoxr;/phenoxy)propan--ira-salz ä
Pp. 259 bis 2610O.
Beispiel .„„ J%
An.tialle.rgisehe Aktivität repräsentativer Verbindungen
Eepräsentative Verbindungen aus den oben angegebenen
Beispielen wurden auf ihre antiallergische Wirksamkeit bei Hatten nach dem passiven Hautanaphylaxis-Test
(im folgenden als PCA bezeichnet) unter Verwendung von als Antigen untersucht.
POA ist eine experimentell verursachte allergische Reaktion
309836/12U
die sich in der Haut von Testtieren nach intravenöser
Injektion eines Antigens entwickelt. Die Intensität derartiger PCA-Reaktionen wird "bestimmt, indem man den
Durchmesser der Quaddeln mißt, die sich in der Haut der Testtiere bilden. Einzelheiten des FCA-Tests firien
sich bei I. Hotar in Life Sciences, 1: 465 (1963)i
und B. Ogilvie, in Immunology, 12: 113 (1967).
In der folgenden Tabelle ist ID1-Q die Dosis, die
den Durchmesser derQuadoKL um 50 % verringert, wenn die
Substanz intravenös- zusammen mit einem Antigen verabreicht wird. Es wurden mindestens drei Gruppen von
5 Ratten verwendet, um die ID1-Q für jede untersuchte
Verbindung zu bestimmen. Die verwendete Vergleichsverbindung -war Dinatriumchromoglycat (DSCG). Die
untersuchten Verbindungen sind angegeben durch die Nummer des Beispiels, in dem sie beschrieben sind.
Beispielnummer der untersuchten Verbindung
4 B,25
8 6,50
11 5,50
15 l 20,00
19 7,00
34 2,50
35 0,75 38 3,60 41 14,00 44 8,25
- 68 -
309836/1214
230Ί54Ί
Dauer der antiallergischen Wirksamkeit
Die Dauer der antiallergischen Wirksamkeit für repräsentative
Verbindungen der obigen Beispiele wurde ebenfalls nach dem PCA-Test,der in Beispiel 69 beschrieben ist, bestimmt.
In jedem !""alle wurden 25/uMol der zu untersuchenden Verbindung 10 Minuten vor der Injektion des Eialbuminantigens
an Hatten verabreicht. Die folgende Tabelle gibt den mittleren Reaktionsdurchmesser der Quadielnin mm
für die in den oben beschriebenen Beispielen angegebene Verbindungen und für Dinatriumchromoglycat (DSGG-) an.
Um eine möglichst hohe Deutlichkeit der Ergebnisse zu erzielen} wurde die Wirksamkeit jeder Verbindung direkt
mit DSCG verglichen, wobei Gruppen von 10 Tieren verwendet wurden, die beliebig aus der gleichen Population
gexiählt worden waren.
- 69 -
309836/12U
| Beispielnummer der | Mittlerer Reaktionsdurchmesser m mm | nach 25/uMol/kg DSCG ' |
| untersuchten Ver- binduns |
nach 25/uMol/kg der untersuchten Verbindung |
15,4 ± 0,5 |
| 4 | 15,0 ± 0,5 | 10,6 ± 0,7 |
| 8 | 6,4 i 0,4 | 10,6 ± 0,7 |
| 11 | 2,8 ± 0,4 | 10,6 ± 0,7 |
| 15 | 11,0 ± 0,5 | 9,7 ± 0,5 |
| 19 | 10,5 ± 0,2 | 8,9 - 0,8 |
| 55 | 8,9 i 0,7 | 9,7 ± 0,5 |
| 58 | 11,2 ± 0,5 | 8,6 ± 0,5 |
| 44 | 6,1 ± 0,4 | . 8,6 ± 0,5 |
| 57 | 8,4 ± 0,5 | 8,6 ± 0,5 |
| 62 | 1,5 ± 0,5 | 12,5 ± 0,2 |
| 65 | 12,2 ± 0,2 | |
| Beispiel 71 |
Akute Toxizität
Die akute Toxizität repräsentativer Verbindungen nach
den oben angegebenen Beispielen wurde bei Ratten bestimmt. Die untersuchten Verbindungen xwirden intravenös entweder
in 40 cm^/kg physiologischer Kochsalzlösung oder 10 mg/kg
ßlykol
Propylen Ίώια Salzlösung verabreicht. Verbindungen, die in Salzlösung unlöslich sind, wurden in 10 mg/kg Propyl§nyu£m
Propylen Ίώια Salzlösung verabreicht. Verbindungen, die in Salzlösung unlöslich sind, wurden in 10 mg/kg Propyl§nyu£m
- 70 -
309836/ 12U
Salzlösung verabreicht. Die Tiere wurden eine Woche nach Verabreichung der in der folgenden Tabelle angegebenen
Verbindungen beobachtet. Die verabreichte Dosis stellt die maximale Dosis dar, die möglich ist und sie wird durch
Löslichkeitsfaktoren bestimmt. Die in der Tabelle verwendete IDi-Q besitzt die in Beispiel 69 angegebene Bedeutung.
Die zu untersuchenden Verbindungen sind durch die Kummer der jeweiligen Beispiele bezeichnet.
Verbindungen beobachtet. Die verabreichte Dosis stellt die maximale Dosis dar, die möglich ist und sie wird durch
Löslichkeitsfaktoren bestimmt. Die in der Tabelle verwendete IDi-Q besitzt die in Beispiel 69 angegebene Bedeutung.
Die zu untersuchenden Verbindungen sind durch die Kummer der jeweiligen Beispiele bezeichnet.
Beispielnummer der Dosis Therapeut!-
^ersuchten Verbin- mg/kg /UMol/kg ^
1V
4- 800 2116 > 339
8 120 263 > 4-0
11 144 34-1 - > 4-3
15 532 1248 · - > 62
19 800 2039 > 281
34·* 86 210 > 84-
35 1000 2375 >3166
38 286 632 > 173
DSCG 1000 1953
>114-9
*1 Propylenglykol/Salzlösung
PATENTANSPRÜCHE:-
309836/ 1 2U
Claims (5)
1) 1~(2-substituierte Chromonyloxy)~2-h.ydroxy-5-
(substituierte Phenoxy)propane der Formel:
0'CH2-CH(OH)-CH2- 9
(D
in der E ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
geeignetes Kation 4 Kohlenstoffatomen oder ein nicht toxisches pharmazeutisch»'
2 3 4 5 6
und R , R , H , Hr und. R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatorn, eine Alkylgruppe mit Ί bis 4 Eohlenstoffatomenj eir-.e Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Garbalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trilialogenmethan-, Nitro- oder Cyanogruppe be-
und R , R , H , Hr und. R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatorn, eine Alkylgruppe mit Ί bis 4 Eohlenstoffatomenj eir-.e Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Garbalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trilialogenmethan-, Nitro- oder Cyanogruppe be-
— 2 —
309836/"12U
ingegangen am UA.M
2307541.
deutet.
2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet ,
daß man ein Dihydroxyacetophenon der Formel:
(II)
umsetzt mit einem substituierten Phenylglycidyläther der
Formel:
CH0-
HC-^
"1 J^
in der S , R^, E^, E^ und E6 jexveils ein Wasserstoffoder
Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Garboxygruppe, eine Trihalogenmethan-,
Nitro- oder Cyanogruppe bedeuten, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und das entstehende
%is-(substituierte phenoxy)propan. der Formel:
309836/12U
ORIGINAL INSPEQTED
eingegangen
(II)
O % Il
S
in der R , R , R und R<
die ot>en angegebene Bedeutung; haben ^con-
densifftmit DJ.äthyloxalat und
der Formel:
das Zwischenprodukt
H.C-OOC'CO-CH,
a 2 *
0-CH2-CH(0H)-CH?-0
(HI)
in der R2, R^, R^, R^ und R die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem cyclisierenden Lösungsmittelgemisch,
wie Eisessig/konzentrierte Schwefelsäure oder Salzsäure/niederes Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, umsetzt.
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als Dihydroxyacetophenon
2,6-Dihydroxyacetophenon, 2,4-Dihydroxyacetophenon und/oder
2,5-Dihydroxyacetophenon verwendet.
309836/12U
eingegangen
4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel
2-Äthoxyäthanol und als Katalysator Benzyltrimethylammoniumhydroxid
verwendet.
5) Arzneimittel mit antialergischer Wirksamkeit enthaltend
eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
309836/12U
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