DE2363515A1

DE2363515A1 - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten

Info

Publication number: DE2363515A1
Application number: DE2363515A
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Gagneux; Roland Dr Heckendorn; Rene Meier
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1973-12-20
Publication date: 1974-07-04
Also published as: AR207218A1; AR206219A1; AU475861B2; BE809227A; AU6394073A; AT336022B; JPS4994700A; GB1451936A; CA1022170A; ATA1089173A; CH579083A5; NL7317613A; AR206218A1; US3943145A; FR2212144A1; FR2212144B1

Description

CfBA-G EIGY AG, CH-4002 Baser

ClBA-GEIGY

4-8590/+

Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, therapeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung.

Die erfindungsgemässen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,

(D

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in welcher ·

R.« Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch eine,gegebenenfalls veretherte Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls ihrerseits mono- oder disubstituierte Aminogruppe substituiert sein kann, eine Formylgruppe, eine Di-(niederalkoxy)-methylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (Niederalkoxy)-carbonyl-gruppe, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe bedeutet und

die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die 5-Oxide und die Additions salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

In der Definition für R, werden unter niederen Gruppen solche mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. R, ist als niedere Alkylgruppe z.B. eine Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe und vor allem eine

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Methylgruppe. Durch eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppen R-, sind z.B. die l-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyä'thyl-, 1-, 2- und 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-l-methylMthyl-, 1- und 2-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxypentyl-, 1-Hydroxyhexyl- oder 1-Hydroxyl-hep ty!gruppe, (Niederalkoxy)-(niederalkyl)-gruppen, wie die Methoxymethyl-, Aethoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Propoxyäthyl- oder 2-Butoxyäthyl-gruppe, Aralkoxy-(niederalkoxy)-gruppen, wie die Benzyloxymethyl-, (p-Methoxybenzyloxy)-methyl- und 2-Benzyloxyäthyl-gruppe, oder (Niederalkanoyloxy)-(niederalkyl)-gruppen, wie die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, Heptanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl- oder 2-Butyryloxyäthylgruppe.

Als niedere Alkylgruppe, die eine gegebenenfalls ihrerseits substiuierte Aminogruppe trägt, ist R, insbesondere eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia,

- A - N (Ia)

in welcher

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A für eine niedere Alkylengruppe, vorzugsweise eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Aethylen-, Propylen-, Trimethylen- und vor allem die Methylengruppe steht, und

R„ und R„ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalky!gruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere' Alkylgruppen R« und R~ unter sich direkt oder in ß- oder 7-Stellung auch über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können. .

R„ und R_ sind als Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen oder Aethylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis Kohlenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl-, 2-Hydroxyheptylgruppen und

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insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, als Dialkylaminoalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen z.B. 2-(Dimethylamino)-äthyl-, 2-(Dimethylamino)-propyl-, 3-(Dimethylamino)-propyl-, 2-(Diäthylamino)-äthyl- oder 3-(Diäthylamino)-propylgruppen, -und als Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl- oder a-Methylphenäthylgruppen. Mit Ausnahme der niederen Alkylgruppen liegen die vorgenannten Gruppen vorzugsweise nur als R~, d.h. nur einmal, zusammen mit Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe als R^, vor.

Unter sich in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R„ und R^ bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d.h. als Gruppierung NR₂Ro z.B. die 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-l^-diazepin-l-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B. durch eine Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe und insbesondere eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Aethyl-., Propyl- oder insbesondere Methylgrupperi substituiert sein können. Als Beispiele von

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C-alkylsubstituierten bzw, C- und N-substituierten Resten NR₂R₃ seien die 2-Methyl-l-aziridinyl-, 3,3-Dimethylazetidinyl-, 2,5-Dimethyl-l-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperidinO'-, 2,4,6-Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidino-, 2,5-Dimethyl-l-piperazinyl-, ^^,S-Trimethyl-l-piperazinyl-, 2,4,6-Trimethyl-l-piperazinyl- und 3,4,5-Trimethyl-lpiperazinyl-gruppe genannt. -

Eine Di-(niederaIkoxy)-gruppe R. ist insbesondere eine Dimethoxymethyl- oder Diäthoxymethyl-gruppe. Als (Niederalkoxy)-carbQnylgruppe ist R- z.B. eine Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, Tert.butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder' Heptyloxycarbonylgruf und vor allem eine Met hoxy carbonyl- oder Aethoxycarbonyl-gruppe.

Eine "gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe R, ist insbesondere eine Gruppe der allgemeinen Formel Ib,

-CO- N (Ib)

in welcher R_? und R~ die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung haben. Als Vertreter von R„ und Ro bzw. als Gruppierung

-A 09827/1 081

„R„ kommen hier ebenfalls die bereits weiter oben genannten Gruppen in Betracht. .

Als Substituenten der Ringe B und C werden unter Halogenatomen Fluor-, Chlor- oder Bromat.ome verstanden, während als Alkyl gruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-_a Isobuty1-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1>1-Dimethylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl- oder Heptylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-^, Hexyloxy-, Isohexyloxy- oder Heptyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Ein solcher Substituent befindet sich insbesondere in 8-Stellung. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldampfend, insbe-

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sondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,05 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,5 mg/kg per os feststellen. Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. JL3, 122 (1963) sowie W. Theobald et al.-, Arzneimittelforsch. VT_, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedätiva (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.

■ Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ib ist, in der R^ und R-, die weiter oben angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl- oder Aethylgruppen, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe bedeuten. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, die Hydroxyme thy !gruppe oder, als Rest der allgemeinen Formel Ia, die Aminomethylgruppe ist, sind vor allem wegen ihrer guten

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-5-

. 23§3 515

Zujjgngiichkeit und vielseitigen Verwendbarkeit als Zwischenprodukte besonders wertvoll. Weiter sind ganz allgemein wie auch ;|.nn. erhalb der obengenannten bevorzugten Verbindungsgruppen diejenigen von besonderem Interesse, in denen der Ring B μη-substituiert oder vorzugsweise durch ein Halpgenatom bis Atomnummer %$> die iiitrp- oder Trifluqrjijethylgnjppe substituiert ist und $e.jf Ring C entweder unsubstitiiiert oder durch einen der für den Ring B genannten Substituenten substituiert ist. Besonders vfiphtig sind innerhalb dieser Verbindungsgruppen einerseits en ijiit einem der obengenannten Substituentenj insbe-

Nitrpgruppe, der Tr if luormethyl gruppe und vor allem einem .Chipratom, im Ring B in 8-?tellung und anderseits solche mit; unsubstituiertem oder iii orthp-Stellung durc.ti Fluor oder Ghlpr substituiertem Ring C. Besonders wertvoll sind jene Verbindungen, welche die vorgenannten .Substitutionsmerkmale für diet Ringe B ^und C auf sich vereinigen und zugleich als R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ib enthalten, in der R₀ und R_Q iias.seystpff und/oder Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, wie

berizodiazepin-S-carboxamid upd das NjN-Dimethyl-.ö- ^o-fluorphenyl) B - plilor -4H- v- tr iazolo [ 1,5 - al [-1,4}l3enzodiaz^in—S-car

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- IQ -

S **

. Nach einem Lüsten er£indungsgemä$§e.n ^erfahren Stellt: man Verbindungen der allgerneineji Epjrinel I, ihre 5-Qxide iifid ihfe §äu^ea44i-tipRp§§l?§ ^?? Wiiein man gine

in welcher die Ringe B und G, wie unter der Eprmel I ange-

:■>" --'. -, L '·_„'.V-i-.l- - iii v fti'iiie ti \lii\i s> * » 'Λ: ,i;!-,-,'i 'JU'.¹ '·.' C^ä;: Π';.;*.- ί Ε'ϊϊΓ"ϊ-' geben, substijtuiert $ein können, pii|t einer Verbindung der gemeinen Iprroel IJI, ·

|.η yrelc^ei: g.^.' (J|-§ Hf^ter dgr lornpl I f|ir R-^ angegebene, Bedeutung iijit ^snshine ypn ^eregtgrtgn niederen Hydrpjcyalkylgruppen, (Jer ψprrplgruppe, der Carboxylgruppe iind. von niederen Alko?cycarbpnylgruppen hat, kondensiert, gepünßchtenfalls ein

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• - Ii -

Reaktionsprodukt, in dem R,¹ eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist, verestert oder ein Reaktionsprodukt, in dem RJ die Hydroxymethylgruppe ist, zum entsprechenden Aldeltyd oder zur entsprechenden Carbonsäure oxidiert, gewünschtenfalls den erhaltenen Aldehyd durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und von Mangandioxid, oder die erhaltene Carbonsäure nach üblichen Veresterungsverfahren, in eine entsprechende Verbindung mit einer niederen Alkoxyearbonylgruppe R-. überführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid oxidiert, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfuhrt.

Die erfindungsgemässe Kondensation wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Aethanol, oder tertiäre organische Basen, wie Pyridin. Geeignete Kondensationsmittel sind Hydrochloride von anorganischen oder organischen Basen, z.B. Ammoniumchlorid oder Pyridinhydrochlorid, ferner Halogenwasser stoffe, wie Chlorwasserstoff, oder Lewissäuren, wie Titantetrachlorid. Falls man den Ausgangsstoff

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der allgemeinen Formel III als Hydrochlorid einsetzt, kann man als Kondensationsmittel anstelle des Hydrochloride einer tertiären organischen Base auch die freie Base, insbesondere Pyridin, zufügen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 0° bis 120°C. .

Die Veresterung von Reaktionsprodukten, die eine niedere Hydroxyalkylgruppe als Gruppe R-,¹ enthalten, wird in üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise erfolgt sie durch Umsetzung mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, insbesondere mit niederen.Alkanoy!chloriden oder .-bromiden oder mit entsprechenden Anhydriden, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triethylamin, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 100 G in einem Lösungsmittel. Als solche eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder ein Ueberschuss an der als säurebindendes Mittel eingesetzten tertiären organischen Base.

Die Oxidation von Reaktionsprodukten, deren Rest R ' eine Hydroxymethylgruppe ist, zu entsprechenden Aldehyden erfolgt vorzugsweise mittels Mangandioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, bei Temperaturen zwischen ca. 60-100 C bzw, Siedetemperatur des eingesetzten

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Lösungsmittels. Ferner kann die Oxidation z.B. auch mittels Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure vorgenommen werden. Die Oxidation von Reaktionsprodukten mit einer Rydroxymethylgruppe R-,¹ zu den entsprechenden Carbonsäuren erfolgt beispielsweise mittels Chromtrioxid in einem sauren Medium. Als Ausgangsstoffe kann man auch die nach dem vorstehend genannten Verfahren hergestellten Aldehyde verwenden, d.h. die Umwandlung der Hydroxymethylgruppe R..' in die Carboxylgruppe in zwei Stufen vollziehen. Die für die vorgenannten Oxidationen verwendeten, unter die allgemeine Formel

I fallenden 3-(Hydroxymethyl)-verbindungen können nicht nur durch direkte Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

II mit dem unter die allgemeine Formel III fallenden 4-Amino-2-butin-l-ol, sondern auch aus den analog unter Verwendung von 2-Butin-l,4-diamin erhaltenen 3-(Aminomethyl)-verbindungen durch Umsetzung mit salpetriger Säure bzw. mit einem Alkalinitrit und stark verdünnter Schwefelsäure hergestellt werden.

Die Umwandlung von unter die allgemeine Formel I fallenden Aldehyden in niedere Alkylester der entsprechenden Carbonsäuren erfolgt beispielsweise in einem Reäktionsmedium aus dem als Esterkomponente gewünschten Alkanol unter Zusatz eines, bezogen auf den eingesetzten Aldehyd, grösseren UeberSchusses, z.B. der ca. 5-fach molaren Menge an Alkalimetallcyanid, insbesondere Natriumcyanid, und einem "noch grösseren Ueberschuss, z.B. der ca. 20-fach molaren Menge, an Mangandioxid und wenig Eisessig bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen

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bis ca. 60 C. Zur Veresterung der unter die allgemeine Formel 1 fallenden. Carbonsäuren nach üblichen Methoden werden solche Carbonsäuren z.B. in den als Esterkomponente gewünschten, mit Chlorwasserstoff gesättigten niederen Alkanolen erwärmt oder gekocht, oder man führt die Carbonsäuren zunächst, z.B. mittels überschüssigem Thionylchlorid, in Ihre Säurechloride bzw. deren Gemische mit den entsprechenden Hydrochloriden über und setzt diese mit den als Esterkomponente gewünschten niederen Alkanolen um.

Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide oder in ihre Säureadditionssalze ist weiter unten näher erläutert.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel

werden z.B, ausgehend von entsprechenden 2-Amino~benzophenonen hergestellt, die in den Ringen B und C definitionsgemäss substituiert sind. Solche Verbindungen sind in der Literatur besehrieben, z.B. das 2-Amino-;5-ch!or-benzophenon I^vgl· F.D, Chattaway, J.Chem.Soc, 85>, 340 (1904)1, das 2-Amino-2¹,5-dichlor-benzophenon [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org. Chero. 2j>, 4448 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2^I-fluorbensophenon [vgl. h,H. Sternbach et al., J.Org,Chem. 27, 3781 (1962)]. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog- hergestellt werden. Diese 2-Amino-benzophenon-derivate

werden beispielsweise mit Natriumnitrit in saurer Lösung, z.B. in einem Gemisch von Essigsäure und Salzsäure, diazotiert, die erhaltene Diazoniumsalzlösung anschliessend mit einer Base, z.B. mit Natriumacetat-trihydrat, versetzt und mit einem Azid, z.B. Natriumazid, zu Azido-benzophenonen der allgemeinen Formel II umgesetzt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III sind einige bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar, siehe z.B. A. Marszak-Fleury, Compt. rend. 241, 808 (1955) und weitere Literaturstellen.

Nach einem zweiten Verfahren stellt man die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, welche als R-die Gruppe der allgemeinen Formel Ib enthalten, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

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, 16 -

/^R2
H - N (V)

-Ni₃

in welcher R~ und R~ die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt geAränschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Zur Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z.B. die Methylester oder Aethylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel- IV lassen sich bereits in der Kälte oder nötigenfalls unter Erwärmen sowie gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den entsprechenden Amidender allgemeinen Formel I umsetzen. Ferner kann man auch Amide, die bereits unter die allgemeine Formel I fallen, durch Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in andere unter die allgemeine Formel I fallende Amide überführen.

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Als weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV eignen sich die Halogenide, insbesondere die Chloride, und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer starken tertiären organischen Base, wie TriUthylamin, N-Aethyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Ueberschuss auch als Reaktionsmediuin dienen kann, oder in Gegenwart eines Ueberschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel V in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere-Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV kommen z.B. deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter analogen Bedingungen werden die 1-Imidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt.

Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V, welche direkt mit Säuren der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden können, seien die von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Wasser-

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- LiS -

Stoffatom als R„ abgeleiteten Isocyanate und Isothiocyanate genannt. Diese werden mit den Säuren der allgemeinen Formel IV erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid-freigesetzt ist. Die Reaktionen mit Isocyanaten und Isothiocyanaten können in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels von genügend hohem Siedepunkt bzw. -bereich durchgeführt werden. Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Wasserstoffatom als R^ sind ferner die durch Umsetzung dieser Amine mit Trimethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Trimethylsilyl-derivate zu nennen, die sich mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel IV· in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethylsilyl-derivaten von unter die allgemeine Formel I fallenden Amiden umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten Amide entstehen.

Als funktionelle Derivate von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen weder R« noch Rn ein Wasser stoff atom ist, werden z.B.' deren N-Chlorcarbonyl-derivatp mit Salzen, z.B. Alkalisalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid aus den primär gebilde

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ten Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydriden freigesetzt ist. Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R_? und R~ lassen sieh Schwefligsäure-monoalkylester-amide und Phosphorigsäureo-phenylendiester-amide ableiten, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren der allgemeinen-Formel IV in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid bzw. Benzol, die gewünschten, von der allgemeinen Formel I umfassten Amide liefern.

Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeivxen Formel I in ihre 5-Oxide oder in ihre Säur eaddit ions salze ist weiter unten näher erläutert.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren

der allgemeinen Formel IV fallen unter die allgemeine Formel Die Herstellung derselben wie auch von funktionellen Derivaten, wie ihren niederen Alkylestern und ihren Säurechloriden, nach dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Folgereaktionen, wurde bereits weiter oben erläutert. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind in grosser Zahl bekannt.

• Nach einem dritten Verfahren stellt man ebenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als.R, die Gruppe der allgemeinen Formel Ib enthalten, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man einen Aldehyd der

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allgemeinen Formel VI,

(VI)

in welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, Substituiert sein können, mit einer Verbindung der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher R₂ und R₃ die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gevjünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als Alkalimetallcyanid verwendet man beispielsweise Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid. Unter selektiven Oxidationsmitteln sind solche zu verstehen, die. unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstoff es der Formel VI nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe des intermediär gebildeten Cyanhydrine zur

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Carbonylgruppe zu oxidieren vermögen. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Mangandioxid, vor allem in der von J. Attenburrow et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104, beschriebenen aktiven Form. Die Reaktionen mit Mangandioxid werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern, niederen sekundären Alkanol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI, wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z.B. zwischen -10°C und +1O°C, vorzugsweise um 0°C, durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet man beispielsweise einen grösseren Ueber» schuss an der Verbindung der allgemeinen Formel' V, wie auch an Alkalimetallcyanid, z.B. die ca. 5-fach molare Menge an letzterem und einen noch grösseren Ueberschuss, z.B. die ca. 20-fach molare Menge Mangandioxid, bei einer Reaktionsdauer von 2 bis 6, vorzugsweise ca. 4 Stunden.

Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre 5-Oxide oder in ihre Säureadditionssalze ist weiter unten näher erläutert.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel VI fallen auch unter die allgemeine Formel I. Ihre Herstellung kann gemäss dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I einschliesslich einer Folgereaktion, d.h. durch Umsetzung von 2-Azido-benzophenonen der allgemeinen Formel II

/. Π Q R *> 7 /1 Π-ft 1

mit 4-Amino-2-butin-l-ol und schonende Oxidation der erhaltenen Hydroxymethyiverbindungen, vorzugsweise mittels Mangandioxid, erfolgen.

Nach einem vierten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R-, Wasserstoff bedeutet, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl, . ■

(VII)

in welcher die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, dehydriert, nötigenfalls die neben der Verbindung der allgemeinen Formel I entstehende, entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

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im -Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel I oder nach Abtrennen aus diesem zur entsprechenden Verbindung der. allgemeinen Formel I isomerisiert und gewünsehtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem " 5-Oxid oxidiert oder in'ein.Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als Dehydrierungsmittel können in der erfindungsgemässen Reaktion beispielsweise verwendet werden: leicht reduziex'bare Metalloxide, wie Chrom(III)-oxid, Silberoxid . und insbesondere Selendioxid oder Mangandioxid, leicht reduzierbare Salze, wie Eisen(III)-salze, z.B. Eisen(III)-chlorid, Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit und insbesondere Bleiteträacetat, Natriumdichromat-dihydrat, ferner Halogene, z.B. Chlor oder Brom, weiter Chinone, z.B. 2,3,5,6-Tetrachlor-l,4-benzochinon (Chloranil), 3,4,5,6-Tetrachlor-1,2-benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon. Die Dehydrierungsmittel werden vorzugsweise in Lösung oder . als fein verteilte Suspension in einer Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel VII. eingesetzt. Als inerte Lösungsmittel werden z.B. niedere Alkansäuren, wie Essigsäure, verwendet, in denen vorzugsweise Chrom(III)-oxid, Brom, Natrium-diehromat-dihydrat oder Bleitetraacetat eingesetzt werden; ferner niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, in denen Brom in Gegenwart von entsprechenden Alkalimetall-

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alkanolaten, z.B. Natriummethylat, oder von Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet wird; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in denen man z.B. Mangandioxidhydrat suspendiert; tertiäre organische Basen, z.B. Pyridin, in dem vorzugsweise Selendioxid dispergiert wird, oder auch halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in denen z.B. Bleitetraacetat eingesetzt wird. Anstelle der genannten Lösungsmittel können auch Gemische von solchen Lösungsmitteln eingesetzt werden, oder man kann■ die genannten Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser in einem Einphasen- oder Zweiphasensystem verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen bei ca. 0 bis 150 C.

Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide oder in ihre Säureadditionssalze ist weiter ifnten näher erläutert.

■ Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII lassen sich ausgehend von Azido-benzophenoiien der allgemeinen Formel II herstellen. Diese werden zunächst mit Hydroxylamin, das vorzugsweise aus dem Hydrochlorid mit Hilfe einer tertiären organischen Base in situ freigesetzt wird, zu ihren 5-Oximen umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird als tertiäre organische Base z.B. Pyridin, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, verwendet. Die erhaltenen

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Oxime werden an einen Aeetylendiearbonsäurediester, vorzugsweise an den Aeetylendicarbonsäuredimethylester in Dioxan,
angelagert, wobei man 1-E2-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl]-lH-v-triazol-4,5-dicarbons"äuredimethylester erhält, die im
Phenylrest und im Benzylrest auf die unter der Formel I für den Ring B bzw. den Ring C angegebene Weise substituiert
sein können. Diese Additionsprodukte kann man z.B. katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle in Methanol zu entsprechenden 1-[2-(a-Amino-benzyl)-phenyl]-IH-v-triazol» 4,5-dicarbonsäuredimethylestern reduzieren, welche vorzugsweise durch Erhitzen unter Vakuum zu den entsprechenden
6-Phenyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H~v-triazolo[l,5-a][1,4]benzo-

"ι

diazepin-3-carbonsäuremethylestern cyclisiert -werden. Diese Ringschlussprodukte werden mit einer anorganischen Base,
z.B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, z.B. in N,N-Dimethyl-formamid, zu den entsprechenden freien Carbonsäuren hydrolysiert. Die letzteren kann man, vorzugsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, z.B. Chinolin, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa,

(VIIa)

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-Zb-

in "welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, decarboxylieren. Diese Lactame lassen sich mit Hilfe eines komplexen Metallhydfides, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in Aether, reduzieren.

Die gewünschtenfalls an die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I anschliessende Oxidation zu den entsprechenden 5-Oxiden erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoffperoxid oder mit P.eroxysSurefi bei einer Temperatur von ca. 0 C bis 70 C. Geeignete Peroxysäuren sind z.B. Peroxyessigsäure oder Peröxybenzoesäuren, wie Peroxybenzoesäure oder insbesondere m-Chlor-peroxybenzoesäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise- in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peroxyessigsäure in Essigsäure und die Peröxybenzoesäuren-in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gex<rünsch'tenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt

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werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können, anstelle freier Basen pharmazeutisch .annehmbare Stiureadditionssalze eingesetzt werden, d.h; Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn di,e als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure oder Citronensäure sowie, insbesondere mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia bedeutet, auch Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfeisäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadiitionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können pharmazeutisch' annehmbare Säureadditionssalze auch parenteral, als wässrige Lösungen verabreicht

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■-- 28 -

werden. Die Dosierung hängt von der Applikatiorisweisej. der Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 1 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,25-25 mg eines er findung sgemä" ssen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel- I, ihres 5-Oxides oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes der ersteren. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch .arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen lieber zügen · können Farbstoffe zugefügt werden, z.B."zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie

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Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Suppositorien näher erläutern:

a) 25,0 g N,N-Dimethyl-6-phenyl~8-chlor-4H~striazolo[4,3--a] [1,4]benzodiazepine 3-carboxamid.werden mit 500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 102,5 mg Gewicht und 2,5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. ·

b) 0j50 g N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s~triazolo[4,3-al[l,4]benzodiazepin-3-earboxamid werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und

A Π Q ft 0 7 / 1 Π 8 1

dann durch Sieb Ill-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 160,5 mg und enthalten je 0,5 mg, Wirkstoff.

c) 5,0 g. NjN-Dimethyl-o-phenyl-S-chlor-^I-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid und 1995 g fein geriebene Suppositoriengründmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden lOOO Supposi£orien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 5 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

18 S (Oj07 Mol) 2-Azido-5-chlorbenzophenon werden in 300 ml abs. Äethanol und 20 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 29 g (0,24 Mol) 4-Amino-2-butin-l-olhydrochlorid [J. Laroche und A. Marszak-Fleury, Compt. rend". 250, 1086-1087 (I960)] 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht.. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Toluol, nutscht die unlöslichen Salze ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 200 ml Aethylacetat, klart die Lösung durch Filtration mit Aktivkohle und wascht sie mit 1-n. Salzsäure Pyridinfrei. Nach Trocknen mit. Natriumsulfat versetzt man die Aethylacetatlösung mit 10 ml 30%-iger Borfluorwasserstoffsäure," wobei das Tetrafluorborat des.gewünschten Reaktionsproduktes auskristallisiert. Die Abscheidung wird durch Zusatz von 200 ml Aether vervollständigt. Das Tetrafluorborat wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und mit 200 ml Aethylacetat und 100 ml 5%-iger Natriumcarbonatlösung gerührt, bis eine klare, zweiphasige Lösung vorliegt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutralgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man einen Rückstand, der,aus Benzol-Hexan um-

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kristallisiert, das o-Fhenyl-S-chlor-AH-v-triazolo
[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol vom Smp. 183-184 liefert.

Das 2-Azido-5-chlorbenzophenon wird wie folgt hergestellt:

a) Man löst 23,2 g (0,100 Hol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. j$5_, 340 (1940)] in 100 ml Eisessig und in 25 ml (0,3 Mol) 36%-iger Salzsäure. Dann tropft man innerhalb 15 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung bei 20-25° 6,9 g (0,100 Mol) Natriumnitrit, die in 25 ml Wasser gelöst sind, zu und versetzt die Lösung mit 250 g Eis, 250 ml Wasser sowie 41,0 g (0,300 Mol) Natriumacetat-trihydrat. Die trübe Lösung wird durch Filtrieren mit Kohle geklärt und das Filtrat zu einer gerührten Lösung von 16,2 g (0,250 Mol) Natriumazid in 250 ml Eisessig gegossen. Der entstandene Niederschlag "wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im
Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wonach man das 2-Azido-5-chlorbenzophenon vom Smp. 81-83° erhält.

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Beispiel 2

- 0,054 g (0,001 Mol) Ammoniumchlorid werden bei 25° in 1,65 g (0,030 Mol) 2-Eropinylamin gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,258 g (0,OOl Mol) 2-Azido-5-ehlor-benzophenon [vgl. Beispiel la)]. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf 20 abgekühlt und in 50 ml-" Benzol gelöst. Man wäscht die Benzollösung mit 1-n. Salzsäure und Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum bei 40 ein. Den Rückstand löst man in 3 ml Isopropanol. Die Isopropanollösung wird mit 0,150 g (0,001 Mol) 70%-iger wässriger¹ Perchlorsäure in 2 ml Isopropanol versetzt und das Perchlorat durch Zusatz von 5Q ml Aether ausgefällt, abgesaugt und mit Aether gewaschen. Dann führt man das Perchlorat in 20 ml Methylenchlorid mit 10 ml_Ammoniak in die freie Base über. Die Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol .um, wonach man das 6-Phenyl-8-chlor~4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Smp."159-162° erhält. . ' " ';.

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Beispiel 3 .

ι ' ι ■ — . 9

7,8 g (0,0283 Mol) 2-Azido-5-chlor-2^fflu orb en ζ op hen on werden in 120 ml abs. Aethanol suspendiert und die Suspension nach Zugabe von 8 ml Pyridin und 12 g (0,1 Mol). 4-Amino-2-butin-l-ol-hydrochlorid [J. Laroche und A.'Marszak-Fleury, Compt.rend. 250, 1086-1087 (I960)] 24 Stunden.unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man verdünnt das Reaktionsgetnisch mit 500 ml Toluol, nutscht die unlöslichen Salze ab und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man 'in Aethylacetat-, wäscht die Lösung zuerst mit Wasser und dann mit 1-n. Salzsäure und trocknet sie über Natriumsulfat. Dann chromatographiert man die Aethylacetatlösung an einer Kieselgelsäure und eluiert mit Aethylacetat-Methanol. Das eluierte Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[lj5-a] [l,4]benzodiazepin-3-methanol vom Smp.; 172-173 erhalten wird.

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Das 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon wird wie folgt hergestellt: - ■ - ·

a) 10 g (0,04 Mol) 2-Amino-5-chlor-2^lfluorbenzophenon werden in einer Mischung von 40 ml Eisessig und 10 ml konz. Salzsäure gelöst und mit 10 ml (0,04 Mol) 4-m. Natriumnitritlösung diazotiert. Dann verdünnt man mit 200 ml eiskaltem Wasser und neutralisiert durch Zugabe von 16,3 g (0,12 Mol) krist. Natriumacetat.' Man klärt" die trübe Lösung durch Filtration mit Aktivkohle und gibt dann eine Lösung von 8,5 g (0,13 Mol) Natriumazid in 100 ml Wasser dazu. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkatior über Kaliumhydroxid-Calciumchlorid erhält man das 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon vom Zersetzungspunkt 90 .

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Beispiel 4

9,4 g (0,034 Mol) 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon [siehe Beispiel 3 a)] werden in einer Lösung von 100 ml abs. Aethanol und 80 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 18,3 g (0,2 Mol) 2-Propinylamin-hydrochlorid 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Toluol, nutscht die unlöslichen Salze ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Aethylacetat, wäscht die Lösung zuerst mit Wasser und dann mit 1-n. Salzsäure Pyridin-frei, trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 30 ml Methylenchlorid und 50 ml Aether und fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 30%-iger wässriger Borfluorwasserstoffsäure als Tetrafluorborat aus. Das Salz wird abgenutscht, auf dem Filter mit Aether gewaschen und dann mit 2-n. wässriger Ammoniaklösung zersetzt. Die freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 194-196°.

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Beispiel 5 ■

5,8 g (0,02 Mol) 2-Azido-5,2'-dichlorbenzophenon werden in einer Mischung von 50 ml abs. Aethanol und 40 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 9,15 g (0,1 Mol) 2-Prdp-inylamin-h3'drochlorid 7 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht,- Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 250 ml Toluol und' filtriert die unlöslichen Salze ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Aethylacetat, wäscht die Lösung zuerst mit Wasser und dann mit 1-n, Salzsäure Pyridin-frei und trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol-Aethylacetat-Gemischen und anschliessende Umkristallisatian aus 807_o~igem Aethanol erhält man das 6-(o-Chlorphenyl)-S-ehlor-^H-v-triazolo[1,5-a][1,41 benzodiazepin vom Smp. 196-198 .

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Das 2-Azido-5,2'-dichlorbenzophenon wird wie folgt hergestellt: -

a) 6,65 g (0,025 Mol) 2-Amino-5,2'-dichlorbenzophenon werden in einer Mischung von 25 ml Eisessig und 6,25 ml konz. Salzsäure gelöst und bei 20 mit 5 ml (0,025- Mol) 5-m. Natriumnitritiösung diazotiert. Darauf verdünnt man mit 100 ml eiskaltem Wasser, neutralisiert durch Zugabe von 10 g (0,07-5 Mol) kr ist. Nätriumacetat und klärt die trübe Lösung durch Filtration mit Aktivkohle, Zum FiItrat gibt man eine Lösung von 5 g (0,077 MpI) Natriumazid in 50 ml Wasser. Das dabei ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkator über Kaliumhydroxid und Calciumchlorid erhält man das .2-Azido-5,2^fdichlorbenzophenon vom Zersetzungspunkt 100 .

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Beispiel 6

7,73 g (0,03 Mol) 2-Azido-5rchlorbenzophenon [siehe Beispiel la) ] werden in 75 ml abs. Aethanol suspendiert und die Suspension nach Zugabe von 7,6g (0,09 Mol) 2-Butin-l,4-diamin [A. Marszak-Fleury, Compt.rend. 241, 808 (1955)] und 1,6 g.(0,03 Mol) Ammoniumchlorid unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Wasser angeteigt und abdekantiert. Den wasserunlöslichen Rückstand extrahiert man dreimal mit je 100 ml Chloroform, trocknet die ver- · einigten Extrakte mit Natriumsulfat und klärt sie durch Filtration mit Aktivkohle. Diese Chloroformlösung extrahiert man dreimal mit je 100 ml 0,2-n. Salzsäure, stellt die vereinigten sauren Extrakte mit 2-n, wässriger Ammoniaklösung alkalisch und nimmt die ausgefallenen Basen in Chloroform auf. Der nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand wird zweimal aus Benzol-Aether umkristallisiert, wobei man das 3-(Aminomethyl)-6-phenyl~8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 164-169° erhält.

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Beispiel 7

Eine Mischung von 5,15 g (0,02 Mol) 2-Azido-5-chlorbenzophenon [siehe Beispiel Ia)], 50 ml abs. Aethanol, 6,7 g (0,06 Mol) N,N-Dimethyl-2-butin-l,4-diamin [A. Marszak-Fleury, Ann.chim. (Paris) [13] 3, 656-711 (1958)] und 1,07 g (0,02 Mol) Ammoniumchlorid wird 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht. .* Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und die Benzollösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Anschliessend extrahiert man.die Benzollösung dreimal mit je 100 ml 0,1-n. Salzsäure und stellt die vereinigten sauren Extrakte mit konz. wässriger Ammoniaklösung alkalisch. Die ausgefallenen Basen werden in Benzol aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutralgewaschen, mit kaliumcarbonat getrocknet y filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit basischem Aluminiumoxid chromatographiert, wobei man zunächst mit Benzol-Aethylacetat und dann mit Aethylacetat eluiert. Nach Umkristallisation der das gewünschte Produkt enthaltenden Aethylacetat-Eluate aus Cyclohexan-Benzin erhält man das 3-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 150-152°. ·

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Beispiel 8

1,42 g (0,0044 Mol) 3-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiäzepin [siehe Beispiel 6)] werden in 90 ml 0,1-n, Schwefelsäure gelbst und bei.20-25° innerhalb 2 Stunden 11 ml (0,0044 Mol) 0,4-m. wässrige Natriumnitritlösung zugetropft.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in 100 ml Benzol aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutralgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Hexan und erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolotl,5-a][1,4] benzodiazepin-3-methanol vom Smp. 183-184 .

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Beispiel 9

Eine Lösung von 2 g (0,00615 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-methanol "(siehe Beispiel 1) in 200 ml Benzol wird mit 5,5 g aktivem Mangandioxid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der rohe 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1,-5-aJ[l,4]benzodiazepin-3~carboxaldehyd wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet. Das aktive Mangandioxid wird 'nach J.Attenburrow et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104, hergestellt. : ·

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Beispiel 10

0,6 g (0,00175 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol [vgl. Beispiel 3)] werden in 10 ml heissem Benzol gelöst und nach Zugabe von 1,5 g aktivem Mangandioxid (j. Attenburrow ,et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104) 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch heiss und dampft das Filtrat im Vakuum ein..Der erhaltene rohe 6-(o-Fluorphenyl)-8~chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd wird oliiie Reinigung weiter verarbeitet.

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Beispiel 11 ·

1,61 g (0,005 Mol) e-Phenyl-e-chlor-AH-vtriazolo[l,5-a][l^lbenzodiazepin-S-carboxaldehyd [siehe Beispiel 9)] werden in 200 ml abs. Methanol gelöst und mit 1,96 g (0,04 Mol) Natriumcyanid versetzt. Man rührt das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur, wobei das Natriumcyanid fast vollständig in Lösung geht. Hierauf gibt man 0,75 ml (0,013 Mol) Essigsäure zu, gefolgt von 10 g (ca. 0,11 Mol) aktivem Mangandioxid und rührt die Suspension eine Stunde bei 20-25 . Dann wird sie mit 200 ml Benzol verdünnt und das anorganische Material abgesaugt. Das Filträt wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und die Lösung mit eiskaltem Wasser neutralgev/aschen. Man trocknet die Benzollösung mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 150 ml Methanol und erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-vtriazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 205-207°.

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Beispiel 12 .

1,76 g (0,005 Mol) o-Phenyl-S-chlor-^H-v-

triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester (siehe Beispiel 11) löst man in 300 ml siedendem Methanol und-versetzt die Lösung mit 2 ml fc0>02 Mol) 40%-iger wässriger Natronlauge. Man kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss und. dampft es dann im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser von 60° und fällt die entstandene Carbonsäure durch Zugabe von 30 ml 1-n. Glykolsäurelösung in Wasser aus. Die Ausfällung wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so die 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäüre, die sich bei 178° zersetzt. '

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Beispiel 13

3,38g (0,01 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-£ [l,4]benzodiazepin-3-carbonsa'ure (siehe Beispiel 12) werden mit 34 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird bei 40 im Vakuum eingedampft und. der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 50 ml abs. Toluol gelbst und wieder eingedampft.

Das erhaltene rohe Gemisch von 6-Phenyl-8-chlor-4H-V-triazole[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonylchlorid und dessen Hydrochlorid wird mit einer Lösung von 9 g (0,2 Mol) Dimethylamin in 100 ml abs. Dioxan übergössen und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 40 im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Gemisch von 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen,* über Natriumsulfat getrocknet und bei 40° im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethylacetat und erhält so das N^-Dimethyl-o-phenyl-S-chlor-4H~v-triazolö[l,,5-a] ll,4]benzodiazepin~3-carboxamid vom Smp. 208-210°.

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Beispiel 14

Man suspendiert 3,53 g (0,01 Mol) 6-Phenyl-8-chior-4H-v-triazolo[1,5-al[1,4]benzodiazep in-3-carbonsäure-methylester (siehe Beispiel 11) in 500 ml Methanol, fügt 50 ml.10%-ige methanolische Dimethylaminlösung zu und rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird die klare Lösung bei 30 im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei man das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-earboxamid vom Smp. 208-210° erhält.

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Beispiel 15 ■

1,47" g (0,03 Mol) Natriumcyanid suspendiert man in 50 ml Isopropanol und gibt bei 0-5° 25 ml einer 207o-igen Lösung von Dimethylamin in Dioxan dazu. Nach 10 Minuten tropft man eine Lösung von 2g (0,0062 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 25 ml Dioxan rasch zu und nach weiteren 10 Minuten trägt man 10,4 g aktives Mangandioxid in zwei Portionen ein. Man rührt noch 3 Stunden bei 0-5 , filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert unter Eluieren mit Benzol-Aethylacetat-Gemischen. Nach Umkristallisation des Eluates aus ·■ Aethylacetat erhält man so das N,N-Dimethy1-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Smp. 208-210 .

Der Ausgangsstoff wird nach Beispiel 9 hergestellt.

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Beispiel 16

0,55 g (0,0016 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4Η~ν~triazole»[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd v/erden in. 7 ml Dioxan gelöst und unter Rühren zu einer eisgekühlten. Suspension, die durch Zusammengehen von 0,43 g (0,0088 Mol) Natriumcyanid in 15 ml Isopropanol und 7,5 ml 20%-iger Dimethylarainlö*sung in Dioxan erhalten wurde, getropft. Nach 10 Minuten gibt man in 2 Portionen 3,2 g aktives Mangandioxid zu und rührt noch 4 Stunden unter Eiskühlung weiter. Darauf filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule. Nach Eluieren mit Benzol-Äethylaqetat und Umkristallisieren des Eluats aus Aethylacetat erhält man. das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-ehlor-4H-vtriazolol1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Smp. 183-185°.

Der Ausgangsstoff wird nach Beispiel 10 hergestellt. -

' 409827/108 1 :

- DU -

Beispiel 17

Ein Gemisch von 11,9 g (0,040 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 100 ml Pyridin und 4,5 g (0,0405 Mol) Selendioxid wird 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das Pyridin im Vakuum bei einer Badtemperatur von 60 ab und nimmt den Rückstand in 500 ml Benzol auf. Das in der Benzollösung suspendierte Selen wird durch Filtration über Kohle abgetrennt und das Filtrat mit 1-n." Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an einer Säule von 300 g Silicagel (Merck^, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Aethylacetat (9:1). Das Elutionsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor~ 4H-v-triazolo[l,5-a]il,4]benzodiazepin vom Smp. 160-162 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin wird wie folgt hergestellt:

a) 25,8 g (0,100 Mol) 2-Azido-5-chlor-benzophenon {vgl. Beispiel 1 a)] werden in 500 ml Pyridin-Aethanol (J■ :1) gelöst. Man fügt zur Lösung 14,0 g (0,200 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, kocht das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss

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und dampft es bei 60 im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in 250 ml Methanol auf und giesst die Lösung auf 250 ml 2-n. Salzsäure. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, in 250 ml 75%-igem Methanol aufgeschlämmt, wieder abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2-Azido-5-chlor-benzophenon-oxim vom Smp. 125-132 . Eine Probe des Rohproduktes wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert, wonach die reine Verbindung bei 135-137 schmilzt.

b) 21,3 g (0,150 Mol) Acetylendicarbonsäure-

dimethylester werden in 25 ml abs. Dioxan gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren in einem Bad von 105-110° auf 95° erwärmt und innerhalb 30 Minuten mit 27,3 g des nach a) erhaltenen Azides portionenweise versetzt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 120 und das Dioxan kocht unter Rückfluss. Nachdem alles Azid eingetragen ist, erwärmt man das Bad noch 15 Minuten auf 105-110 , fügt dann 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zu, entfernt das Bad und versetzt die Reaktionslösung mit 1Ö0 ml Gyelohexan. Das Rohprodukt kristallisiert aus. Die Suspension wird auf 0 gekühlt, abgesaugt _y das Rohprodukt dreimal mit je 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält l-[4-Chlor-2-(a-hydroxyimino-benzyl)-phenyl]-lH-v-triazol-^S-dicarbonsäure-dimethylester vom Smp. 160-163 .

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c) Man löst 41,5 g (0,100 Mol) der nach b) hergestellten Verbindung in 1,5 Liter Methanol. Zu dieser Lösung fügt man 85 ml (1,0 Mol) 36,5%-ige Salzsäure sowie eine Suspension von 10 g 5%-igem Palladium auf Kohle in 500 ml Methanol und hydriert das Gemisch bei Normaldruck und 30-35°. Nach 3 Stunden sind 95% der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das FiItrat im Vakuum bei 30 auf 500 ml eingeengt. Man löst.das Konzentrat in 5 Liter eiskaltem Wasser und klärt die trübe Lösung durch Filtration mit Kohle. Die saure, wässrige Lösung wird mit einem Liter Benzol überschichtet und unter Rühren und Eis~- kühlung mit 100 g (1,2 Mol) Natriumbicarbonat alkalisch - .. " gestellt. Nach dem Abtrennen der Benzollösung wird die wässrige' Phase mit 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aether- und Benzollösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der rohe 1-[4-Chlor-2~( <x-amino-benzyl)-phenyl] -lH-v-triazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, wird bei 120-130 im Vakuum unter 3 mm Druck cyclisiert. Man erhält o-Phenyl-S-chlor-S,6-dihydro-4-oxo-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-

carbonsäure-methylester vom Smp. 250 unter Zersetzung. Hach Umkristallisation aus Dioxan-Hexan schmilzt die Verbindung bei 257 unter Zersetzung.

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d) 14,0 g (0,038 Mol) der nach e) hergestellten Verbindung werden in 380 ml N,N-Dimethyl-forrnamid gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 50 ml 1-n. Katronlauge und kocht das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss. Unlösliches Natriumsalz fa'llt aus, das man löst, indem man 100 ml Wasser zusetzt, Die Reaktionslösung wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure sauergestellt und dann mit 200 ml Wasser versetzt. Die freie rohe Säure Tcristallisiert aus. Die Suspension wird auf 0° gekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mehrmals mit Wasser Und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält o-Phenyl-S-chlor-S,6-dihydro*· 4-oxo-4H-v-triazolo[Ij5-a) [1,4]benzOdiazepii^-3-carbonsMure vom Smp, 215 unter Zersetzung.

e) 23,8 g (0,067 Mol) der nach d) hergestellten Verbindung werden in 238 ml (2 Mol) Chinolin gelöst. Die Lösung wird mit 2 g (0,003 Mol) Kupferpulver versetzt und die Suspension unter Rühren und Ueberleiten von Stickstoff auf 140° erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Kohlendioxidentwicklung beendet. Dann saugt man vom Kupferpulver ab, wäscht mit 240 ml Dioxan nach und giesst die warme Chinolin-Dioxan-LÖsumg in 1,5 Liter 2-n. Salzsäure. Die entstandene Suspension wird im Eisbad gekühlt, der grüne Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und aus Dioxan-Wasser

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2383515

umkristaÜisiert, Man erhält das 6-Phenyl-8-ehlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[ij5-äl[l,41benzodiazepin-4-on vom Smp. 235-237°.

f) 3,0 g (0,080 MoI) Lithiumaluminiumhydrici werden in 300 ml abs. Aether suspendiert und zur Suspension unter Rühren und E-iskühlung 6,2 g (ö,020 Mol) der naeh e) hergestellten Verbindung in 2 Portionen zugegeben. Man kocht die hellgelbe Suspension 3 Stunden unter Rückfluss und zerstört anschliessend den Ueberschüss des Reduktionsmittels, indem man 15 ml 1-n. Natrorilaüge unter Eiskühlung zutropft.. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, saugt die voluminösen Aluminate durch Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) ab und dampft das Filtrat bei einer Bädtemperatur von 50° im Vakuum ein* Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man das G

4H-v-triazolo{l,5-al[i,4Ibenzodiazepin vom Smp. 127-129 erhält.

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Beispiel 18

a) 5,94 g (0,020 Mol) e
4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin [vgl. Beispiel 17. f)] werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei 10-20° 10,4 g (0,020 Mol) 85%-iges Bleitetraacetat, gelöst in 200 ml Methylenchlorid, zugetropft. Dann fügt man 5 ml Wasser zu, rührt 30 Minuten weiter und saugt den entstandenen Niederschlag durch Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) ab. Das klare Filtrat wird mit 57o-iger .." Nat riumbicarbonat lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Der Rückstand (5,6 g) enthält ein rohes Isomerengemisch von 6-l^henyl-8-chlor-4H- und 6-Phenyl-8-chlor-6H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, das nach den nachfolgenden Abschnitten b - c oder d) in das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin umgewandelt wird.

b) Man löst das nach a) erhaltene Isomerengemisch (5, in 100 ml abs. Benzol, bringt die Benzollösung auf eine Säule

(r)

von 250 g Silicagel (Merck^w, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) und eluiert die Säule mit Benzol-Aethylacetat (19:1). Das Eluat wird im Vakuum bei 60 eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man 6-Phenyl-8-chlor-6H-v-triazolo[l,5-a]ί1,4]benzodiazepin vom Smp. 127-130° erhält.

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c) 2,95 g (0,010 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Toluol gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 0,124 g (0,001 Mol) 1,5—Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss und kühlt es ab. Dann wird die Reaktionslösung mit 12 ml 0,1-n, Salzsäure sowie mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhalt man reines 6-Phenyl-8-chi or-4H-v~triazolo[l,5-a] [1,4]benzodia'zepin vom Smp. 160-162 .

d) 2,95 g (0,010 Mol) des nach a) erhaltenen Isomerengamisehes werden in 100 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,124 g (0,001 Mol) 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Dann wird die Reaktionslösung auf '20° abgekühlt, mit 12 ml 0,1-n. Salzsäure sowie mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 eingedampft. Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Isopropanol liefert das 6-Phen}>-l-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 159-162°. .

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Beispiel 19

Man löst 2,97 g (0,010 Mol) 6-Phenyl~8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[l,5--a] [l,4]benzodiazepin [vgl. Beispiel 17 f)] in 30 ml 95%-iger Essigsäure und tropft zu dieser Lösung unter Rühren bei 50-60° 1,0 g (0,00335 Mol) Natriumdichromat-dihydrat in 5 ml Wasser. Man rührt noch 15 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter und verdünnt anschliessend das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser, Die erhaltene grüne Suspension wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit Wasser und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung neutralgewaschen, über Natriuiusulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und im Vakuum bei 50 eingedampft. Man erhält ein rohes Gemisch von 6-Phenyl-8-chlor-4H- und 6-Phenyl-8-chlor~6H-v-*triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin, das nach Beispiel 18 d) in das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo [i,5-a] [l,.4]benzodiazepin vom Smp. 159-162 übergeführt wird. ■

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Beispiel 20 .

a) 2,97 g (O₅OlO Mol) des nach Beispiel 17 f) hergestellten 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin werden in 200 ml Benzol gelöst. Diese Lösung versetzt man unter Rühren mit 10,5 g (0,100 Mol) aktivem Mangandioxid (vgl. J. Attenburrow et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104), kocht das Gemisch unter Rückfluss und destilliert das entstehende Wasser azeotrop ab. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 20 , filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum bei 50 ein, wonach man ein kristallines, rohes Gemisch yon 6-Phenyl-8-chlor-4H~ und G-Phenyl-S-chlor-öB-v-triazolo [1,5-al[l,4]benzodiazepin erhält.

b) 2,95 g (0,010 Mol) des nach a) erhaltenen Gemisches werde.i in. 100 ml Toluol und 10 ml abs. Aethanol gelöst. Man fügt zu dieser Lösung 0,056 g (0,0005 Mol) Kaliumtert.butylat, kocht das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluss und kühlt es auf 20 ab. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50° eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um und erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H'-v-triazolo [1,5-al11,4]benzodiazepin vom Smp. 158-162 .

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Beispiel 21

14,7 g (Oj050 Mol) e
triazolo[l,5-a]Il,4]benzodiazepin werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei 25 10,2 g (0,050 Mol) 85%-ige m-Chlor-peroxybenzoesäure und lässt das Gemisch 24 Stunden bei 20-25 stehen. Dann wird die Reaktionslösung mit 5%-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml Benzol-Aethylacetat ,(9:1) und chromatographiert ihn an einer Säule von 400 g

(15 ]

basischem Aluminiumoxid (Woelm^-^ , Aktivitätsstufe 1). Die Säule, wird mit Benzol-Aethylacetat (9:1) eluiert und die erhaltenen Fraktionen eingedampft. Die ersten Fraktionen enthalten unveränderte Ausgangsverbindung, die folgenden das rohe Endprodukt. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man. das 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l_s5-a] Il,4]benzodiazepiri-5-oxid vom Smp. 228-230° erhält.

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Beispiel 22

2 3 6 3 O 1Ό

22,8 g (0,12 Mol) Titantetrachlorid werden bei 0-10° zu 150 ml abs. Pyridin getropft. Man lässt die Suspension sich auf Raumtemperatur,erwärmen und gibt anschliessend 3,66-g (0,04 Mol) Propargylamin-hydrochlorid und 5,36 g (0,02 Mol) 2-Azido-5-nitro-benzophenon zu. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden bei 25-30° gerührt und dann auf eine Mischung von 500 g Eis und 170 ml konz. Salzsäure gegossen und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit 1-n. Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Aethylacetat, klärt durch Filtration mit Aktivkohle und gibt dann 4 ml 30 %ige wässrige Borfluorwasserstoffsäure zu. Das auskristallisierte Te trafluoroborat wird abgesaugt und mit Aether gewaschen.

Dann führt man das Tetrafluoroborat in 50 ml Methylehchlorid mit 50 ml 5-n.Ammoniak in die freie Base über. Die Methylenchloridlb'sung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man den Rückstand aus Essigsäureäthylester und erhält so das 6-Phenyl-8~ .nitro-4H-v-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin vom Smp. 204-207°

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Das Ausgangsmaterial· wird wie folgt hergestellt:

a) Man löst 4,84 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon (Ullmann_r Ber. 31, 1965) in 100 ml Eisessig und gibt dann 5 ml konz. Salzsäure zu. Die Lösung diazotiert man bei 20-25° mit 4 ml 5-n. wässriger Natriumnitritlösung und verdünnt anschliessend mit 100 ml Eiswasser. Durch Zugabe von Natriumacetat wird die Lösung auf pH 4-5 abgestumpft; anschliessend giesst man eine Lösung von 3,25 g (0,05 Mol) Natriumazid in 20 ml Wasser zu, wobei das Azid als gelbe Schmiere ausfällt. Man löst das Produkt in 100 ml Benzol und wäscht mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung säurefrei. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand bei max. aus Benzol-Cyclohexan, wobei man das 2-Azido-5-nitro-benzophenon als gelbe Kristalle vom Smp. 97-100° (unter Zersetzung) erhält.

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2,92 g (0,01 Mol) 2-Azido-5,2'-dichlor-benzophenon (siehe Beispiel 5a) werden in 75 ml abs. Pyridin gelöst und dann 3,6 g (0,03 Mol) 4-Amino-2-butin-l-ol-hydrochlorid in dieser Lösung suspendiert. Man tropft nun unter Rühren bei -10° bis 0° 11,4 g (0,06 Mol) Titantetrachlorid in 15 Min. zu und rührt darauf im Dunkeln während 4 Tagen bei Raumtemperatur. Das schwarze Reaktionsgemisch wird darauf in eine eis ge· kühlte Mischung von 500 ml 2-n. Salzsäure und 500 ml Aethylacetat eingetragen. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Don Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule und eluiert mit Benzol mit ansteigenden Mengen Aethylacetat. Das eluierte Produkt wird aus Aether umkristallisiert, wobei das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol vom Smp. 144-148° erhalten wird.

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Analog Beispiel 9 werden 0,5 g (0,0014 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolotl,5-a]il,4] benzodiazepin-3-methanol in 50 ml Methylenchlorid und · 50 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 5 g aktivem Mangandioxyd bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach 2 Stunden ist das Ausgangsmaterial oxydiert; das Reaktionsgemisch wird sodann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft,wobei 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldchyd als Rohprodukt erhalten wird.

409 8 27/. 1 08 1

Analog Beispiel 16 werden 0,465 g (0,0013 Mol)-6-.(o-Chlorphenyl)"—8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd mit 500 mg Natriumcyanid, 10 ml 20 %iger Dimethylamino-Lösung in abs. Dioxan und 5 g aktivem Mangandioxyd bei'20-25° während 3 Stunden umgesetzt. Nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule und Umkristallisation aus Aether erhält man das N,N-Dimethyl-6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Smp. 178-180°.

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Claims

- .65 -

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von neuen Di derivaten der allgemeinen Formel I,

■/V*¹

(I)

in welcher ·

R- Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls ver'ätherte Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls ihrex'seits mono- oder disubstituierte Aminogruppe substituiert sein kanu, eine Formylgruppe, eine Di- (niederalkoxy)-methylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (Niederalkoxy)-carbonyl-gruppe, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgrupp< bedeutet und

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-die RingeΈ und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können,

ihren 5-Öxiden und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel III,-

CH

(in)

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-■ 67 -

in welcher R,' die unter der Formel I für R^ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von veresterten niederen Hydroxyalkylgruppen, der Formylgruppe, der Carboxylgruppe und von niederen Alkoxycarbonylgruppen hat, kondensiert, gewünschtenfalls ein

Reaktionsprodukt, in dem R,¹ eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist, verestert oder ein Reaktionsprodukt, in dem R-,' die Hydroxymethylgruppe ist, zum "entsprechenden Aldehyd oder zur entsprechenden Carbonsäure oxidiert, gewünschtenfalls den erhaltenen Aldehyd durch Umsetzung mit einem niederen Alkane1 in Gegenwart eines Alkalimetallcyanide und von Mangandioxid,oder die erhaltene Carbonsäure nach üblichen Veresterungsverfahren., in eine entsprechende Verbindung mit: einer niederen Alkoxycarbonyl gruppe R, überführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid oxidiert, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. ' -
2. Verfahren nach Anspruch 1,.dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsraittels durchführt.

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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Hydrochlorid einsetzt und die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert oder in 5-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring G unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnumirer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als' Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert oder in.5-Steilung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in 2'-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.

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7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III das 4-Amino-2-butin-l~ol oder dessen Hydrochiorid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R-^ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia,

/^R2
- A - N (I a)

in welcher

A für eine niedere Alkylengruppe steht und

R„ und R„ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R~ und R~ unter sich direkt oder in ß- oder 7-Stellung auch über ein Sauerstoffatom,

• die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder llydroxyalkylirainogruppe mit höchstens 4 Kohlen-

/ rvQßo-7 / 1 Ωβ 1

^: ~ 7O -

stoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können,
oder deren Hydrochlorid verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R, eine Gruppe der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in der A für die Methylengruppe steht und R~ und R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, oder deren Hydrochlorid verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R, eine Gruppe der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet,' in der A für die Methylengruppe steht und R„ und R~ Wasserstoff und/oder niedere Alky!gruppen bedeuten, oder deren Hydrochlorid verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III das 2-Butin-l,4-diamin oder dessen Dihydrochlorid verwendet.

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12, Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R, eine Gruppe der allgemeinen Foxinel Ib, . '

-CO-

-N-

bedeutet, in welcher R« und R~ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, oder deren Hydrochlorid verwendet.
13. Abänderung des Vei-fahrens gemHss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allge meinen Formel IV,

- OH

(IV)

in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch. 1 angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

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/2
H- N ' (V)

^R3

in welcher

R₉ und Ro Wasserstoff, Alky!gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Bialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R₉ und R^ unter sich direkt oder in- ß- oder 7-S.teilung auch über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkyl imino-- oder Hydroxyaikyliminogr\ipj)e mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können^

oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einersolchen Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfälls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gev?ünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV einen niederen Alkylester derselben verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV,ein Halogenid derselben verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Carbonsäure der allgemeinen-Formel IV oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen yerv/endet, in welchexl· der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder durch Halogen, bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Carbonsäure der allgemeinen Formal IV oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen verwendet, in welchen der Ring B unsubstituiert

oder in 8-Stellung. durch Chlor substituiert; und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher. R_? und R^ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten.
19. Verfahren nach Anspruch-13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V Dimethylamin verwendet. "
20. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI, .

(VI)

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in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der im Anspruch 13 angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher R„ und R^ die dort angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyänids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünsehtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewlinschtenfalIs in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel Mangandioxid verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Isopropanol durchführt.
.23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die umsetzung bei -10 C bis +10 C durchführt.
24. Verfahren nach Anspruch 20, .dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel VI einen solchen verwendet, 5_n welchem der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atoinnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert

409 827/108 1

"oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel VI einen solchen verwendet, in welchem der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. "
26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher R~ und R„ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten.
27. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V Dimetl^lamin verwendet.
28. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VlI,

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(VIl)

in welcher die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, dehydriert,' nötigenfalls die neben der Verbindung der allgemeinen Formel I entstehende·,, entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

im. Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel I oder nach Abtrennen aus diesem zur entsprechenden Verbindung dar allgemeinen Formel I Isomerisiert und gewünsehtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem ·

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5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen' oder organischen Säure überführt.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel Selendioxid, Bleitetraacetat, Marigandioxid-hydrat oder Natriumdichromat verwendet.
30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung de£ allgemeinen Formel VII verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert ader in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder dui'ch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
31. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in ο-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. .
32. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene

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Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxid oder einer Peroxysa'ure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.
33. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20, 28 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R-. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlorperoxybenzoes'äure zu ihrem 5-0xid oxidiert.
34. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20. und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die dort definierte Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
35. . Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch kennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die Hydroxymethylgruppe bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

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36. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R.. den im Anspruch 8 angegebenen Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher Α., R^ und Ro die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
37. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 34 und 36, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, in welcher R, den im Anspruch 8 angegebenen Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher A die Methylengruppe und R„ und R„ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
38. Verfahren nach Ansprüchen 1, 12, 13, 20 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, den im Anspruch 12 angegebenen Rest der allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R₂ und R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-0xü'de· und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säux~en herstellt.

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39. Verfahren nach Ansprüchen I, 12, 13, 2G, M und 38,

dadirrch gekennzeichnet,, dass man ¥erb,indungen der im Anspruch angegebenen allgemeinen formel I, 3.n welcher R* 4en im Anspruch 12 angegebenen, ^est <3ex allgemeinen Formel Jb bedeutet, in welcher R„ und Rq Wasserstoff und/oder niedere· All^y-if-g^ruppen bedeuten vpad die Ringe E> und C, wie im Anspruch angegeben j substituiert sein I<:c3nnen, ihre 5rQjd_4e un4 P Additign§saize mit ang^gariischen und Q^ganischen p|l

^erfahren nach Ansprlichen 1, 13, 20, f.§ und 34, kep.nzelehnet, ^ass, man Verbindungen der im

allggmainen pgrmel. I, in welcher R, die cfprt edeutung hat, P-ing S UB^^'^¹^^^! 8-gtelj[.ung durch Halogen ]?.i§ At^mnuimcneo; 35, gdgr· tfitr.9gr.up.pen substituiert ist lind R.ing β ynsubstituiert %§ßV dypGb. Halogen big Ajgmnuirjuer 3J gder eine T^i|luQrniet:hy|- sder Nitrsgruppe substituieist ist, ihr-e S-Qxide und ihre lze. mit angj:g-§nisehen und ß^ganisehen Sguren ._v -

- τ 82 -

2363115

gegebene Bedeutung hat. Ring B in. 8-Steilung durch Gh substituiert und Ring 6 unsubstituiert oder ip, prStellung durch Fluor oder Chlor* substituiert ist, ihre Si-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und qr-ganischen Sauren herstellt, .

42. Verfahr en nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass rnan das 6rPhen](rlr8-chlpr-4lI-r^:w-:tri§i2CilQ[l,5:-!a] [1,4] benzpdiazepin-ß-inethanql herstellt.

43. Verfahreri nach Ansprüchen I, 28 und 34, dadyHsch

44.. \fgffafi35gn nach Ans|arüchen 1 und 34, dadurch p

da§ §- C0-Fl·ugrpheI^3,^l)r8··chlp₁r-4H-¥-

^erstellt.

n§gh Anggrychgii I, 2§ und §4

tEiazol(3i[l,§ra] [l,4]henzQdiazepin herstellt

\fer:fatir.gn riagh Ansprliehen 1_? 28

47. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3- (Aminoniethyl)~6~phenyl-8~chlor-4li-ν-triazole[1,5-a] [1,4]benzodiazepin herstellt.

48. Verfahren nach Ansprüchen 1, ^!8 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-f(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazoloti,5-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

49. Verfahren nach Ansprüchen. 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin--3-carhoxaldehyd herstellt..

50. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man"den 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd herstellt.

51. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolotl,5-a][1,4] benzodiazepin-S-carbonsäure-methylester herstellt.

52. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure herstellt.

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53. Verfahren nach Ansprüchen 1, 12, 13, 20 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Diniethyl~6-phenyl-8-chlor-^II-v-triazolo [1,5-a] [l^Jbenzodiazepin-S-carboxamid herstellt.

54. ■ Verfahren nach Ansprüchen 1, 12, 13, 20 und 34", dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl~6-(of luorphenyl) -S-chlor-^II-v- triazolo [ 1,5-a] [1,4] benzqdiazepin-3~carboxamia herstellt.

55. Verfahren nach Ansprüchen 1, 28, 32 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-v·-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid herstellt.

56. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[1,5-a]fl,4]benzodiazepin-3-methanol herstellt.

57'. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 28 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Phenyl-8-nitro-4H-v-triazolo [1,5-al[l,4]benzodiazepin herstellt.

409 827/108

58. Verfahren,nach den Ansprüchen 1 und-34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd herstellt.

59ο Verfahren nach den Ansprüchen 1, 20 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl -6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazo.lo[l,5-a] [l^jbenzodiazepin-S-carboxamid herstellt. " '

60. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder¹ von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder dass man einen Ausgangsstoff unter oen Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

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- ου -

61. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff anstelle eines Racemates einer optisch aktiven Verbindung einen einzelnen optischen Antipoden oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein bestimmtes Racemat, gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

62. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, die dort definierte Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, ihre".5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

63. Neue Diazepinderivate der-im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, einen Rest der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher R« uad R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

64. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, einen Rest der im Anspruch 12 angegebenen allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R₉

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und R~ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C₅,wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein könneTij ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

65. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder ■ Nitrogruppe substituiert ist und Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder eine Trifluormethylode.r Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-0xide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

66. Neue Diazepindeirivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

67. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₁ einen Rest der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher A eine Methylengruppe und R„- und R~ Wasserstoff

40 9 827/108 1 · - '

und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist und Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe· substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

68. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, einen Rest der im Anspruch 12 angegebenen allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R₂ und R„ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist und Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-0xide und ihre Additionssalzc mit anorganischen und organischen Sauren.

69. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, einen Rest der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher A eine Methylengruppe und R~ und R~ Wasserstoff und/ oder niedere Alkylgruppen bedeuten. Ring B in-8-Stellung durch

' "409827/1.081

Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist,, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

70. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Γ, in welcher R.. einen Rest der im Anspruch 12 angegebenen allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R₉ und R- Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o·-Stellung durch Fluor oder Chlor- substituiert ist.

: 71. 6-Phenyl-8~chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol.

72. 6-Phenyl-8-chlor~4H--v- triazolo[ 1,5-a][ 1,4] benzo« diazepin,

73. - 6-(o-Fluorphenyl)--8-chlor-4H-v-triazolo.[l_}5-a] [1,4] benzodiazepin-3-methanol.

74. 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l_}5-a][1,4] benzodiazepin.

75. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin.

409 827/108 1 ,...._.,. _ ■ -^VyIO

7363515

76. 3- (Aminornefchyl) -6-pbcnyl-8-chlor-4lI-v--triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin.

77. 3-[ (Dimethylamine)-methyl] -6-phenyl-8-chlor-4H-v-■triazolo[l,5] [ 1,4]benzodiazep5.n.

78. 6-Phenyl"8-chlor-4?I-v-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd.

79. 6-(o-Fluorphenyl)-8--chlor-4H--v-triazolo[l,5] [1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd.

80. 6-Phenyl-8-chlor~4H-v-triazol6[l,5-a][1,4]benzodiazep in-3 -carbons aure-methylest er.

' 81. 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. ~ - -

82. N_JN~Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid.

83. N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazol'o [1,5-a] [1,4] benzodiazep in-3-carboxaraid.

84.' 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][i,4]benzodiazepin-5~oxid.

409827/1081 -

«N8PECTED

85. 6-(o-Ghlorphenyl)-S-chlor-^H-v-triazolo

[1,5-a] ll,4]benzodiazepin-3-niGthanol.

86. 6-Phenyl-8rnitro-4H-v-triazolo[1,5-a][1,41

benzodiazopin.

87. ; 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd.

88. . N,N-Dimethyl-6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[1,5-a] [l^ibenzodiazepin-S-carboxamid.

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89. ' Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszustanden sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder dem 5-Oxid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

90. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, oder dem 5-0xid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren änor-

409827/108 1

ganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

91. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder dem 5-Oxid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilung smitteIn.

92. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 under der Formel I angegeben, substituiert sein können.

93. 2-Azido-5-chlorbenzophenon.

94. 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon.

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95* 2-Azido-5,2'-dichlorbenzophenon

96» 2-Azido-5-nitro-benzophenon.

97. Verbindungen der im Anspruch 28 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.

98. 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin.

99. Verbindungen der im Anspruch 28 angegebenen allgemeinen Formel VIII, in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.

100. 6-Phenyl-8-chlor-6H-v-triazolo[l,5-a][1,41 benzodiazepin.
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