DE3020267A1

DE3020267A1 - Benzodiazepinderivate

Info

Publication number: DE3020267A1
Application number: DE19803020267
Authority: DE
Inventors: Armin Walser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1979-05-29
Filing date: 1980-05-28
Publication date: 1980-12-11
Also published as: IT1131195B; DE3020267C2; GB2052493A; JPS55160778A; IT8022396A0; US4226768A; GB2052493B; FR2457868B1; CH644380A5; FR2457868A1

Description

PatahtanwSlfe

Dr. Franz Lederer ■ Dip!:-lng.;Reiner-F, Möyer-Röxlau

ι «on

& Co»Aktiengesellschaft, Basel/Schwel?

30202b/

7<

RAN 4008/303

Benzodiazepinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazobenzodiazepiri-Derivate der allgemeinen Formel

worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor-

"-"■■"-"methyl", Y Wasserstoff ,Halogen oder Trifluormethyl,

1 2

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, R disub-

stituiertes Amino und rl 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

Die Imidazobenzodiazepin-Derivate der Formel I zeigen nützliche sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. I>ie Endprodukte sind insbe-

Kbr/8.5.1980

ORIGINAL INSPECTED

302026?

sondere wertvoll als intravenöse Präparate für die vorbereitende Anästhesie. Keine der Verbindungen der obigen Formel I ist bisher spezifisch vorbeschrieben, -

Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet die vier Formen. Chlor, Brom,-Jod und Fluor.

Der Ausdruck ".niederes Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.

Der Ausdruck "disutystituiertes Amino" bedeutet eine durch zwei niedere Alkylreste Oder Aryl-niedere Alkylreste, wie Benzyl, substituierte Äminogruppe. ■ Ebenfalls vom Ausdruck ^lldisubstituiertes Amino" umfasst wird ein Rest, in welchem zwei Alkylsubstituenten zusammen eine 2— bis 5^ gliedrige Kette, welche noch ein weiteres Heteroatom, z.B. ein Sauerstoffatom, oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, darstellen, wobei auf diese Weise ein cyclischer Rest wie Aziridin-l-^yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholine, 4-Methyl-piperazin-l-yl und dergleichen gebildet w;ird.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten monoeyclischen aromatischen Rest, wie beispielsweise Phenyl, Tolyl und dergleichen, ,

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfasst salze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Tolu-olsulfonsäure und dergleichen. So-lche Salze können von jedem Fachmann nach an sieh bekannten Methoden leicht hergestellt werden. ......

030050/0786

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin X und Y Halogen bedeuten. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin X Chlor und Y Fluor oder Chlor, vorzugsweise Fluor, bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Die bevorzugte Bedeutung von η ist

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

worin X, Y und R obige Bedeutung besitzen und

4 R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

III

worin R obige Bedeutung besitzt, behandelt, oder

b) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin

1 edeutet und

desoxydiert, oder

1 η 1 bedeutet und X, Y, R und R obige Bedeutung besitzen,

03005070786

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem 5 Aldehyd der Formel III sowie die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel II wird durch das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht, in welchem die Symbole X, Y, R ,

2 4

R und R obige Bedeutung besitzen und R Amino, mono-sub-

4' stituiertes Amino oder di-substituiertes Amino und R

10 niederes Alkyl bedeuten.

030050/0786

Reaktionsscheraa

NOH

03005,0/0786

Die Nitromethylenverbindung der Formel IV ist einⁿbekannter Stoff. Methoden für ihre Herstellung sind z.B. in der belgischen Patentschrift Nr. 823 248 beschrieben.

Dieses Ausgangsmaterial wird anschliessend mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt, wie z.B. Nitrosylchlorid oder salpetrige Säure, welche in situ aus Natrium- oder Kaliumnitrit und einem essigsäurehaltigen Lösungsmittel . hergestellt wird. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure, aber auch Mischungen von Essigsäure mit einem C, bis C.

Alkohol oder Wasser können verwendet werden. Die Reaktions— temperatur kann in einem Bereich von 0° bis 50⁰C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.

V » ,VI

Die Verbindung der.Formel V kann anschliessend mit . einem Diazoalkan,, wie z.B,. Diazomethan oder Diazoäthan, alkyliert werden. Als Lösungsmittel können inerte Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B.

Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Aether, wie z.B. Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa -5 0° bis +50⁰C durchgeführt werden, wobei Raumtempaatur bevorzugt wird.

V ?· ViI oder VI -> VII

Die Nitrogruppe von_;Verbindungen, der Formel V-oder

VI kann anschliessend.durch ein Amin-nucleophil substituiert werden. Geeignete Nucleophile sind.Ammoniak, primäre und.

sekundäre Amine .oder Alkalimetallsalze von primären und sekundären Aminen. Solche Nucleophile umfassen Monoalkylamine, wie Monomethylamin und Monoäthylamin-, Dialkylamine, wie Diäthylamin, aromatische primäre und sekundäre Amine,, wie Anilin und Monomethyl-anilin, cyclische Amine, wie Morpholin, Piperidin und. Pyrrolidin und funktionalisierte Derivate von obigen Aminen, wie 2-Hydroxyäthylamin (Aetha--, nolamin), 2-Aminoäthylamin (Aethylendiamin), Carbalkoxy-

0 3 0050/078 6.

methylamine und Glycinester.

Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung eingesetzt werden, beispielsweise inerte Kohlen-Wasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Aether, wie z.B. Tetrahydrofuran. Für die Reaktion verwendet man üblicherweise einen Ueberschuss des entsprechenden Amins. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0° bis 100°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.

Eine Verbindung der Formel VII kann anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert werden. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung verwendet werden, beispielsweise ein C,-C.-Alkohol, oder eine Mischung davon mit einem inerten Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z.B„ Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, Aether, wie Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid. Vorzugsweise verwendet man eine Mischung aus Aethanol und Tetrahydrofuan. Die Reaktionstemperatur variiert von etwa 0° bis 50°C, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.

Ii > ι

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R di-substituiertes Amino bedeutet, kann zum gewünschten Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel I cyclisiert werden, und zwar durch Kondensation mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd, wie z.B. Acetaldehyd, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Geeignete Lösungsmittel umfassen C-, bis C. Alkohole, inerte Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie bereits früher erwähnt, hochsiedende Aether, Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis 120°C durchgeführt werden,

030050/0 786

302Ό267

wobei man vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels arbeitet.

Die Verbindungen der Formeln II, V, VI und VII sind neue Zwischenprodukte im vorliegenden Verfahren und zeigen ebenfalls sedative und anxiolytische Wirkungen.

Die Desoxydation einer Verbindung der Formel I-, worin η die Zahl 1 bedeutet, kann mittels Methoden bewerkstelligt werden, die jedem Fachmann geläufig sind, z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Raney-Nickel/Wasserstoff oder dreiwertigen Phosphorverbindungen, wie Triäthylphosphin, Phosphortrichlorid, oder Hexachlordisilan. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole und Aether, z.B. Dioxan, und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter Druck durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck und etwa Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zeigen wertvolle sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen; insbesondere sind sie wegen der guten Wasserlöslichkeit der entsprechenden Säureadditionssalze in intravenösen Präparaten äusserst wertvoll.

Die pharmakologische Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde in Standard Screening Tests bestimmt. Die folgenden Verbindungen wurden dabei verwendet:

8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-

dihydrochlorid (Verbindung A);

030050/0786

-8-Chiör "-€,-■( 2-f luorphenyl) -l-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a]Cl,4]benzodiazepin

(Verbindung B);

8-Ghlor-6-( 2-f luorplienyl) -.3-pyrrolidinyl-4H-imidazoC1, 5-a.] Cl., 4]benzodiazepin

8-ChJ-or— 3-dimethylamino-6-( 2-f luorphenyl)-4H-imidazo[r, 5-a] [l,4]benzodiazepin-5-oxid

(Verbindung C)y

(Verbindung D);

und

"8-Ch.lo-r—6—( 2—f lüoarphenyl) -3-mor.pholino-

5-oxid

(Verbindung E)

Die Resultate, die: im Antipentetrazol-Test und Toxizitat-Test mit den obenangegebenen Verbindungen erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Verbindung

An.tipen.tetr azol

:■ vEB-. 50

Toxizität
. DL -50

;C

D
E

0.,; 41. -mg/kg -ρ-, ο. 1,8 mg/kg, p.o.. 0,45 mg/kg p.ö. 2_:, 9 mg/kg p., ο. ,.\_;10 Γ; mg/kg. ;p.p>

450 mg/kg ρ. ο-; 900 mg/kg p.o.

500 mg/kg p.o. >1000 mg/kg p.o. MOOO mg/kg p.o:.

Gemäss vorliegender Erfindung können die heuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren ^J Salze in pharmazeutischen Darreichungsformen verabreicht werden, welche etwa 0,1 bis 4Q>mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg, Wirkstoff enthalten, wobei die Dosierung natürlich von der Species und von individuellen Besonderheiten abhängig : ist. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und

03 0 0SÖ/078&

ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können in konventionellen galenischen Formen innerlich verabreicht werden, z.B-. parenteral oder enteral. Beispielsweise können sie mit konventionellen flüssigen oder festen Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe und dergleichen, vermischt und zu Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dergleichen, gemäss der allgemein üblichen pharmazeutischen Praxis verarbeitet werden.

.Die folgenden'Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Äll'e Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben. -

· -

030050/0786

Beispiel 1

Zti einer Lösung von 2 0 g (0,06 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodia- zepin in 100 ml Eisessig gibt man portionenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten 5 g (0,072.MoI) Natriumnitrit. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, und vervollständigt die begonnene Kristallisation durch langsame Zugabe von insgesamt 50 ml Wasser.

Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, auf dem Filter getrocknet und anschliessend mit Methanol/ Aether gewaschen. Das FiItrat wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan ergibt eine weitere Portion 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxya-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin. Aus Aether erhält man reines Produkt als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 220-230° (Zersetzung).

Beispiel 2

7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid werden durch Erwärmen in 250 ml Eisessig gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 70° mit Hahnenwasser beginnt man mit der Zugabe von 1,9 g (0.0275 Mol) Natriumnitrit. Die Zugabe erfolgt unter Kühlen über einen Zeitraum von 10 Minuten. Anschliessend rührt man die Mischung 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl )-N-hydroxy-a-nitro-SH-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid als gelbe Kristalle.

030050/0786

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 6 g (0,0163 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-SH-l,4-benzodiazepin-2- methanimin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von Diazomethan in Aether. Nach 1-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Eisessig zerstört. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Methylen— chlorid durch 100 g Silicagel filtriert. Kristallisation aus Aether/Hexan ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-a-nitro—3H—1,4-benzodiazepin-2-methanimin als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 130-133°.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 7,2 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin und 50 ml Aethanol, das 20% (V/V) Ammoniak enthält, lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und" mit Methanol 2-Propanol und Aether gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Aethanol erhält man reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-N"-hydroxycarboximid- amid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 248-249°.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 1 g (2,65 iriMol) 7-Chlor-5-( 2-f luorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methan- imin-4-oxid und 20 ml Methanol, das 20% (V/V) Ammoniak enthält, lässt man über Nacht stehen. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und mit Methanol, Wasser und Methanol gewaschen; dabei erhält man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxycarboximidamid- 4-oxid vom Schmelzpunkt 252-254° (Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aethanol/Tetrahydrofuran

030050/0788

erhält man analysenreines Material als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 258-260°.

:-.--.- · -■-■"■"-" -■ - Beispiel 6

Λ ■■--.- ■ , ■ '■■ · ■."■■■ '...-.-.■"■ ^: ' ■ ■ '

Eine Lösung von 3, 6 g (0,01MoI) 7-Chlor-5-( 2-f luo-rphenyl)—N-.hydroxy-c<,-nitro-3H-l,4-benzodiazepin—2-methaniminin 50 ml Aethanol, das 20% (V/V) Methylamin enthält, lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrOcknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Aether gelbliche Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Essigester/ Hexan erhält man analysenreines 7-Chlor-5-(2-fluorophenyl)-3H--1, 4'-benzodiazepin-2-N ' -methylcarboximidamid vom Schmelzpunkt 22.3-225⁰. (Zersetzung)■'.

... '-.-:- ... Beipiel 7
"■' ■>"■- ■'. ^:.-_:- ■ ■ ■ '■'" '·■' . ■:-■■ ·■-·." . ^: ■ ■ ■ ' -.

; Durch Umsetzung von 7,2 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-f luprphenyl)-N-hydroxy-a.-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin mit Dimethylamin in Tetrahydrofuran und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol/Essigester erhält man reines 7.T-ChIOr-S-( 2-f luorphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy-NjN-dimethylcarboximidainid vom Schmelzpunkt 160-164°'. -

"-.--.. : ...^:_', Beispiel 8 -.·-'. .·.-_;■.--: ■■ . ■■■■'■

Eine,Suspension von 7,5 g CO,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)—N-hydroxy-a-nitro-SH-l,4-benzodiazepin-2-. methanim.in-4'TOxid, in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 50· ml.. einer Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (20%/; V/V·), Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft und .der Rückstand- zwischen Methylenchlorid und ge--

03 00 50/0 786

sättigter wässriger Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristall!-"¹ sation der Rückstandes aus Essigester liefert kristallines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,^-benzodiazepin-^-N¹ hydroxy-N,N-dimethylcaxboximidamid-4-oxid. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 190-192° (Zersetzung).

Beispiel 9 10

Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-( 2-f luo-rphenyl) -N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin mit N-Methylpiperazin .in Tetrahydrofuran erhält man, nach Umkristallisieren aus Aethanol, analysenreines [7-Chlor-5-■|5 ( 2-fluorphenyl) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-yl]-(-4-methyl-lpiperazinyDmethanonoxim vom Schmelzpunkt 198-200°.

Beispiel 10 -

Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l, 4-benzodiazepin-2^-ineth.animin-4-oxid mit N-Methylpiperazin in Tetrahydrofuran erhält man [7-Chlor-5-( 2-fluorphenyl) -4-oxid-3H-l ,_;4-benzodiazepin-2-yl]-( 4-methyl-l-piperazinyl )methanonoxiia als gelbe Kristal-Ie. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 184-186° (Zersetzung).

Beispiel 11

Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin mit Pyrrolidin in Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemperatur erhält man. gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Aethanol resultiert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-l-yl-methyll- 3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 175-178°.

0300S0/0786

Beispiel 12

Durch Umsetzung von 7-Ghlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanon-4-oxid mit Pyrrolidin in Tetrahydrofuran erhält man, nach Kristallisieren aus Essigester/Aether und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)~2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid vom Schmelzpunkt 168-172°.
10

Beispiel 13

Man versetzt eine Suspension von 5 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2- methanimin in 75 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml Morpholin und lässt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Filtrieren und Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlosung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand kristallisiert aus Aether und ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-([hydroxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin als gelbe Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 191-193° (Zersetzung).

; Beispiel 14

Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid mit einer Lösung von Morpholin in Tetrahydrofuran erhält man in analoger Weise 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino) -morpholin-4-yl-methyl]-3H-l_/4-benzodiazepin-4-oxid. Nach Kristallisieren aus Essigester und Umkristallisieren aus Methanol/Tetrahydrofuran/Essigester resultiert reines Material als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 211-213° (Zersetzung).

0300S0/Ö788

Beispiel 15

Eine Mischung aus 1,5 g (0,004 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2- m&thanimin und 20 ml Methanol, das 20% (V/V) Ammoniak enthält, lässt man 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Einengen wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether durch neutrales Aluminiumoxid filtriert. Nach Eindampfen und Kristallisieren des Rückstandes aus Aether/Hexan erhält man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N'-methoxy-SH-l,4-benzodiazepin-2-carboximidamid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 120-124°.

Beispiel 16

Durch Umsetzung von 0,5 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-ct-nitro-SH-l, 4-benzodiazepin-2-methanimin mit Methylamin in Aethanol (-20%, V/V) erhält man, nach gleicher Aufarbeitung und Reinigung, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methyl-N'-methoxy-3H-l,4-benzodiazepin-2-carboximidamidals farbloses Material. Aus Aether/Hexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 140-142°.

Beispiel 17

5 g (0,015 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxycarboximidamid werden durch Erwärmen in einer Mischung aus 250 ml Aethanol und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 2 g (0,053 Mol) Natriumborhydrid und rührt die Mischung über Nacht. Nach Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Mehylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung verteilt. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird

03 0050/078 6

der Rückstand aus Essigester kristallisiert und ergibt gelbliches Material. Durch Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält.-man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy-carboximidamid vom Schmelzpunkt 216-218°.

Beispiel 18

Durch Reduktion von 3,45 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3Ή-1,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N-methyl- carboximidamid mit 1 g (0,026 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml Ae.th.an.ol "während 4 .Stunden bei. "Raumtemperatur erhält man, nach Aufarbeiten wie oben beschrieben und Kristallisieren aus Essigester, 7-Chl.oir—5-(2—f luorphenyl) -2, 3-dihydro-IH-I,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N-methylcar- boximidamid. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 215-217° (Zersetzung).

.-' ■-'-.. Beispiel 19 .

Durch Behandeln von 7—Chlor-5-ί2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodaazepin-2-N¹-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidaiaid mit Natriumborhydrid in.Aethanol/Tetrahydrofuran während . 4 Stunden hei Raumtemperatur erhält man, nach ähnlichem Aufarbeiten und Kristallisieren aus Aether, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydfo-lH-1,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N-dimethylcar-boximidamid. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom

Schmelzpunkt 178-180°. -■-.".". . ·

■ "..-. Beispiel 20 -

Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodi az epin-2-N'-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid-4-oxid mit Natriumborhydrid in Aethanol-während 3 Stunden bei Raumtemperatür erhält man, nach.Umkristallisieren aus

030050/0786

Essigester/Aether, 7-Chlpr-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-. IH-I, 4-benzodiazepin-.4-oxid-2-N^hydroxy-N,N-dimethylcärboximidamid vom Schmelzpunkt 145-150° (Zersetzung), (Solvatisiert mit 1/6 Mol Aether). 5

Beispiel 21

Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-l-yl-methyl]-3H-1,4-benzodia- zepin mit Natriumborhydrid in Aethanol/Tetrahydrofuran erhält man, nach Kristallisieren aus Aethanol/Aether und Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Aethanol, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(1-pyrrolidinyl)-IH-I,4^benzodiazepin-2-methanimin als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 200-202° (Zersetzung).

Beispiel 22

Durch Reduktion von 2 g (5 mMol) 7-Chlor.-5-( 2-f luorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-l-yl-methyl]-3H-l,4- benzodiazepin-4-rOxid mit 0,8 g Natriumborhydrid in 50 ml Aethanol und 25 ml Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach üblichem Aufarbeiten und Kristallisieren aus Essigester, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2 ,3-dihydro-N-hydroxy-oc-( 1-pyrrolidinyl) -IH-I, 4-benzodiazepin-2-methanimin-4rrOxid, Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 182-183° (Zersetzung).

Beispiel 23

Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[ (hydroxyimino) -morpholin-4-yl-methyl]-3H-l, 4--benzodiazepin mit Natriumborhydrid in Aethanol/Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach Kristallisieren aus. Aether und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester/Hexan, reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-

03 0 05 0/0.786

N-hydroxy-a-i4-morpholinyl)-IH-I,4-benzodiazepin-2-methanimin als weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 133-137°.

Beispiel 24

In analoger Weise erhält man durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, nach Kristallisieren aus Essigester und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(4-morpholinyl)-IH-I,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 192-193° (Zersetzung).

Beispiel 25

Eine Mischung aus 1,8 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) -2 ,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid, 0,5 g (16,6 mMol) Paraformaldehyd, 0,1 g p-Toluolsulfonsaure-hydrat und 100 ml Aethanol wird während 5 Stünden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation aus Aether/ 2-Propanol wird das erhaltene Material an 30 g Silicagel unter Eluieren mit Aethanol in Methylenchlorid (5%, V/V) chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Essigester/ Hexan erhält man reines 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a]C1,4]benzodiazepin als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 161-162°.

Das entsprechende Dihydrochlorid erhält man durch Erwärmen einer Lösung dieser Verbindung in Aethanol mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Aethanol und Ausfällen des Salzes durch Zugabe von Aether. Nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aether erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 178-182° (Zersetzung).

030050/0786

Beispiel 26

Eine Mischung aus 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid-2-N'— hydroxy-NrN-dimethylcarboximidamid, 1 g C0,Ö33 Mol) Paraformaldehyd, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 150 ml Aethanol wird während 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natrxumbxcarbonatlosung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äether/2-Propanol erhält man 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid als gelbe Kristalle. Analysenreines Material erhält man durch Chromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Aethanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Das so erhaltene Material wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und ergibt gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 203-206°.

. Beispiel 27

Eine Mischung aus 0,8 g (2 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) -2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(1-pyrrolidinyl)-lH-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 0,2 g Paraformaldehyd, 60 mg p-Toluolsulfonsäure und 25 ml Aethanol wird während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand aus Aether, das wenig 2-Propanol enthält, kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/2-Propanol erhält man analysenreines 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190-192°.

Beispiel 28
35

Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl·)-3-pyrrolidxnyl)-4H-imidazoDl,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid,

030050/0 786

5" _g "Raney-NickeX", "■ 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Äethanol wird während 15 Stunden unter Normaldruck hydriert. Nach Äbfiltrleren. des- Katalysators über Celit dampft man ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel unter Eluieren mit Äethanol in Methylenchlorid (5%-, V/V). Das so_verhaltene Material ergibt nach Kristallisieren aus Aether/Hexan 8-Chlor-6-(2~f lu.orphenyl) --S-pyrrolidinyl^H-imidazoCl,5-a][1,4]benzodiazepin als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt. 114—118°, ,

: ; ."-■■■ : ; ■ : ,■■ .

-- Beispiel 29

Eine Mischung aus 3g (7,1 mMol).7-Chlor^5-(2-fluorphenyl)-2, 3-dihydro-N-hydroxy-a-( 4-^morpholinyl)-IH-I, 4-

-|5 benzo:diazepin-2-methanimin-4-Qxid₁, 0,6 g (20 mMol) Paraformaldehyd, 100 ml Äethanol und 250 mg p-Toluolsulfonsäu^· ' re-hydrat wird während 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach üblichem Aufarbeiten erhaltene

._:; Rohprodukt wird an 60 g Silicagel unter Eluieren mit Aethanol in Methylenchlorid (5%,; V/V) chromatographiert. Die Fraktionenj die reines Material enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus Esigester/Hexan umkristallisiert und ergibt 8--Chlor-6-(:2=-fluorphenyl) -r3-^morpholino-4H-imidazo[l, 5-a]-[1,4]benzodiazepin-5-r-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelz-

Beispiel 30

3Q -.-" Eine Mischung aus Λ ,2 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5T-( 2-fluor- -:". ■ phenyl) -2 , 3-dihydro-N-hydroxy-^α-^ ( 4-morpholinyl) -IH-1, 4-benzpdiazepin-'2-methanlinin-r4-oxid, 50 ml Eisessig und 4 ml Acetaldehyd wird während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf 35: Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren aus Aether/

2-Propanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid als gelbe Kristalle. Nach Chromatographie einer Probe an Silicagel unter Eluieren mit Aethanol in Methylenchlorid (5%, V/V) und Kristallisieren des so erhaltenen Materials aus Essigester erhält man analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).

Beispiel 31 10

A) Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-][1,4]benzodiazepin-5-oxid, 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Aethanol und ca. 5 g Raney-Nickel wird in einer Wasserstoffatmosphäre während 15 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel filtriert unter Nachspülen mit Aethanol· in Methylenchlorid (5%, V/V). Nach Eindampfen der Eluate und Kristallisieren des so erhaltenen Materials aus Aether/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3-morphol·ino-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 173-175°. Nach Umkrista^isieren einer Probe aus Essigester/Hexan erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 175-177°.

B) Eine Mischung aus 0,4g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(4-morpholinyl)-IH-I,4-benzodiazepin-2-methanimin, 5 ml Eisessig und 0,4 m Acetaldehyd wird während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Nach üblichem Aufarbeiten und Chromatographieren des Rohproduktes an 5 g Siiicagel unter Eluieren mit Aethanol in Methylenchlorid {5%, V/V) erhält man einen gelben kristallinen Stoff, der in allen Belangen mit dem unter A) erhaltenen Material identisch ist.

0300 5 0/0786

^; : Beispiel 32

Eine Mischung aus 4,3 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)~-4-oxid-3H-1 ,4-benzodiazepin-2-yl-(4-methyl-l-piperazinyli'methanonoxim, 200 ml Aethanol, 100 ml Tetrahydrofuran und 1,6 g Natriumborhydrid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die orga-

TO nische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und ergibt das entsprechende Hydrochlorid als gelbe Kristalle. Dieses Material wird zwischen Methylenchlorid und Natriumcarbonatlosung verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet urid eingedampft und ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(4-methyl-piperazinyl):-IH-I, 4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid als Harz. Dieses Material wird zusammen mit 125 ml Aethanol, 0,8 g -Paraformaldehyd und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat während 48 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. ·. vNach. Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumcarbonatlosung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des dunklen Rückstandes aus Aether, das wenig 2-Propanol enthält, erhält man gelbe Kristalle.

.'. ' Eine Probe davon wird an Silicägel chromatographiert unter

Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol (1:1, V/V) und aus " ; Essigester/Äeth'er kristallisiert. Man erhalt so 8-C'hlor-6-".".. (2-f luorphenyl )-3-( 4-methyl-piperazinyl)-4H-imidazo[l, 5-a]*-

30- [1,4ibenzodlazepih-5-oxid als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 184-186 ° . ■"_._."

.;." " ; " Beispiel 33

Eine Suspension von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-SH-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxi'd in 200 ml Methylenchlorid wird mit einer

03 0050/078$

Lösung von Diazomethan in Aether versetzt. Die Mischung

• wird während I Stunde bei "Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Ueberschüssiges Diazomethan wird durch Zugabe von Eisessig zerstört. Die Reaktionslösung wird anschliessend mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-a-nitro-SH-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid als gelbe Kristalle. Nach Umkristallisieren einer Probe aus Aether resultiert analysenreines Material vom Schmelzpunkt 207-209°.

Beispiel 34

Eine Mischung aus 3,9 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) -N-methoxy-a-nitro-^!3H-l, 4-benzodiäzepin-2-methanimin-4-oxid, 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Morpholin wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach partiellem Einengen unter vermindertem Druck wird das Gemisch zwischen Methylenchlörid und wässriger Nätriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase'wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether/Hexan und ergibt 7-Chlof-5-(2-fluorphenyl)-2-[(methoxyimino)-morpholin-4-yr-methyl3-3H-l,4-benzodiaze- pin-4-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 170-173°. Analysenreines Material erhält man durch Umkristallisieren aus denselben Lösungsmitteln.

Beispiel 35 ■ :■:..·■--

Eine Mischung aus 215 mg 7-Chlor-5-( 2^:-flüofphenyr)— 2-C (methoxyimino) -morpholin-4-yl-methyl 1-3Η-Ϊ, 4-berizo"diazepin-4-oxid, 5 ml Aethanol', 5 ml Tetrahydrofuran und 0,2 g Natriumborhydrid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur" gerührt. Nach Verteilen der Mischung zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicar'bonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhalt

030050/0786

rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-IH-I,4-benzodiazepin-4-oxid, das man in 5 ml Eisessig löst. Man versetzt mit 0,2 ml Acetaldehyd und erhitzt die Lösung während 2 Minuten unter Rückfluss zum Sieden. Anschliessend giesst man auf Eis, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid/ Aether . Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino—4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid vom Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).

Beispiel 36

Eine Mischung aus 0,2 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid, 0,2 ml Hexachlordisilan und 10 ml Methylenchlorid lässt man während 2 Tagen stehen. Anschliessend verdünnt man mit Toluol und wäscht mit IN Natronlauge. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan ergibt 8-Chlor-6-(2—fluorphenyl)-l-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[l,5-a]-[1,4]benzodiazepi;n vom Schmelzpunkt 172-174°.

Beispiel 37

Eine Lösung von 0,5 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 1 ml Morpholin versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlosung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 141-143°.

030050/0786

Beispiel 38

Eine Mischung aus 2 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-methoxy-a.-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 30 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Aziridin wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonat— lösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man rohes 7-Chlor—5-(2-fluorphenyl)-2[(methoxyimino)-aziridin-1-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiaze- pin-4-oxid.

Dieses Material wird in einer Mischung aus 30 ml Aethanol und 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von Ig Natriumborhydrid wird die Lösung während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aether erhält man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxyimino)-aziridin-1-yl-methyl]· IH-I,4-benzodiazepin-4-oxid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 161-164°. Durch Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man analysenreines Matrial.

Beispiel A

Eine parenterale Formulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:

pro ml

Imidazobenzodiazepin-Derivat 1,0 mg

Benzylalkohol 0,15 ml

Weinsäure-puffer enthaltend Natriumhydroxid
Wasser zu Injektionszwecken q.s.ad 1 ml

wird wie folgt hergestellt (für 10 Liter):

030050/0786

In einem sauberen Glasgefäss oder einem mit Glas ausgekleideten Gefäss werden 8 1 Wasser auf 90° erhitzt und änschliessend auf 50-60° abgekühlt. Unter Rühren löst man 1,5 1Benzylalkohol darin und lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden die 10 g des Imidazobenzodiäzepin-Derivates zugegeben und bis zur "vollständigen Lösung gerührt. Der pH der Lösung wird mit einer Kombination aus Weinsäurepuffer und Natronlauge auf 3,0 + 1,0, vorzugsweise 3,0 +0,5, eingestellt. Anschliessend wird mit Wasser auf ein Totalvolumen von 10 1 aufge-

_ füllt. Diese Lösung wird filtriert und in Ampullen ge-"-eigneter Grosse abgefüllt, welche begast und zugeschmolzen ; werden.

15:. ' - ' ._""-. Beispiel B . . . . "

Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden Bes tandteile:

.-_..""■ pro Tablette

2Q Imidazobenzödiazepin-Derivat 10,0 mg

Lactose . ; 113,5 mg

Maisstärke 70,5 mg

Vorgelatinisierte Maisstärke 8,0 mg

Calciumste'arat 3,0 mg

Totalgewicht 205,0 mg

wird wie folgt hergestellt:

Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose, der Maisstärke und der vorgelatinisierten Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt und maschinell verkleinert. Änschliessend wird die Mischung in einem Mixer mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird maschinell verkleinert und das Granulat auf mit Papier ausgesehlagenen Blechen bei 45° getrocknet. Das - trockene Granulat wird im Mixer mit dem Calciumstearat. versetzt und gut vermischt. Das Granulat wird anschliesend zu einem Tablettengewicht von 205 mg verpresst.

03 0 05 0/0 786

Beispiel C

Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:

pro Tablette

Imidazobenzodiazepin-Derivat 25,00 mg

Lactose 6 4,50 mg

Maisstärke 10,00 mg

Magnesiumstearat 0,50 mg

Totalgewicht 100,00 mg

wird wie folgt hergestellt:

Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird in einem geeigneten Mixer mit der Lactose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird maschinell verkleinert und das erhaltene Pulver wird in einer Tablettenpresse verschrotet. Das Schrot wird auf eine geeignete Grosse vermählen und zu 100 mg schweren Tabletten verpresst.

Beispiel D

Eine Kapselformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:

pro Kapsel

Imidazobenzodiazepin-Derivat 25 mg

Lactose 158 mg

Maisstärke 3 7 mg

Talk 5 mg

Totalgewicht 225 mg

wird wie folgt hergestellt:

Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt. Nach maschinellem Verkleinern wird das so erhaltene Pulver

030050/0 786

in einem Mixer mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Die Mischung wird anschliessend maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel E

Eine Kapselformulierung, enthaltend die	Totalgewicht	folgenden
Bestandteile:
	pro Kapsel
Imidazobenzodxazepin-Derivat	50 mg
Lactose	125 mg
Maisstärke	30 mg
Talk	5 mg
210 mg

wird Wie folgt hergestellt:

Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt. Nach maschinellem Verkleinern wird das Pulver im Mixer mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Anschliessend wird die Mischung maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

■ .- f

BAD ORIGINAL 030050/0786

Claims

Patent ans prtiche

1, Imidazobenzodi.azepin-Derivate der allgemeinen

Formel

worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluor-

^£ methyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl,

■ 1' ^{: :} ' 2

E Wasserstoff, niederes Alkyl öder Aryl, R disubstituiertes Amino und η 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Saureadditxönssalze davon»
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin X Chlor und Y Fluor öder Chlor bedeuten.
3:. 8-Chlor-3-dimethylamihö-6-( 2-f luorphenyl)-4H-ifflidazoEl ,5--a] ti» 4]benzodiäzepin.
4, 8-Chior-6-(2-flUörphenyl)-3-pyrrolidinyl-4H-3Ö imidazotl,5-a]El,4]benzodiazepin-
-6-'( 2-flüorphenyl)-l-ffiethyl-S-morphölino-4H-imidazö[l,5-a]Cl,4]benzödiazepin.
6. .8-Chl·or-6-t2-flüofphenyl)·-3-morpholino-4H-imidazo' [1,5^a][1,4]benzodiazepin-5-oxid.

Ö3ÖÖSÖ/07S8

ORIGINAL IN6PEC7HD
7. 8-zinyl)-4H-I

(2-fluorphenyl)-3-(4-methyl-piperäl,5-a]Cl,4]benzodiazepin-5-oxid,
8. Die 5-0xide der Verbindungen gemäss Ansprüche 3-5.
9 -. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Ϋ Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl,

4

R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Nitro, Amino oder mono- oder di—substituiertes Amino und η 0 oder 1 bedeuten..
10. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

ir

worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R Amino oder mono- oder di-substituiertes Amino,

4 R Wasserstoff oder niederes Alkyl und η 0 oder

bedeuten.

030050/078-$,
11. Imidazobenzodiazepin-Derivate .gemäss einem der Ansprüche 1-8 als pharmazeutisch aktive Substanzen.
12. Imidazobenzodiazepin-Derivate. gemäss einem der.

5 Ansprüche 1-8 als Sedativa, Anxiolytika, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva.

030050/0788
13. Verfahren für die Herstellung von Imidazobenzodiazepin-Derivaten der Formel I in Anspruch 1 und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NOR⁴

(OL

worin X, Y und-R obige Bedeutung besitzen und

4 R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

«0

III H

worin R obige Bedeutung besitzt, behandelt, oder

b) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin

1 η 1 bedeutet und X, Y, R und R obige Bedeutung besitzen, desoxydiert, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. 35

030050/0788
14. Arzneimittel, enthaltend ein Imidazobenzodiazepin-Derivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
15. Sedativum, Anxiolytikum, Muskelrelaxans und Antikonvulsivum, enthaltend ein Imidazobenzodiazepin-Derivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

030050/0786