DE1695633A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PhenoxazinderivatenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Rhöne-Poulenc S.A., Paris, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxazinderivaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenoxazinderivaten der allgemeinen Formel:
(D
CH-COOH
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest
darstellt, sowie ihren Salzen.
Die neuen Phenoxazinderivate der allgemeinen Formel I können durch Anwendung verschiedener Methoden hergestellt werden:
1. Falls R ein Wasserstoffatom darstellt, stellt man die 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-essigsäure
aus 3-Acetyl-1O-methyl-phenoxazin der Formel:
COCH,
(II)
Neue Unterlagen (Art. 7 ä Τ Abs. 2 Nr. l Satz 3 dee Ändwunesflaa. v. 4.9.19671
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mit Hilfe der Reaktion nach Willgerodt, der eine Hydrolyse der
so gebildeten Amide oder Thioamide folgt, her.
Es ist besonders vorteilhaft, die Reaktion nach Willgerodt unter Verwendung von Schwefel und Morpholin als Reaktionsmittel und
unter Arbeiten bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Man erhält so das Ihenoa^ssinderivat der Formel:
das man anschließend, vorzugsweise mittels Kaliumhydroxyd, hydrolysiert.
Das 3-Acetyl-IO-methyl-phenoxazin der Formel II kann durch
Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel;
Z- CH5 (I?)
in der Z einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest (z.B. einen
Methoxysulfonyloxyrest) oder einen Sulfonsäureesterrest (z.B.
einen Methansulfonyloxy- oder p-Soluolsulfonyloxyrest) bedeutet,
mit 3-Acetyl-phenoxazin hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen des Reaktionsgemisches
in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, durchgeführt.
Das 3-Acetyl-phenoxazin kann nach H. Yanderhaeghe, J.Org.Ghem.
2.5, 751 (1960) hergestellt werden.
2. Durch Hydrolyse eines Phenoxazinderivats der allgemeinen Formel
:
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(Y)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und T einen Rest,
der durch Hydrolyse einen Carboxyrcst zu liefern vermag, wie
beispielsweise einen niedrigen Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Carbamoylrest,
bedeutet, nach den üblichen Methoden,
Man arbeitet unter den üblichen Bedingungen zur Herstellung von Säuren durch Hydrolyse in saurem oder alkalischem Medium, je
nach dem PaITv...
Die Phenoxaa.mderivate der allgemeinen Formel V können auf verschiedene
Weise erhalten werden?
a) Durch Umsetzung eines reakcioriBf'l· ?-'3 Meters der allgemeinen
Formel IY, in der Z die oben angegebene .· ^autimg besitzt,
mit einem Phenoxazinderivat der allgemeinen Fe
in der T die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Man arbeitet vorzugsweise unter Erhitzen des Reaktionsgemisches in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem
niedrigen Alkanol, und mit einem Produkt, für welches T einen Alkoxycarbony!rest darstellt.
b) Wenn R einen Methyl- oder Ithylrest und 5 einen Alkoxycarbonylrest
bedeuten, durch Decarboxylierung von Phenoxazinderiva-
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ten der allgemeinen Formel:
?■■
.COOR·
'COOR"
(VII)
in der R einen Methyl- oder Äthylrest und R1 und R" Alkylreste
mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen "bedeuten.
Diese Reaktion erfolgt nach den üblichen Methoden zur Decarboxylierung
von Malonsäureestern. Man verwendet mit Vorteil ein Alkaliäthylat als Decarboxylierungsmittel.
Die Phenoxazinderivate der allgemeinen Formel YII können durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel:
Z-R
(VIII)
in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und Z die oben
angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenoxazinderivat der
allgemeinen Formel:
OOOR1
COOR"
(IX)
in der R1 und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten
werden.
Diese Reaktion wird nach den üblichen Methoden zur Alkylierung von Malonsäureestern, d.h. unter Arbeiten in Anwesenheit eines
basischen Mittels, wie beispielsweise eines Alkalialkoholats, eines Alkaliamids oder eines Alkalimetalls, in einem organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Äthanol oder Äther, durchgeführt.
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_ 5 —
Die Phenoxazinderivate der allgemeinen Formel IX können aus
Phenoxasinderivaten der allgemeinen Formell
CH2COOR'
(X)
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt
werden.
Diese Reaktion kann entweder direkt durch Einwirkung eines Alkyl carbonats der allgemeinen Formel:
R" - 0 - CO - 0 - R" (XI)
in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder durch Einwirkung
eines Alkyloxalats der allgemeinen Formel:
(COO R")2 (XII)
in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, und anschliessende
Decarboxylierung durchgeführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel X können ihrerseits durch Veresterung der 10-Methyl~phenoxazinyl(3)-essigsäure hergestellt
werden.
Die neuen Phenoxazinderivate der allgemeinen Formel I können in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base
durch Anwendung an sich bekannter Methoden übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung von einer Alkali- oder
Erdalkalibase, Ammoniak oder einem Amin mit den Produkten der allgemeinen Foxmel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem Alkohol, einem A'ther, einem Keton oder Wasser, erhalten werden. Da3 gebildete Salz fällt, ggfs. nach Einengen
seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
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Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakodynamiscbe Eigenschaften auf. Sie sind
insbesondere als antiinflacunatorische Mittel und als Antirheumatica
wirksam und haben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen bei Tieren bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht
geliefert.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Phenoxazinderivate in Form der Säuren oder in
Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nicht-toxischen Salzen verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze mit Alkalimetallen (wie beispielsweise die Natrium-, Kalium-
und Lithiumsalze) oder mit Erdalkalimetallen oder die Ammoniumsalze nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne eie zu
beschränken.
Man erhitzt ein Gemisch von 49 g 3-Aeetyl-IO-methyl-phenoxazin,
10,5 g Schwefel und 100 ecm Morpholin unter Rückfluß 18 Stunden unter einer Stickst off atmosphäre. Anschließend gießt man das
Reaktionsgemisch in 550 ecm siedendes Äthanol. Die ei*haltene
Lösung wird mit 2 g Entfärbungskohle behandelt und in der Wärme filtriert. Durch Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus.
Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und v/äscht sie mit
erhält 50 ecm Äthanol und 100 ecm Isopropylather«, Man/48,8 g 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-acetothiomorpholid
vom F = 1280O.
Man erhitzt ein Gemisch von 48,8 g 10-Methyl-phenoxazinyl(3)-acetothiomorpholid,
85 g 85$iß:er Natronlauge und 850 ecm Äthanol unter Rückfluß 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre.
Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 250 ecm Wasser auf. Man behandelt
die erhaltene Lösung mit 2 g Entfärbungskohle, filtriert
sie, wäscht sie mit 150 ecm Wasser und säuert sie mit 130 ecm
10 9817/2151
Salzsäure (d =? 1,19) an. Man trennt die erhaltenen Kristalle
durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 300 ecm Wasser bis Neutralität. Man erhält 30,6 g eines Produkts vom F = 1780C,
das man aus 200 ecm Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt, das bei 183°C schmilzt, wird feucht aus 250 ecm Äthanol
umkristallisiert. Man erhält so 21,8 g eines Produkts vom F = 1830C. Man kristallisiert schließlich aus 350 ecm Essigsäureäthylester
um und erhält so 17,4 g 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-essigsäure
vom F = 1830C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Acetyl-1O-methyl-phenoxazin
kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 56 g 3-Acetyl-phenoxazin, 112 ecm
Methyl;)odid und 300 ecm Methanol in einem versilberten Autoklaven
16 1/2 Stunden bei 1000G. Dann kühlt man ab, entgast und
nimmt den Inhalt des Autoklaven in 1 1 Methylenchlorid auf. Man wäscht die erhaltene Lösung mit 450 ecm einer Natriumthiosulfatlösung
mit einem Gehalt von 200 g/l und dann mit 1 1 Wasser. Man trocknet über wasserfreiem Hatriumsulfat, behandelt mit
5 g Entfärbungskohle, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 47,3 g eines Produkts
vom F = 1100C, das man aus 110 ecm Äthanol umkristallisiert.
Man erhält schließlich 41 g 3-Aeetyl-1O-methyl-phenoxazin
vom F = 112°C.
Das 3-Acetyl-phenoxazin kann nach H. Yanderhaeghe, J.Org.Chem.
25, 751 (1960) hergestellt werden.
Man erhitzt ein Gemisch von 20 g 2-[iO-Methyl-phenoxazinyl-(3)]-propionsäureäthylester,
142 ecm Äthanol und 142 ecm In-Fatronlauge
2 Stunden unter Rückfluß. Dann engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man
nimmt den Rückstand in 200 ecm Wasser auf, behandelt die erhaltene
Lösung mit 2 g Entfärbungskohle und säuert sie dann mit 15 ecm Salzsäure (d = 1,19) an. Man extrahiert mit 400 ecm Me-
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16G5633
thylenehlorid. Die Methylenehloridlösungen werden mit 150 ecm
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter -vermindertem Druck ( 20 mm Hg) zur Trockne eingeengt.
Man erhält 17,2 g eines Produkts vom F = 1330C, das man aus
40 ecm Benzol umkristallisiert. Man erhält 13g eines Produkts
vom F = 139°C, das man erneut aus 40 ecm Benzol umkristallisiert.
Man erhält schließlich 10,6 g 2-[iO~Methyl-phenoxazinyl-(3)!-propionsäure
vom P = 1390C
Der als Ausgangssubstanz verwendete 2-[iO-Methyl-phenoxazinyl-(3)]-propionsäureäthylester
kann auf folgende V/eise hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 45 g 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-methylmalonsäuremethyläthylester
und 60 ecm einer äthanolischen 18#igen Kaliumäthylatlösung 10 Stunden unter Rückfluß. Man
nimmt in 150 ecm 1n-Salzsäure und 50 ecm Wasser auf und extrahiert
das gebildete Öl mit 200 ecm Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösungen
werden mit 50 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 2 g Entfärbungskohle
behandelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält so 34,1 g 2-[iO-Methyl-phenoxazinyl-(3)]-propionsäureäthylester
vom P = 680C.
Der 10-Methyl-phenoxazinyl- (3- )-methylmalonsäuremethyläthylester
wird auf folgende Weise hergestellt:
Man bringt 45,7 g 10-Methyl-phenoxazinyl-(3-)-malonsäuremethyläthylester
in eine Lösung von 3»7 g Natrium in 500 ecm wasserfreiem
Äthanol ein. In diese Lösung gießt man dann innerhalb von 20 Minuten 76 g Methyljodid ein und bringt 10 Stunden unter
Rückfluß. Man engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in
250 ecm Methylenchlorid und 250 ecm Wasser auf. Man dekantiert,
extrahiert erneut mit 100 ecm Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung mit 120 ecm Wasser, dann mit 200 ecm einer
10#igen Hatriumthiosulfatlösung und schließlich mit 120 ecm „.Λ
.. ORIGINAL INSPECTS)
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1 R 9 c a o
_ 9 —
Wasser. Die Methylenchloridlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getroclaiet, mit 5 g Entfärbungskohle "behandelt
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt.
Man erhält 47,8 g eines kastanienfarbenen Öls. Man löst dieses Öl in 100 ecm Methylenchlorid und Chromatograph!ert an 450 g
Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Methylenchlorid. Man gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 1 1, das man unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt. Man erhält 45,1 g 10-Methyl~phenoxazinyl-(3)-methylmalonsäuremethyläthylester
in Form eines Öls.
Der 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester wird
auf folgende Weise hergestellt:
Man löst 68,1 g 10-Methyl-phenoxazinyl~(3)-essigsäuremethylester
in 260 ecm Äthylearbonat. Man erhitzt auf 1000C und läßt innerhalb
von 150 Minuten eine lösung von 6,45 g Natrium in 160 ecm wasserfreiem Äthanol zufließen, wobei man das Äthanol nach und
nach abdestilliert. Man erhitzt anschließend 30 Minuten auf etwa 1500C, kühlt dann ab und säuert das Reaktionsgemisch mit
300 ecm 1n-Salzsäure an. Man extrahiert mit 300 ecm Methylenchlorid.
Die Methylenchloridlösungen werden mit 200 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 5 g
Entfärbungskohle behandelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 83,4 g eines braunen Öls.
Man löst dieses Öl in 200 ecm Methylenchlorid und chromatographiert
an 1 kg Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 3 1, die man
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt. Man erhält 66,5 g eines Öls, das langsam kristallisiert. Man kristallisiert
aus 150 ecm Cyclohexan um und erhält 45,7 g 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester
vom Ϊ = 660C.
Der 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-essigsäuremethylester wird erhalten,
indem ein Gemisch von 100,2 g 1O-Methyl-phenoxazinyl-(3)-essigßäure,
38,4 g Methanol, 120 ecm 1,2-Dichloräthan und
6 ecm Methansulfonsäure .10 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird.
ORIGINAL INSPECTED 109817/2151
1695b33 - 10 -
Man nimmt mit 200 ecm Methylenchlorid auf .Die Methylenchloridlösungen
werden mit 100 ecm Wasser, dann mit 100 ecm. 2n-Ammoni~
ak und schließlich mit 200 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, mit 5 g Entfärbungskohle "behandelt
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 102,6 g eines braunen Öls. Man löst dieses
Öl in 200 ecm Methylenchlorid und chromatographiert an 1 kg Aluminiumoxyd.
Man eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 1 1, die man unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne einengt. Man erhält so 92,2 g 10-Methyl-phenoxazinyl-(3)-essigsäuremethylester in Form eines
Öls.
ORIGINAL INSPECTED
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxazinderivaten der allgemeinen
Formel:
H-GOOH
in der R ein Wasserstoffatam, oder einen Methyl- oder Äthylrest
bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Phenoxazinderivat der allgemeinen Formel:
,0,
CH-T
CH5
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und 3? einen
Rest, der durch Hydrolyse einen Carboxyrest zu liefern vermag, wie beispielsweise einen niedrigen Allcoxycarbonylrest, einen
Cyanorest oder einen Carbamoylrest, bedeutet, hydrolysiert und ggfs. anschließend die so erhaltene Säure in ein Salz überführt oder
Rest, der durch Hydrolyse einen Carboxyrest zu liefern vermag, wie beispielsweise einen niedrigen Allcoxycarbonylrest, einen
Cyanorest oder einen Carbamoylrest, bedeutet, hydrolysiert und ggfs. anschließend die so erhaltene Säure in ein Salz überführt oder
zur Herstellung der Produkte, für welche R ein Wasserstoffatom
bedeutet, 3-Acetyl-10-methyl-phenoxazin der Reaktion nach
Willgerodt unterzieht und anschließend das so erhaltene Amid
oder Chioamid hydrolysiert und ggfs. die so erhaltene Säure in ein Salz überführt.
Willgerodt unterzieht und anschließend das so erhaltene Amid
oder Chioamid hydrolysiert und ggfs. die so erhaltene Säure in ein Salz überführt.
2. Als neue Verbindungen Phenoxazinderivate der allgemeinen
Formel:
Formel:
Neue Unterlagen
109817/215 1
16(J5bo3
CH-COOH
R
R
worin R die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 "besitzt, sowie deren
Salze.
ORIGINAL INSPECTED
109817/2151
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113200936A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-03 | 南京工业大学 | 10-甲基吩噁嗪衍生物、其锆金属有机框架材料及制备方法 |
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| CN113200936B (zh) * | 2021-05-19 | 2022-10-21 | 南京工业大学 | 10-甲基吩噁嗪衍生物、其锆金属有机框架材料及制备方法 |
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